Пролекарства на основе гидрогеля

Пролекарства на основе гидрогеля

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения гидрогеля и к гидрогелю, получаемому указанным способом. Настоящее изобретение также относится к способу получения конъюгата гидрогель-спейсер, к конъюгату гидрогель-спейсер, получаемому указанным способом, к способу получения пролекарства, связанного с носителем, и к пролекарствам, связанным с носителем, получаемым указанным способом, в частности к пролекарствам, связанным с носителем, которые обеспечивают контролируемое и/или замедленное высвобождение лекарственного средства из носителя. Кроме того, изобретение относится к применению гидрогеля для получения пролекарства, связанного с носителем.

Уровень техники

Стандартные гидрогели представляют собой трехмерные гидрофильные или алифатические полимерные сети, способные включать большие количества воды. Эти сети могут состоять из различных полимеров и являются нерастворимыми из-за присутствия ковалентных химических и/или физических поперечных связей, таких как ионные, гидрофобные взаимосвязи или переплетения.

Многие стандартные гидрогели несколько ограничены в их применении. Некоторые гидрогели применяются для фармацевтических применений, таких как сшивание раны, тканевая инженерия или доставка лекарственного средства. Гидрогели для лигации раскрываются, например в WO 2008/125655 А1.

Кроме того, в WO 99/014259 А1 раскрываются поперечно-сшитые гидрогели на основе ПЭГ, в которых заключены молекулы лекарственного средства.

Высвобождение заключение молекул лекарственного средства из таких стандартных гидрогелей зависит от разложения гидрогеля и может привести к взрывному высвобождению, временно вызывающее слишком высокие уровни и сложности предсказания высвобождения лекарственно средства. Желательно контролировать и/или задерживать высвобождение лекарственно средства из гидрогеля. В WO 06/003014 А2 и WO 2011/012715 А1 описываются гидрогели в качестве носителей в пролекарствах, связанных с носителем, где биологически активные составляющие ковалентно связаны с гидрогелем через линкеры пролекарств. Такие гидрогель-связанные пролекарства высвобождают лекарственное средство контролируемым образом и с конкретным периодом полураспада.

Однако гидрогели, описанные в WO 2011/012715 А1, предпочтительно применяются для контролируемого и замедленного высвобождения более маленьких молекул лекарственного средства, и не могут обеспечить достаточный доступ для более больших молекул, таким образом, приводя к низкой загрузке лекарственного средства в такие гидрогели.

Подробное описание изобретения

Способ получения гидрогеля и гидрогель

Соответственно, существует потребность в гидрогелях, которые могут применяться в качестве носителей для пролекарств, связанных с носителем, которые подходят для контролируемого и замедленного высвобождения более больших молекул лекарственного средства.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является преодоление по меньшей мере некоторых вышеуказанных недостатков и обеспечение гидрогеля, который может применяться в качестве носителя для пролекарств, связанных с носителем, который подходит для контролируемого и/или замедленного высвобождения более больших молекул лекарственного средства.

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения гидрогеля, содержащий стадии:

(а) обеспечения смеси, содержащей

(a-i) по меньшей мере один реагент основной цепи, где по меньшей мере один реагент основной цепи имеет молекулярную массу в интервале от 1 до 100 кДа, и содержит по меньшей мере три амина (-NH₂ и/или -NH-);

(a-ii) по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент, где по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент имеет молекулярную массу в интервале от 6 до 40 кДа, и где по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент содержит

(i) по меньшей мере две карбонилокси группы (-(С=O)-O- или -O-(C=O)-), и дополнительно

(ii) по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, выбранные из группы, состоящей из активированных сложноэфирных групп, активированных карбаматных групп, активированных карбонатных групп и активированных тиокарбонатных групп,

и является основанным на ПЭГ, содержащим по меньшей мере 70% ПЭГ; и

(a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, где второй растворитель является несмешиваемым с первым растворителем,

в массовом отношении по меньшей мере одного реагента основной цепи к по меньшей мере одному поперечно-сшивающему реагенту в интервале от 1:99 до 99:1; и

(b) полимеризации смеси со стадии (а) путем суспензионной полимеризации в гидрогель.

В общем известно, что структура поперечно-сшивающих агентов влияет на размер пор гидрогеля, но ожидали, что чем длиннее поперечно-сшивающие агенты, тем более вероятно они образуют вторичные структуры, которые будут преграждать путь во внутреннее пространство гидрогеля. Ожидалось, что это будет мешать более большим белковым лекарственным средствам входить во внутреннее пространство гидрогеля, и присоединение таких молекул лекарственного средства будет ограничено прежде всего поверхностью и областями, близкими к поверхности гидрогеля. Неожиданно было обнаружено, что несмотря на эти ожидаемые ограничения, большие лекарственные средства, такие как белки, способны входить в гидрогели согласно настоящему изобретению в количествах, которые позволяют этим гидрогелям быть полезными в качестве носителей для пролекарств.

Применяемые в настоящей заявке термины имеют следующие значения

Как применяется в настоящей заявке, термин "гидрогель" означает гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которые являются нерастворимыми благодаря присутствию ковалентны благодаря присутствию ковалентных химических связей. Поперечно-сшивающие агенты обеспечивают структуру сети и механическую прочность. Гидрогели показывают термодинамическую совместимость с водой, что позволяет им разбухать в водной среде.

Как применяется в настоящей заявке, термин "реагент" означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого реагента или составляющей.

Как применяется в настоящей заявке, термин "реагент основной цепи" означает реагент, который подходит в качестве исходного вещества для образования гидрогелей, как применяется в настоящей заявке, реагент основной цепи предпочтительно не содержит биоразлагаемые связи. Реагент основной цепи может содержать "разветвляющееся ядро", которое относится к атому или составляющей, к которой присоединено более одной других составляющих.

Как применяется в настоящей заявке, термин "поперечно-сшивающий реагент" означает линейный или разветвленный реагент, который подходит в качестве исходного вещества для сшивания реагентов основной цепи. Предпочтительно, поперечно-сшивающий реагент представляет собой линейное химическое соединение. Поперечно-сшивающий реагент содержит по меньшей мере две биоразлагаемые связи.

Как применяется в настоящей заявке, термин "составляющая" означает часть молекулы, у которой отсутствует один или более атомов по сравнению с соответствующим реагентом. Если, например, реагент формулы "Н-Х-Н" реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующая составляющая продукта реакции имеет структуру "Н-X-" или "-Х-", тогда как каждая "-" показывает присоединение к другой составляющей. Соответственно, биологически активная составляющая высвобождается из пролекарства в качестве лекарственного средства.

Соответственно, фраза "в связанной форме", как применяется, относится к соответствующей составляющей реагента, т.е. "лизин в связанной форме" относится к составляющей лизина, у которой отсутствует один или более атомов реагента лизина и которая является частью молекулы.

Как применяется в настоящей заявке, термин "функциональная группа" означает группу атомов, которая может реагировать с другими функциональными группами. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(С=O)ОН), первичный или вторичный амин (-NH₂, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидрокси (-ОН), альдегид (-(С=O)Н), кетон (-(С=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(Р=O)ОНОН), фосфоновая кислота (-O(Р=O)ОНН), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.

Как применяется в настоящей заявке, термин "активированная функциональная группа" означает функциональную группу, которая связана с активирующей группой, т.е. функциональную группу, прореагировавшую с активирующим реагентом. Предпочтительные активированные функциональные группы включают, но без ограничения к этому, активированные сложноэфирные группы, активированные карбаматные группы, активированные карбонатные группы и активированные тиокарбонатные группы. Предпочтительные активирующие группы выбираются из формул ((f-i) - (f-vi):

или

где пунктирные линии означают присоединение к остальной части молекулы;

b равно 1, 2, 3 или 4; и

X^H представляет собой Cl, Br, I или F.

Соответственно, предпочтительный активированный сложный эфир имеет формулу

-(C=O)-X^F,

где

X^F выбирается из формул (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).

Соответственно, предпочтительный активированный карбамат имеет формулу

-N-(C=O)-X^F,

где X^F выбирается из формул (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).

Соответственно, предпочтительный активированный карбонат имеет формулу

-O-(C=O)-X^F,

где X^F выбирается из формул (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).

Соответственно, предпочтительный активированный сложный тиоэфир имеет формулу

-S-(C=O)-X^F,

где

X^F выбирается из формул (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).

Соответственно, "активированная концевая функциональная группа" представляет собой активированную функциональную группу, которая располагается в конце составляющей или молекулы, т.е. представляет собой терминальную активированную функциональную группу.

Как применяется в настоящей заявке, термин "блокирующая группа" означает составляющую, которая является необратимо, т.е. перманенто, связанной с функциональной группой, чтобы исключить возможность ее реакции с функциональной группой других реагентов или составляющих.

