Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета

Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным имидазопиридина, используемым для лечения патологий, связанных с метаболическим синдромом, в частности, для лечения или предотвращения сахарного диабета.

Сахарный диабет представляет собой весьма гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются рядом общих свойств: гипергликемией, функциональными и количественными отклонениями показателей бета-клеток поджелудочной железы от нормы, резистентностью тканей к инсулину, а также увеличением риска развития в долгосрочной перспективе осложнений, в частности, сердечно-сосудистых осложнений.

Сахарный диабет II типа представляет собой существенную проблему здравоохранения. Распространение данного заболевания резко увеличивается в большинстве промышленно развитых стран, и еще более - в странах с развивающейся экономикой. На сегодняшний день можно говорить об эпидемии данного заболевания, вызывающего серьезные осложнения, которые вполне могут приводить к инвалидности или даже к смертельному исходу, в том числе вследствие почечной недостаточности, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистого инсульта.

Недавно установленные количественные показатели сахарного диабета являются следующими (данные ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)):

- Во всем мире от сахарного диабета страдают более 220 миллионов человек.

- Сахарный диабет в 3 раза увеличивает риск возникновения инсульта.

- В западном мире сахарный диабет является первой причиной слепоты и почечной недостаточности.

- Согласно оценкам, в 2005 году сахарный диабет стал причиной гибели 1,1 миллиона человек.

- Согласно прогнозам ВОЗ, в период с 2005 по 2030 год количество смертей, вызванных сахарным диабетом, увеличится в два раза.

Во Франции уход за пациентами, страдающими от диабета, а также лечение таких пациентов оказывают существенную нагрузку на бюджет государственной системы медицинского страхования. Принимая во внимание тревожные прогнозы количества пациентов в мире, у которых будет выявлен диабет в период с сегодняшнего дня до 2030 года, многие фармацевтические и биотехнологические компании интенсивно производят инвестиции в исследование и разработку в области метаболизма и, более конкретно, в области сахарного диабета II типа с целью выведения на рынок новых альтернативных лекарственных препаратов.

В настоящее время лечение сахарного диабета II типа, способное восстановить нормальное гликемическое равновесие в течение 24 часов и не обладающее побочными действиями, отсутствует. Ни один из существующих вариантов лечения не принимает во внимание всеобъемлющую патологию данного заболевания; кроме того, существующие варианты лечения нацелены исключительно на исправление того или иного негативного явления. Средства для лечения сахарного диабета, которые недавно были выведены на рынок, не продемонстрировали какого-либо существенного улучшения гликемического контроля по сравнению с контролем, наблюдавшимся для ранее существующих вариантов лечения, а также оказывали нежелательные побочные действия, что оставляет пространство для новых потенциальных способов лечения.

Вследствие этого существует потребность в новых молекулах, используемых для лечения или предотвращения сахарного диабета или осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания, предпочтительно сахарного диабета II типа.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что определенные производные имидазопиридина обладают активностью ингибирования продукции глюкозы печенью, а также активностью стимулирования секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы, и, в частности, что указанные производные имидазопиридина могут использоваться в качестве продуктов для фармацевтического применения пациентами, которые нуждаются в таких продуктах, в особенности для предотвращения и/или лечения сахарного диабета и осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания (ожирение, гипертензия и т.д.), предпочтительно сахарного диабета II типа.

Подробное описание изобретения

Вследствие этого настоящее изобретение относится к производным имидазопиридина следующей общей формулы I:

, где:

Y представляет собой атом кислорода или серы, группу SO, SO₂ или -NR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную (Me); предпочтительно Y представляет собой атом кислорода, серы или группу -NR¹⁹, в частности, атом кислорода или группу -NR¹⁹.

R¹, R^a, R^b и R^c представляют собой независимо друг от друга атом водорода; атом галогена, предпочтительно Cl; C_1-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную, необязательно замещенную группой -OH; группу -OH; -O(C₁-C₆ алкильную) группу, такую как -OMe, -O(C₁-C₆алкил)O(C₁-C₆ алкильную) группу; группу -CN; группу -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу; или группу -(C₁-C₆алкил)NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу;

R² представляет собой

- атом водорода;

- C₁-C₆ алкильную группу, замещенную группой -OH, в частности, -(CH₂)₂OH;

- группу -(C₁-C₆алкил)COOR⁸, предпочтительно -CH₂COOR⁸, где R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, в частности, метильную (Me), этильную (Et) или изопропильную (iPr), причем указанная алкильная группа может быть замещена группой -NH₂ или -OH (предпочтительно, указанная алкильная группа не замещена), примерами групп -(C₁-C₆алкил)COOR⁸ являются –CH₂COOH, -CH₂COOMe, -CH₂COOEt, -CH₂CH(NH₂)COOEt и -CH₂COOiPr;

- группу -(C₁-C₆алкил)CONHR⁹, предпочтительно -CH₂CONHR⁹, где R⁹ представляет собой группу -OH; C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно этильную; -O(C₁-C₆ алкильную) группу, предпочтительно -OEt; арильную группу, предпочтительно фенильную; гетероарильную группу, предпочтительно пиридильную; -(C=NH)NHCOO(C₁-C₆ алкильную) группу, предпочтительно -(C=NH)NHCOOt-бутильную; группу -(C=NH)NH₂; или группу -(C₁-C₆алкил)NR¹⁰R¹¹, предпочтительно -(CH₂)₂NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную; примерами групп -(C₁-C₆алкил)CONHR⁹ являются -CH₂CONHOH, -CH₂CONHOEt и CH₂CONH(CH₂)₂NMe₂;

- -(C₁-C₆алкил)COморфолиновую группу, предпочтительно -CH₂COморфолиновую;

- группу -C(=O)R¹², где R¹² представляет собой –О(C₁-C₆ алкильную) группу, предпочтительно -Oизобутильную (OiBu); C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно этильную или изопропильную, необязательно замещенную группой -OH, такую как -(CH₂)₂OH; морфолиновую группу; NH-арильную группу, предпочтительно -NHфенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена группой -COOH или -COO(C₁-C₆алкилом), предпочтительно -COOMe; или группу -NR¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно этильную; примерами групп -C(=O)R¹² являются -C(=O)OiBu, -C(=O)(CH₂)₂OH, -C(=O)NEt₂, -C(=O)Морфолин, -C(=O)iPr, -C(=O)NH-3-HO₂C-Ph и -C(=O)NH-3-MeO₂C-Ph;

- (C₁-C₆алкил)арильную группу, предпочтительно бензильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена группой -CN, -COOH или -COO(C₁-C₆алкилом); примером замещенной (C₁-C₆алкил)арильной группы является -CH₂-3-NC-Ph;

- (C₁-C₆алкил)гетероарильную группу, предпочтительно (C₁-C₆алкил)тиофеновую, в частности, метилтиофеновую группу;

- арильную группу, предпочтительно фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -COOH, -COO(C₁-C₆алкила), предпочтительно -COOMe, C₁-C₆алкила, замещенного группой -OH, предпочтительно -CH₂OH, -CN, -CONHOH, -NHSO₂(C₁-C₆алкила), предпочтительно -NHSO₂Me, или -CONH-(C₁-C₆алкил)R¹⁵R¹⁶, предпочтительно -CONH-(этил)NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную; примерами необязательно замещенных арильных групп являются -Ph; -2-MeO₂C-Ph, -2-HO₂C-Ph, -3-MeO₂C-Ph, -3-HO₂C-Ph, -4-MeO₂C-Ph, -4-HO₂C-Ph; -2-HO₂HC-Ph, -3-MeSO₂HN-Ph, -3-NC-Ph, -2-HONHOC-Ph, и -2-Me₂N(CH₂)₂HNOC-Ph;

- гетероарильную группу, предпочтительно пиридильную;

- гетероциклическую группу, предпочтительно тетрагидрофурановую, в частности, содержащую один или два гетероатома, которые предпочтительно выбирают из N, S и О, причем указанная гетероциклическая группа может необязательно включать ненасыщенную связь, такая как тиазолиновая;

- лактоновую группу, содержащую от 3 до 6 членов, в частности, тетрагидрофураноновую, необязательно замещенную одной или несколькими C₁-C₆ алкильными группами, в частности, двумя группами, такими как две метильные группы;

- или -SO₂(С₁-C₆ алкильную) группу, предпочтительно -SO₂(изопропильную);

R³ представляет собой арильную группу, предпочтительно фенильную, или гетероарильную группу, предпочтительно пиридильную или тиенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -(C₁-C₆ алкильной), предпочтительно метильной, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -CF₃, или группой -CN, такая как, например, -CH₂CN; атома галогена, предпочтительно F, -O(C₁-C₆алкила), предпочтительно -OMe, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -OCF₃ или -OCH₂F; -CN; -OH; -NO₂; -COOH; -NR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную; или -NHCO-(C₁-C₆алкила), предпочтительно -NHCOMe; примерами необязательно замещенных арильных групп являются -Ph, -2-F₃C-Ph, -3-F₃C-Ph, -4-F₃C-Ph, -2-F-Ph, -3-F-Ph, -4-F-Ph, -3,4-(F)₂-Ph, -3-F-4-F₃CO-Ph, -3-F₃CO-Ph, -4-F₃CO-Ph, -3-F₂HCO-Ph, -3-NC-Ph, -3-HO-Ph, -2-MeO-Ph, -3-MeO-Ph, -4-MeO-Ph, -3,4-(MeO)₂-Ph, -4-Me-Ph, -4-Me₂N-Ph, -4-O₂N-Ph, -3-HO₂C-Ph, -3-MeCOHN-Ph и -4-NCH₂C-Ph;

или энантиомер, диастереоизомер, гидрат, сольват, таутомер, рацемическая смесь или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения Y представляет собой атом кислорода или группу -NH или -NMe, предпочтительно атом кислорода.

Согласно другому конкретному варианту реализации настоящего изобретения R¹, R^a, R^b и R^c представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, в частности, Cl, или –О(C₁-C₆ алкильную) группу, такую как OMe, в частности, атом водорода или атом галогена. Предпочтительно три из групп R¹, R^a, R^b и R^c представляют собой атом водорода, а четвертая из указанных групп представляет собой атом водорода, атом галогена, в частности, Cl, или -O(C₁-C₆ алкильную) группу, такую как OMe, предпочтительно атом водорода или атом галогена. Более предпочтительно, R¹, R^a, R^b и R^c представляют собой атом водорода.

Согласно еще одному конкретному варианту реализации настоящего изобретения R² представляет собой

- группу (C₁-C₆алкил)COOR⁸, предпочтительно -CH₂COOR⁸, где R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, в частности, метильную (Me), этильную (Et) или изопропильную (iPr), примерами групп -(C₁-C₆алкил)COOR⁸ являются -CH₂COOH, -CH₂COOMe, -CH₂COOEt и -CH₂COOiPr;

- группу (C₁-C₆алкил)CONHR⁹, предпочтительно -CH₂CONHR⁹, где R⁹ представляет собой группу -OH; -O(C₁-C₆ алкильную) группу, предпочтительно -OEt, или группу -(C₁-C₆алкил)NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную; примерами групп -(С₁-C₆алкил)CONHR⁹ являются -CH₂CONHOH, -CH₂CONHOEt и -CH₂CONH(CH₂)₂NMe₂;

- арильную группу, предпочтительно фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -COOH, -COO(C₁-C₆алкила), предпочтительно -COOMe, -CONHOH, или -CONH-(C₁-C₆алкил)NR¹⁵R¹⁶, предпочтительно -CONH-(этил)NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой независимо друг от друга C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно метильную; примерами необязательно замещенных арильных групп являются -Ph; -2-MeO₂C-Ph, -2-HO₂C-Ph, -3-MeO₂C-Ph, -3-HO₂C-Ph, -4-MeO₂C-Ph, -4-HO₂C-Ph; -2-HONHOC-Ph, и -2-Me₂N(CH₂)₂HNOC-Ph; или

- -CONHарильную группу, предпочтительно -CONHфенильную, необязательно замещенную группой -COOH или -COO(C₁-C₆алкилом), предпочтительно -COOMe.

Предпочтительно, R² представляет собой группу -(C₁-C₆алкил)COOR⁸, где R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, в частности, метильную (Me), этильную (Et) или изопропильную (iPr), или арильную группу, предпочтительно фенильную, причем указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, в частности, группами, которые выбирают из -COOH, -COO(C₁-C₆алкила), предпочтительно -COOMe. Более предпочтительно, R² представляет собой группу -(C₁-C₆алкил)COOH, предпочтительно -CH₂COOH.

Согласно еще одному конкретному варианту реализации настоящего изобретения R³ представляет собой арильную группу, предпочтительно фенильную, необязательно замещенную одной или несколькими группами, которые выбирают из -(C₁-C₆ алкильной), предпочтительно метильной, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -CF₃; атома галогена, предпочтительно F, -O(C₁-C₆алкила), предпочтительно -OMe, причем указанная алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -OCF₃ или -OCH₂F; -CN; или -NO₂; примерами необязательно замещенных арильных групп являются -Ph, -2-F₃C-Ph, -3-F₃C-Ph, -4-F₃C-Ph, -2-F-Ph, -3-F-Ph, -4-F-Ph, -3,4-(F)₂-Ph, -3-F-4-F₃CO-Ph, -3-F₃CO-Ph, -4-F₃CO-Ph, -3-F₂HCO-Ph, -3-NC-Ph, -2-MeO-Ph, -3-MeO-Ph, -4-MeO-Ph, -3,4-(MeO)₂-Ph, -4-Me-Ph и -4-O₂N-Ph.

Предпочтительно, R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами, которые выбирают из -(C₁-C₆ алкильной), предпочтительно метильной, замещенной одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такой как, например, -CF₃; атома галогена, предпочтительно F, -O(C₁-C₆алкила), предпочтительно -OMe, причем указанная алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно F, такая как, например, -OCF₃; или -CN.

В рамках настоящего изобретения под «арильной группой» понимают ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов углерода, или несколько сочлененных ароматических колец, содержащих от 5 до 14 атомов углерода. В частности, арильные группы могут представлять собой моноциклические или бициклические группы, предпочтительно фенильные или нафтильные группы. Предпочтительно, арильная группа представляет собой фенильную группу (Ph).

В рамках настоящего изобретения под «гетероарильной группой» понимают любую углеводородную ароматическую группу, содержащую от 3 до 9 атомов и содержащую один или несколько гетероатомов, таких как, например, атомы серы, азота или кислорода. Гетероарильная группа согласно настоящему изобретению может быть образована одним или несколькими сочлененными кольцами. Примерами гетероарильных групп являются фурильная, изоксазильная, пиридильная, тиазолильная, пиримидильная, бензимидазольная, бензоксазольная, тиенильная, тиофенильная, бензотиазольная группы. Предпочтительно, гетероарильную группу выбирают из фурильной, пиридильной, тиазолильной, тиофенильной и тиенильной групп, предпочтительно гетероарильная группа представляет собой пиридильную, тиофенильную и тиенильную группу.

В рамках настоящего изобретения под «гетероциклической группой» понимают любую насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 9 атомов, и содержащую один или несколько гетероатомов, таких как, например, атомы серы, азота или кислорода. Гетероциклическая группа согласно настоящему изобретению может быть образована одним или несколькими сочлененными кольцами. Примерами гетероциклических групп являются тетрагидрофурановая, пирролидильная, пиперидильная, тиолановая, оксирановая, оксановая, тиановая, тиазолидиновая, морфолиновая группы. Предпочтительно, гетероциклическую группу выбирают из тетрагидрофурановой, тиазолидиновой и морфолиновой групп.

В рамках настоящего изобретения под «атомом галогена» понимают любой атом галогена, который предпочтительно выбирают из Cl, Br, I или F, в частности, которые выбирают из F, Cl или Br, в частности, из Cl или F.

В рамках настоящего изобретения под «C₁-C₆ алкильной группой» понимают любую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную, в частности, метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, т-бутильную, н-пентильную, н-гексильную группы. Предпочтительно, C₁-C₆ алкильная группа представляет собой метильную, этильную, изо-бутильную или изо-пропильную группу, в частности, метильную или этильную группу, более конкретно, метильную группу.

В рамках настоящего изобретения под «(C₁-C₆алкил)арильной группой» понимают любую арильную группу, как определено выше, связанную с C₁-C₆ алкильной группой, как определено выше. В частности, примером (C₁-C₆алкил)арильной группы является бензильная группа.

В рамках настоящего изобретения под «(C₁-C₆алкил)гетероарильной группой» понимают любую гетероарильную группу, как определено выше, связанную с C₁-C₆ алкильной группой, как определено выше. В частности, примером (C₁-C₆алкил)гетероарильной группы является метилтиофеновая группа.

В рамках настоящего изобретения под «фармацевтически приемлемым» понимают, что такое вещество можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, которая является в общем виде безопасной, нетоксичной и использование которой не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения, и которая является приемлемой для ветеринарного применения, а также для приготовления фармацевтических препаратов, применяемых у человека.

В рамках настоящего изобретения под «фармацевтически приемлемыми солями соединения» понимают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в настоящей заявке, и которые обладают желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Такие соли включают:

(1) соли присоединения кислоты, образованные из минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное; или

(2) соли, образованные в случае замещения протона кислоты, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо в результате координирования указанного протона кислоты с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

В рамках настоящего изобретения под «сольватом соединения» понимают любое соединение, полученное в результате добавления молекулы инертного растворителя к соединению согласно настоящему изобретению; при этом сольват образуется в результате взаимной силы притяжения. