Производные бензо[1,3]диоксина и их применение в качестве lpar5 антагонистов

Производные бензо[1,3]диоксина и их применение в качестве lpar5 антагонистов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где остатки A, R¹-R⁵, Z¹ и Z² принимают значения, определенные ниже. Соединения формулы I являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных нарушений. Соединения формулы I проявляют сильное противоагрегатное действие на тромбоциты и, таким образом, антитромботическое воздействие, и подходят, например, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений, таких как тромбоэмболические заболевания или рестенозы. Кроме того, соединения формулы I ингибируют LPA-опосредуемую активацию тучных клеток и микроглиоцитов. Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами LPA рецептора LPAR5 (GPR92) тромбоцитов и, как правило, могут применяться при состояниях, в которых имеет место нежелательная активация LPA рецептора LPAR5 тромбоцитов, LPA рецептора LPAR5 тучных клеток или LPA рецептора LPAR5 микроглиоцитов, или для лечения или предотвращения которых желательно ингибирование LPA рецептора LPAR5 тромбоцитов, тучных клеток или микроглиоцитов. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

В промышленно развитых странах тромботические осложнения являются одной из основных причин смерти. Примеры состояний, связанных с патологическим образованием тромба, включают тромбоз глубоких вен, венозную и артериальную тромбоэмболию, тромбофлебит, коронарный и церебральный артериальный тромбоз, эмболию сосудов головного мозга, почечную эмболию, легочную эмболию, дессименированное внутрисосудистое свертывание, преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения, инсульты, острый инфаркт миокарда, заболевание периферических сосудов, преэклампсию/эклампсию и тромбоцитопеническую пурпуру. Также во время или после инвазивных процедур, включая введение эндоваскулярных устройств и протезов, каротидной эндартерэктомии, ангиопластики, хирургической операции CABG (аортокоронарного шунтирования), хирургической пересадки сосудов и размещений стента, могут возникать тромботические осложнения и рестенозные осложнения.

Агрегация тромбоцитов играет важную роль в этих внутрисосудистых тромботических явлениях. Тромбоциты могут активироваться с помощью медиаторов, высвобождаемых из циркулирующих клеток и поврежденных эндотелиальных клеток, выстилающих сосуд, или поврежденных молекул субэндотелиальной матрицы, таких как коллаген, лизофосфатидиловая кислота или тромбин, который образуется в каскаде коагуляции. После активации, тромбоциты, которые обычно свободно циркулируют в сосудистой сети, и другие клети накапливаются в месте повреждения сосуда с образованием тромба и вовлекают больше тромбоцитов в образующийся тромб. Во время этого процесса тромбы могут расти до размера, достаточного для частичного или полного блокирования артериальных кровеносных сосудов. В венах в областях застоя или медленного кровотока также могут образовываться тромбы. Эти венозные тромбы могут образовывать эмболы, которые перемещаются по кровеносной системе, поскольку от них легко отделяются их части. Такие «странствующие» эмболы могут блокировать другие сосуды, такие как легочные или коронарные артерии, что может привести к указанным выше патологическим последствиям, таким как легочная или коронарная эмболия. Таким образом, при венозных тромбах возникновение заболевания и смертность являются результатом, прежде всего, эмболизации или удаленной закупорки сосудов, в то время как артериальные тромбы вызывают серьезные патологические состояния посредством локальной закупорки.

Лизофосфатидиловая кислота (LPA) является важным биологически активным фосфолипидом с широким диапазоном клеточных функций. Уровни содержания LPA тонко регулируются с помощью ее синтеза, контролируемого двумя различными путями. Первый включает активность фосфолипазы D (PLD) и фосфолипазы А2 (PLA₂), второй включает активности PLA₂ и лизофосфолипазы D (lysoPLD). Наиболее часто используемой в лабораторной практике LPA является 18:1 LPA (1-ацил-2-гидрокси-sn-глицеро-3-фосфат). Тем не менее, в организме существуют многие другие формы LPA с различной длиной цепи жирных кислот, различными степенями насыщения и связывающие цепь жирной кислоты с цепью глицерина, т.е. сочетанием через сложноэфирную связь или связь простого эфира (Choi et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol (2010), 50, 157-186). Ключевым ферментом для синтеза LPA является аутотаксин (ATX), Enpp2 у мышей. Было показано, что ATX обладает lysoPLD активностью и что Εnpp2^-/- мыши погибают внутриутробно на 9,5 день. Εnpp2^+/- мыши показывают пониженные уровни LPA в плазме (van Meeteren et al., Mol Cell Biol (2006), 26, 5015-5022). LPA проявляет свои внеклеточные биологические эффекты посредством связывания с G-белок-связанными рецепторами. До настоящего времени было идентифицировано пять различных рецепторов LPA: LPAR1 (EDG2), LPAR2 (EDG4), LPAR3 (EDG7), LPAR4 (GPR23) и LPAR5 (GPR92). Все описанные рецепторы LPA относятся к классу А (родопсин-подобный класс) G-белок связанных рецепторов (GPCR).

LPAR5 был идентифицирован в ганглиях заднего корешка спинного мозга мыши и человека, и у LPAR5^-/- мышей было выявлено снижение восприятия боли (Oh et al., J. Biol. Chem. (2008), 283, 21054-21064; Kinloch et al., Expert Opin. Ther. Targets (2005), 9, 685-698). Связывание LPAR c различными субъединицами G-белка в клетках различных типов во взаимодействии с дифференциальной экспрессией различных LPA рецепторов на той же клетке является основной причиной большого разнообразия биологических эффектов LPA. Влияние LPA на активацию тромбоцитов человека было описано в начале 1980-х годов. Было установлено, что 1-O-алкил-sn-глицеро-3-фосфат (алкил-LPA) является более мощным активатором тромбоцитов по сравнению с олеоил-LPA (Simon et al., Biochem Biophys Res Commun (1982), 108, 1743-1750). Дальнейшие исследования показали, что так называемый рецептор алкил-LPA не является рецептором LPA ни EDG-типа, ни GPR23 (Tokumura et al., Biochem. J. (2002), 365, 617-628; Noguchi et al., J. Biol. Chem. (2003), 278, 25600-25606; Khandoga et al., J. Thromb. Haemost. (2007), 5 Supplement 2: P-M-246 (ISTH 2007)). В клеточной линии гепатомы крысы RH7777 при временной экспрессии LPAR5 может активироваться более сильно с помощью алкил-LPA, чем ацил-LPA (Williams et al., J. Biol. Chem. (2009), 284, 14558-14571). Эти данные соответствовали LPA-опосредуемой активации, наблюдаемой для тромбоцитов человека, при которой функциональное действие алкил-LPA с точки зрения агрегации тромбоцитов является более выраженным, чем действие ацил-LPA. Кроме того, LPA-рецепторы LPAR4 и LPAR5 являются высоко экспрессированными тромбоцитами человека (Amisten et al., Thromb. Res. (2008), 122, 47-57). В отличие от LPAR5, который связывается с G_q, LPAR4 связывается с G_S и, следовательно, может исключаться из участия в LPA-опосредуемой активации тромбоцитов человека. Поэтому, как обсуждалось, LPAR5 является основным LPA-рецептором, ответственным за LPA-опосредованную активацию в тромбоцитах человека (Khandoga et al., Platelets (2008), 19, 415-427). Высокая экспрессия LPAR5 в линиях тучных клеток человека была показана, например, Lundequist (Lundequist, J. Allergy Clin. Immunol. (2008), 121, Suppl. 1, Abstr. 518) и последующими исследованиями.

Тучные клетки являются частью иммунной системы и генерируются в качестве клеток-предшественников в костном мозге, дифференциирующихся до зрелых тучных клеток в хоминг-ткани. Тучные клетки участвуют в различных патофизиологических процессах от антимикробной защиты до анафилаксии и воспалительного артрита и, поэтому, как обсуждалось, связаны с аллергическими реакциями. При активации тучные клетки подвергаются дегрануляции и высвобождают множество медиаторов (цитокинов, таких как TNFa, MCP-1, Rantes) в интерстиций. Это указывает на прямой вклад тучных клеток в невропатическую боль посредством высвобождения алгогенных медиаторов после дегрануляции.

Помимо рассмотренной выше роли тучных клеток широкий спектр функций тучных клеток объясняет, почему тучные клетки кроме аллергических реакций вовлечены в различные патологии, связанные с патологиями с воспалительным компонентом. Эти заболевания включают, среди прочих, гипералгезию, астму, рассеянный склероз и ангиогенез (Zuo et al., Pain (2003), 105, 467-479; Toews et al., Biochim. Biophys. Acta (2002), 1582, 240-250; Norby, APMIS (2002), 110, 355-371). Лечение тучных клеток человека линии LAD2 короткой шпилечной РНК, нацеленной на LPAR5, снижает экспрессию LPAR5 и ослабляет ΜΙΡ-1β после активации LPA (Lundequist, J. Allergy Clin. Immunol. (2008), 121, Suppl. 1, Abstr. 518).

Анализы профиля LPA рецептора в микроглиоцитах мыши линии BV-2 подтвердили высокую экспрессию LPAR5 в микроглиоцитах, которые подобны тучным клеткам клеточной популяции воспалительного системы. Выявление того, что LPAR5 экспрессируется с высоким уровнем не только в тучных клетках, но и в микроглиоцитах, подчеркивает важную роль LPAR5 в развитии и прогрессировании воспалительных расстройств, таких как гипералгезия, астма, рассеянный склероз, ангиогенез и другие.

Дальнейшие эксперименты подтвердили, что в тромбоцитах человека, тучных клетках человека и микроглиоцитах LPAR5 является ключевым LPA-рецептором, ответственным за LPA-опосредуемую активацию. Ввиду важности LPAR5 для различных болезненных состояний существует потребность в соединениях, которые эффективно ингибируют LPAR5 и, как следствие, ингибируют, например, активацию тучных клеток или активацию тромбоцитов в патологических условиях, обеспечивая новые терапевтические возможности лечения расстройств. Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление LPAR5 антагонистов, которые являются антагонистами действия эндогенной LPA на ее LPAR5 рецептор и обладают дополнительными полезными свойствами, например стабильностью в плазме и печени и селективностью по сравнению с другими рецепторами, агонизм или антагонизм к которым нежелателен. Эта задача достигается, согласно настоящему изобретению, предоставлением производных бензо[1,3]диоксина формулы I, которые обладают превосходной антагонистической активностью в отношении LPAR5, являются благоприятными агентами с высокой биодоступностью и могут применяться для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения, например, тромбоэмболических заболеваний.

В GB 2022579 и в публикации D. Humbert et al., Eur. J. Med. Chem. (1983), 18, 67-78 описаны некоторые 4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновые кислоты и их алкиловые эфиры, в которых одна из групп, соответствующих группам Z¹ и Z² в соединениях формулы I, может представлять собой водород, алкил, содержащий до шести атомов углерода, или циклогексил, и другая может представлять собой водород, алкил, содержащий до шести атомов углерода, циклогексил или фенил, где фенильная группа, а также бензольный фрагмент в бензо[1,3]диоксиновой кольцевой системе, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, циклогексила, (C₁-С₃)алкил-O-, (C₁-C₃)алкила и пара-хлорфенокси. Конкретными соединениями, в которых одна из групп, соответствующих Z¹ и Z², представляет собой циклогексил, являются 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир, и 6-хлор-4,4-дициклогексил-4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновая кислота. Для некоторых соединений, описанных в GB 2022579 и в указанной публикации Д. Гумберта с соавторами, в которых группы, соответствующие Z¹ и Z², не являются циклогексилом, представлены данные, которые показывают их гипотриглицеридемическую и гипохолестенемическую активность, и благодаря которым соединения рассматриваются как полезные при лечении гиперлипемии. Активность соединений в отношении агрегации тромбоцитов не раскрыта и не предполагается ни в GB 2022579, ни в публикации Д. Гумберта с соавторами. Другие 4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновые кислоты и их производные описаны, например, в публикации J.A. Turner et al., J. Agric. Food Chem. (2002), 50, 4554-4566 и представляют собой гербицидные ингибиторы ацетил-кофермента А карбоксилазы, или в патенте США 4056540 и представляют собой соединения, обладающие противосудорожной и противоаритмической активностью.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I в любой из их стереоизомерных форм или смесь их стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли:

где

А выбран из группы, состоящей из R¹¹-O-C(O)-, R¹²-N(R¹³)-C(O)- и Het¹;

R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₄)алкила, Ar-(C₁-C₄)алкила-, Ar, Het², (C₁-C₄)алкил-С(O)-, Ar-С(O)-, циано, R¹⁴-N(R¹⁵)-C(O)-, Het³-C(O)-, гидроксигруппы, (C₁-C₄)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C₁-C₄)алкил-O-, (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-, Ar-S(O)_n-, R¹¹-N(R¹²)-S(O)₂-, Het³-S(O)₂-, (C₁-C₄)алкил-NH-, ди((C₁-C₄)алкил)N-, Ar-NH- и Ar-N((C₁-C₄ )алкил)-,

и или R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из бензола и 5-7-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано, (C₁-C₄)алкил-O- и (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

одна из групп Z¹ и Z² представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C₁-С₈)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано, (C₁-C₄)алкил-O- и (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-;

Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и все указанные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано, (C₁-C₄)алкил-O- и (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-;

Het¹ представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один-четыре одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, который присоединен через атом углерода кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, гидроксигруппы и оксогруппы;

Het² представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

Het³ представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий в кольце атом азота, через который Het³ присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N, О и S, и указанный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

n выбран из целых чисел 0, 1 и 2;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями;

при условии, что соединение формулы I не является 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой, метиловым эфиром 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислоты или 6-хлор-4,4-дициклогексил-4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

А выбран из группы, состоящей из R¹¹-O-C(O)-, R¹²-N(R¹³)-C(O)- и Het¹;

R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₄)алкила, Ar-(C₁-C₄)алкила-, Ar, Het², (C₁-C₄)алкил-С(O)-, Ar-С(O)-, R¹⁴-N(R¹⁵)-C(O)-, Het³-(O)-, (C₁-C₄)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C₁-C₄)алкил-O-, (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-, Ar-S(O)_n-, R¹¹-N(R¹²)-S(O)₂-, Het³-S(O)₂-, (C₁-C₄)алкил-NH- и ди((C₁-C₄)алкил)N-,

и или R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из бензола и 5-членного или 6-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

одна из групп Z¹ и Z² представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C₁-С₈)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано, (C₁-C₄)алкил-O- и (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-;

Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и все указанные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано, (C₁-C₄)алкил-O- и (C₁-C₄)алкил-S(O)_n-;

Het¹ представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один-четыре одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, который присоединен через атом углерода кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, гидроксигруппы и оксогруппы;

Het² представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

Het³ представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий в кольце атом азота, через который Het³ присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N, О и S, и указанный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

n выбран из целых чисел 0, 1 и 2;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями;

и ко всем их стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и к их фармацевтически приемлемым солям.

В еще одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

А выбран из R¹¹-O-C(O)- или Het¹;

R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₄)алкила, Ar-(C₁-C₄)алкила-, Ar, Het², (C₁-C₄)алкил-С(O)-, Ar-С(O)-, R¹⁴-N(R¹⁵)-C(O)-, Het³-C(O)-, (C₁-C₄)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C₁-C₄)алкил-O-, R¹¹-N(R¹²)-S(O)₂-, Het³-S(O)₂-, (C₁-C₄)алкил-NH- и ди((C₁-C₄)алкил)N-,

и или R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из бензола и 5-членного или 6-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹, R¹², R¹⁴ и R¹⁵, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

одна из групп Z¹ и Z² представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила;

Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и все указанные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-;

Het¹ выбран из группы, состоящей из

где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

Het² представляет собой насыщенный 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

Het³ представляет собой насыщенный 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий в кольце атом азота, через который Het³ присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N, О и S, и указанный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями;

и ко всем их стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и к их фармацевтически приемлемым солям.

В еще одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

А выбран из группы, состоящей из R¹¹-OC(O)-,

R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)перфторалкила, (C₁-C₄)алкил-O-, (C₁-C₄)перфторалкил-О-, фенила, пирролила, пиридинила, пиридинил-O-, пирролидинил-S(O)₂-, морфолинила, Ar-С(O)-, Ar-О-, ди((C₁-C₄)алкил)-N-, Ar(C₁-C₄)алкила- и Ar-(C₁-C₄)алкил-О-,

и или R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо или циклогексановое кольцо, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, и циклогексановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R⁵ представляет собой водород или метил;

Z¹ и Z² являются одинаковыми и представляют собой (С₃-С₈)циклоалкил, или один из остатков Z¹ и Z² представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил, и другой представляет собой водород или фенил;

Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкил-O-;

и ко всем их стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и к их фармацевтически приемлемым солям.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I представляют собой соединения, определенные выше, и А представляет собой остаток, выбранный из группы, состоящей из R¹¹-O-C(O)- и Het¹, в другом варианте осуществления изобретения А представляет собой R¹¹-O-C(O)-, в еще одном варианте осуществления А представляет собой HO-C(O)-. В одном из вариантов осуществления изобретения группа Het¹, представляющая А, представляет собой любую одну или несколько из групп

где в формулах указанных групп, а также в формулах других конкретных групп Het¹, представляющих А, линия, отмеченная звездочкой, обозначает свободную связь, через которую группа присоединяется к атому углерода кольца, несущему группу А.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I представляют собой соединения, определенные выше, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из одной или нескольких следующих групп:

водорода;

галогена;

(C₁-C₄)алкила, где в одном из вариантов осуществления (C₁-C₄)алкил выбран из любой одной или нескольких групп, представляющих собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил;

(C₁-C₄)алкил-O-, где в одном из вариантов осуществления (C₁-C₄)алкил-О- выбран из любой одной или нескольких групп, представляющих собой метил-O-, этил-O-, пропил-О и бутил-O-;

Ar, где в одном из вариантов осуществления Ar выбран из любой одной или нескольких групп, представляющих собой фенил, пирролил и пиридинил;

Ar-С(O)-, где в одном из вариантов осуществления Ar-C(O)- представляет собой фенил-C(O)-, в другом варианте осуществления является незамещенным или замещенным, в еще одном варианте осуществления замещен, например, одним или двумя галогенсодержащими заместителями, например хлорсодержащими заместителями, в еще одном варианте осуществления Ar-C(O)- представляет собой хлор-замещенную бензоильную группу, например Cl-фенил-C(O)-;

Ar-O-, где в одном из вариантов осуществления Ar-О- выбран из любой одной или нескольких групп, представляющих собой пиридинил-O- и фенил-О-, и в одном из вариантов является незамещенным или замещенным, в другом варианте осуществления замещен, например, одним или двумя галогенсодержащими заместителями, например хлорсодержащими заместителями, в еще одном варианте Ar-О- выбран из любой одной или нескольких групп, представляющих собой пиридинил-O- и Cl-фенил-О-;

ди((C₁-C₄)алкил)-N-, где в одном из вариантов осуществления ди((C₁-C₄)алкил)-N- выбран из любой одной или нескольких групп, представляющих собой (метил)₂N- и (этил)₂N-;

Ar-(C₁-C₄)алкил-, где в одном из вариантов осуществления Ar в группе Ar-(C₁-C₄)алкил- представляет собой фенил, в другом варианте осуществления Ar-(C₁-C₄)алкил- представляет собой бензил, в еще одном варианте Ar является незамещенным или замещенным, в еще одном варианте осуществления замещен, например, одним или двумя галогенсодержащими заместителями, например хлорсодержащими заместителями;

Het³-S(O)₂, где в одном из вариантов осуществления Het³-S(O)₂- представляет собой пирролидин-SO₂-;

Het², где в одном из вариантов осуществления Het² представляет собой морфолинил;

(C₁-C₄)алкила, который замещен одним или несколькими фторсодержащими заместителями, где в одном из вариантов осуществления такой фтор-замещенный (C₁-C₄)алкил представляет собой (C₁-C₄)перфторалкил, и в другом варианте осуществления представляет собой трифторметил, т.е. F₃C-;

(C₁-C₄)алкил-O-, который замещен одним или несколькими фторсодержащими заместителями, где в одном из вариантов осуществления такой фтор-замещенный (C₁-C₄)алкил-O- представляет собой (C₁-C₄)перфторалкил-O-, и в другом варианте осуществления представляет собой трифторметокси, т.е. F₃CO-;

и или R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо или 5-7-членное циклоалкановое кольцо, где в одном из вариантов осуществления такое кольцо представляет собой бензольное кольцо, циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо, и в другом варианте осуществления представляет собой бензольное кольцо или циклогексановое кольцо, и в одном из вариантов осуществления бензольное кольцо, образованное двумя группами из R¹, R², R³ и R⁴, является незамещенным или замещено одним или несколькими, например одним или двумя, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, и циклоалкановое кольцо, образованное двумя группами из R¹, R², R³ и R⁴, является незамещенным или замещено одним или несколькими, например одним или двумя, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила, и в другом варианте осуществления кольцо, образованное двумя группами из R¹, R², R³ и R⁴, является незамещенным.

Как правило, карбоциклическое кольцо, которое может быть образовано группами R¹ и R², группами R² и R³ или группами R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, в одном из вариантов осуществления изобретения выбрано из группы, состоящей из бензола, циклопентана и циклогексана, в другом варианте осуществления выбрано из группы, состоящей из бензола и циклогексана. Поскольку в случае циклоалканового кольца, образованного двумя группами, выбранными из R¹, R², R³ и R⁴, двойная связь между двумя атомами углерода, которые являются общими для обоих конденсированных колец, может рассматриваться как принадлежащая обоим кольцам, такое циклоалкановое кольцо также может рассматриваться как циклоалкеновое кольцо. В одном из вариантов осуществления карбоциклическое кольцо, образованное двумя группами, выбранными из R¹, R², R³ и R⁴, является незамещенным или замещено одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, в другом варианте осуществления оно является незамещенным. В одном из вариантов осуществления R¹, R², R³ и R⁴ принимают любое из определенных выше значений за исключением тех, при которых две группы из R¹, R², R³ и R⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не образуют карбоцикл.

В одном из вариантов осуществления изобретения одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой водород, и остальные принимают любое из определенных для них значений, в другом варианте осуществления две группы из R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой водород, и другие принимают любое из определенных для них значений.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I представляют собой соединения, определенные выше, и R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления R⁵ представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I представляют собой соединения, определенные выше, и R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила, в другом варианте осуществления выбраны из группы, состоящей из водорода и метила, и в еще одном варианте осуществления представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления изобретения (С₃-С₈)циклоалкильная группа, представляющая Z¹ или Z², представляет собой (С₄-C₈)циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (С₄-C₈)циклоалкильную группу, в еще одном варианте осуществления (С₅-С₇)циклоалкильную группу, в еще одном варианте осуществления (С₆-С₇)циклоалкильную группу, в еще одном варианте циклогексильную группу, причем все указанные группы являются незамещенными или замещены, как это указано выше. В одном из вариантов осуществления число заместителей в замещенной циклоалкильной и замещенной фенильной группе, представляющей Z¹ или Z², независимо друг от друга, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте оно равно одному, двум или трем, в еще одном варианте осуществления оно равно одному или двум, в еще одном варианте осуществления равно одному, в еще одном варианте осуществления равно нулю. В одном из вариантов осуществления циклоалкильная группа, представляющая Z¹ или Z², является незамещенной. В еще одном из вариантов осуществления заместители в замещенной циклоалкильной группе, представляющей Z¹ или Z², выбраны из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила, в другом варианте осуществления выбраны из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, и в еще одном другом варианте осуществления они представляют собой (C₁-C₄)алкильные заместители. В одном из вариантов осуществления заместители в замещенной фенильной группе, представляющей Z¹ или Z², выбраны из группы, состоящей из галогена, (C₁-C