Как применяется в настоящей заявке, термин "защитная группа" означает составляющую, которая обратимо соединена с функциональной группой, предотвращая ее реакцию с, например, другой функциональной группой. Подходящим спиртовыми (-ОН) защитными группами являются, например, ацетил, бензоил, бензил, β-метоксиэтоксиметиловый простой эфир, диметокситритил, метоксиметиловый простой эфир, метокситритил, п-метоксибензиловый простой эфир, метилтиометиловый простой эфир, пивалоил, тетрагидропиранил, тритил, триметилсилил, трет.-бутилдиметилсилил, три-изо-пропилсилилоксиметил, триизопропилсилиловый простой эфир, метиловый простой эфир, и этоксиэтилиловый простой эфир. Подходящими аминными защитными группами являются, например, карбобензилокси, п-метоксибензил карбонил, трет.-бутилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил, ацетил, бензоил, бензил, карбамат, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, п-метоксифенил, и тозил. Подходящими карбонильными защитными группами являются, например, ацетали и кетали, ацилали и дитианы. Подходящие защитные группы карбоновых кислот представляют собой, например, метиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, трет.-бутиловые сложные эфиры, 2,6-диметилфенол, 2,6-диизопропилфенол, 2,6.-ди-трет.-бутилфенол, силиловые сложные эфиры, сложные ортоэфиры и оксазолин. Подходящими фосфатными защитными группами являются, например, 2-цианоэтил и метил.

Как применяется в настоящей заявке, термины "обработка" и "обрабатывание" относится к ряду манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта (продуктов) химической реакции, в частности полимеризации.

Как применяется в настоящей заявке, термин "полимер" означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, соединенные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, попречно-сшитым или дендримерным путем или их комбинацией, которые могут быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать, например, функциональные группы или защитные составляющие. Предпочтительно, полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 0.5 кДа, например, молекулярную массу по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу по меньшей мере 3 кДа или молекулярную массу по меньшей мере 5 кДа.

Как применяется в настоящей заявке, термин "полимерный" означает реагент или составляющую, содержащую один или более полимеров.

Специалисту в данной области техники понятно, продукты полимеризации, полученные в результате реакции полимеризации, не имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее показывают распределение молекулярной массы. Следовательно, диапазоны молекулярной массы, молекулярные массы, диапазоны числа мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящей заявке, относятся среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров. Как применяется в настоящей заявке, термин "среднечисловая молекулярная масса" означает обычные арифметические значения молекулярных масс отдельных полимеров.

Как применяется в настоящей заявке, термин "полимеризация" или "полимеризующийся" означает процесс реакции мономерных или макромономерных реагентов в ходе химической реакции полимерных цепей или сетей, включая, но без ограничения к этому, гидрогели.

Как применяется в настоящей заявке, термин "макромономер" означает молекулу, которая была получена в ходе полимеризации мономерных реагентов.

Как применяется в настоящей заявке, термин "конденсационная полимеризация" или "реакция конденсации" означает химическую реакцию, в которой функциональные группы двух реагентов реагируют с образованием одной молекулы, т.е. продукта реакции, и низкомолекулярная молекула, например вода, выделяется.

Как применяется в настоящей заявке, термин "суспензионная полимеризация" означает гомогенную и/или двухфазную реакцию полимеризации, где мономерные реагенты растворяются в первом растворителе, образующем дисперсную фазу, которая эмульгируется во втором растворителе, образующем непрерывную фазу. Согласно настоящему изобретению мономерными реагентами являются по меньшей мере один реагент основной цепи и по меньшей мере один поперечно-сшивающий реагент. Как первый растворитель, так и мономерные реагенты являются не растворимыми во втором растворителе. Такая эмульсия образуется путем перемешивания, встряхивания, обработки ультразвуком или Microsieve™ эмульгирования, более предпочтительно путем перемешивания или Microsieve™ эмульгирования и более предпочтительно путем перемешивания. Эта эмульсия стабилизируется путем соответствующего эмульгатора. Эта полимеризация инициируется путем добавления основания в качестве инициатора, которое растворимо в первом растворителе. Подходящее общеизвестное основание, подходящее в качестве инициатора, может быть третичным основанием, таким как тетраметилэтилендиамин (TMEDA).

Как применяется в настоящей заявке, термин "не смешивающийся" означает свойство, когда два вещества не способны объединятся с образованием гомогенной смеси.

Как применяется в настоящей заявке, термин "полиамин" означает реагент или составляющую, содержащую более одного аминан (-NH- и/или -NH₂), например, от 2 до 64 аминов, от 4 до 48 аминов, от 6 до 32 аминов, от 8 до 24 аминов или от 10 до 16 аминов. Особенно предпочтительные полиамины содержат от 2 до 32 аминов.

Как применяется в настоящей заявке, термин "ПЭГ-основные, содержащие по меньшей мере Х% ПЭГ" в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит по меньшей мере Х% (мас./мас.) единиц этиленгликоля (-СН₂СН₂О-), где единицы этиленгликоля могут быть расположены блочным образом, чередующимся образом или могут быть расположены случайным образом внутри составляющей или реагента, и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке; оставшимся массовым процентом ПЭГ-основной составляющей или реагента являются другие составляющие, особенно выбранные из следующих заместителей и связей:

- С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила, С_2-50 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила; нафтила; инденила; инданила; и тетралинила; и

- связей, выбранных из группы, состоящей из

, и

где

пунктирные линии означают присоединение к остальной части составляющей или реагента, и

R¹ и R^la независимо друг от друга выбираются Н и С_1-6 алкила.

Как применяется в настоящей заявке, термин "C_1-4 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примеры неразветвленных и разветвленных С_1-4 алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда две составляющие молекулы связаны С_1-4 алкильной группой, тогда примерами таких См алкильных групп являются -СН₂-, СН₂СН₂, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, СН(С₂Н₅)-, -С(СН₃)₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, и СН₂-СН₂-СН₂(СН₃)-. Каждый атом водорода С_1-4 алкильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "C_1-6 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примеры неразветвленных и разветвленных C_1-6 алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда две составляющие молекулы связаны С_1-6 алкильной группой, тогда примерами таких C_1-6 алкильных групп являются -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -CH(C₂H₅)- и С(СН₃)₂-. Каждый атом водорода C_1-6 алкильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке,, термин "C_1-20 алкила" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода. Термин "C_8-18 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 8 до 18 атомов углерода. Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин "С_1-50 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 50 атомов углерода. Каждый атом водорода С_1-20 алкильной группы, C_8-18 алкильной группы и С_1-50 алкильной группы может быть замещен заместителем. В каждом случае алкильная группа может присутствовать в конце молекулы, или две составляющие молекулы могут быть связаны алкильной группой.

Как применяется в настоящей заявке, термин "С_2-6 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, СН₂-СН=СН₂, СН=СНСН₂-СН₃ и -СН=СН-СН=СН₂. Когда две составляющие молекулы связаны С_2-6 алкенильной группой, тогда примером такого С_2-6 алкенила является -СН=СН-. Каждый атом водорода С_2-6 алкенильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее. Необязательно, одна или более тройных связей могут встречаться.

Соответственно,, как применяется в настоящей заявке, термин "С_2-20 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, имеющий от 2 до 20 атомов углерода. Термин "С_2-50 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, имеющий от 2 до 50 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -СН₂-СН=СН₂, СН=СНСН₂-СН₃ и СН=СН-СН=СН₂. Когда две составляющие молекулы связаны алкенильной группой, тогда примером является, например, -СН=СН-. Каждый атом водорода С_2-20 алкенильной или C_2-50 алкенильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее. Необязательно, одна или более тройных связей могут встречаться.

Как применяется в настоящей заявке, термин "С_2-6 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН₂-С≡СН, СН₂СН₂-С≡СН и СН₂-С≡С-СН₃. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является: -С≡С-. Каждый атом водорода С_2-6 алкинильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее. Необязательно, одна или более двойных связей могут встречаться.

Соответственно,, как применяется в настоящей заявке,, термин "С_2-20 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющий от 2 до 20 атомов углерода, и "С_2-50 алкинила" сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющий от 2 до 50 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -С≡СН, СН₂-С≡СН, СН₂-СН₂-С≡СН и СН₂-С≡С-СН₃. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является, -С≡С-. Каждый атом водорода С_2-20 алкинильной или С_2-50 алкинильной группы может быть замещен заместителем, как указано далее. Необязательно, одна или более двойных связей могут встречаться.

Как применяется в настоящей заявке, термины "С_3-8 циклоалкил" или "С_3-8 циклоалкильное кольцо" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил. Каждый атом водорода циклоалкила может быть замещен заместителем, как указано далее. Термин "С_3-8 циклоалкил" или "С_3-8 циклоалкильное кольцо" также включает мостиковые бициклы подобные норборану или норбонену. Соответственно, "С_3-5 циклоалкил" означает циклоалкил, имеющий от 3 до 5 атомов углерода, и "С_3-10 циклоалкил" означает циклоалкил, имеющую от 3 до 10 атомов углерода.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин "С_3-10 циклоалкил" означает карбоциклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил. Термин "С_3-10 циклоалкил" также включает по меньшей мере частично насыщенные карбомоно- и -бициклы.

Как применяется в настоящей заявке, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Особенно предпочтительным является фтор или хлор.

Как применяется в настоящей заявке, термин "4-7-членный гетероциклил" или "4-7-членный гетероцикл" означает цикл, имеющий 4, 5, 6 или 7 атомов в цикле, который может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, полностью, частично или ненасыщенное), где от по меньшей мере одного атома в цикле до 4 атомов в цикле заменены на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где цикл связан с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 4-7-членных гетероциклов являются азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, тризол, тризолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Каждый атом водорода 4-7-членного гетероциклила или 4-7-членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как указано далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую систему из двух циклов, содержащую от 8 до 11 атомов в цикле, в которой по меньшей мере один атом в цикле является общим для обоих циклов, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, полностью, частично или ненасыщенное) где от по меньшей мере одного атома в цикле до 6 атомов в цикле заменены на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где цикл связан с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членных гетеробициклов являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 8-11-членный гетеробицикл также включает спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как указано далее.

Термин "замещенный" означает, что один или более -Н атомов молекулы или составляющей замещены другим атомом или группой атомов, которые обозначаются как "заместители". Подходящие заместители выбираются из группы, состоящей из галогена; CN; COOR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)OR^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); OC(O)N(R⁹R^9a); T; C_1-50 алкила; C_2-50 алкенила; или C_2-50 алкинила, где T; С_1-50 алкил; C_2-50 алкенил; и C_2-50 алкинил необязательно замещены одной или более группами R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил; С_2-50 алкенил; и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-; -О-; -С(О)-; -C(O)N(R¹¹)-; -S(O)₂N(R¹¹)-; -S(O)N(R¹¹)-; -S(O)₂-; -S(O)-; -N(R¹¹)S(O)₂N(R^11a)-; -S-; -N(R¹¹)-; -OC(O)R¹¹; -N(R¹¹)C(O)-; -N(R¹¹)S(O)₂-; -N(R¹¹)S(O)-; -N(R¹¹)C(O)O-; -N(R¹¹)C(O)N(R^11a)-; и -OC(O)N(R¹¹R^lla);

где

R⁹, R^9a, R^9b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; Т; и С_1-50 алкила; С_2-50 алкенила; или C_2-50 алкинила, где Т; С_1-50 алкил; С_2-50 алкенил; и С_2-50 алкинил необязательно замещены одной или более группами R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил; C_2-50 алкенил; и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-; -О-; -C(O)-; -C(O)N(R¹¹)-; S(O)₂N(R¹¹)-; -S(O)N(R¹¹)-; -S(O)₂-; -S(O)-; N(R¹¹)S(O)₂N(R^11a)-; -S-; -N(R¹¹)-; -OC(O)R¹¹; -N(R¹¹)C(O)-; -N(R¹¹)S(O)₂-; -N(R¹¹)S(O)-; -N(R¹¹)C(O)O-; N(R¹¹)C(O)N(R^11a)-; и -OC(O)N(R¹¹R^11a);

Т выбирается из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С_3-10 циклоалкила; 4-7 членного гетероциклила; или 8-11-членного гетеробициклила, где Т необязательно замещен одной или более группами R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными;

R¹⁰ представляет собой галоген; CN; оксо (=O); COOR¹²; OR¹²; C(O)R¹²; C(O)N(R¹²R^12a); S(O)₂N(R¹²R^12a); S(O)N(R¹²R^12a); S(O)₂R¹²; S(O)R¹²; N(R¹²)S(O)₂N(R^12aR^12b); SR¹²; N(R¹²R^12a); NO₂; OC(O)R¹²; N(R¹²)C(O)R^12a; N(R¹²)S(O)₂R^12a; N(R¹²)S(O)R^12a; N(R¹²)C(O)OR^12a; N(R¹²)C(O)N(R^12aR^12b); OC(O)N(R¹²R^12a); или C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами галогена, которые являются одинаковыми или различными;

R¹¹, R^lla, R¹², R^12a, R^12b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; или С_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами галогена, которые являются одинаковыми или различными.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения R⁹, R^9a, R^9b могут независимо друг от друга представлять собой Н.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения Т представляет собой фенил.

Предпочтительно, максимум 6 -Н атомов молекулы независимо замещены заместителем, например, 5 -Н атомов независимо замещены заместителем, 4 -Н атомов независимо замещены заместителем, 3 -Н атомов независимо замещены заместителем, 2 -Н атомов независимо замещены заместителем, или 1 -Н атом замещен заместителем.

Как применяется в настоящей заявке, термин "прерывается" означает, что между двумя атомами углерода или в конце углеродной цепи между соответствующим атомом углерода и атомом водорода вставлен один или более атомов.

Как применяется в настоящей заявке, термин "пролекарство" означает соединение, которое подвергается биотрансформации перед проявлением его фармакологических эффектов. Пролекарства могут, таким образом, рассматриваться как биологически активные составляющие, связанные с специализированными нетоксичными защитными группами, применяемыми временным образом, для изменения или уменьшения нежелательных свойств в родоначальной молекуле. К этому также относится усиление желательных свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств.

Как применяется в настоящей заявке, термин "пролекарство, связанное с носителем" означает пролекарство, которое содержит временную связь биологически активной составляющей с временной группой носителя, которая обеспечивает улучшенные физио-химические или фармакокинитические свойства, и которая может быть легко удалена in vivo, как правило, путем гидролитического расщепления.

Как применяется в настоящей заявке, термин "составляющая обратимого линкера пролекарства" означает составляющую, которая на одном ее конце присоединена к биологически активной составляющей D через обратимую связь, и на другом ее конце присоединена через перманентную связь, которая согласно настоящему изобретению образуется путем реакции аминной функциональной группы составляющей основной цепи или A^x2 с A^y1, таким образом, связывая биологически активную составляющую с носителем-гидрогелем в пролекарстве, связанном с носителе, согласно настоящему изобретению. "Обратимая связь" представляет собой связь, которая является неферментативно гидролитически расщепляемой, т.е. расщепляемой, при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°C) с периодом полураспада в интервале от одного часа до двенадцати месяцев.

Напротив, "перманентная связь" является неферментативно гидролитически расщепляемой при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°C) с периодом полураспада боле двенадцати месяцев.

"Биорасщепляемая связь" представляет собой связь, которая является ферментативно и/или неферментативно гидролитически расщепляемой, т.е. расщепляемой, при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°C) с периодом полураспада в интервале от одного часа до двенадцати месяцев. Предпочтительно биорасщепляемая связь является неферментативно гидролитически расщепляемой при физиологических условиях.

Как применяется в настоящей заявке, термин "бесследный линкер пролекарства" означает обратимый линкер пролекарства, который при расщепление, высвобождает лекарственное средство в его свободной форме. Как применяется в настоящей заявке, термин "свободная форма" лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной фармакологически активной форме.

Как применяется в настоящей заявке, термин "пептид" означает короткий полимер аминокислотных мономеров, связанных пептидными связями. Термин "полипептид" означает пептид, содержащий до и включающий 50 аминокислотных мономеров. Термин "белок" означает пептид из более чем 50 аминокислотных мономеров.

Как применяется в настоящей заявке, термин "олигонуклеотид" означает короткий полимер из нуклеиновых кислот из до 100 оснований.

Как применяется в настоящей заявке, термин "фармацевтическая композиция" означает один или более активных ингредиентов, и один или более инертных ингредиентов, а также любой продукт, который образуется из, непосредственно или косвенно, комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или из диссоциации одного или более ингредиентов или из других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания пролекарства, связанного с носителем, согласно настоящему изобретению и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Как применяется в настоящей заявке, термин "эксципиент" относится к разбавителю, вспомогательному средству или носителю, совместно с которым вводится терапевтическое средство. Такой фармацевтический наполнитель может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая (но не ограничиваясь только ими) арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и т.п.. Вода является предпочтительным наполнителем, когда фармацевтическая композиция вводится перорально. Раствор поваренной соли и раствор декстрозы являются предпочтительными наполнителями, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Растворы соли и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких наполнителей для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глиц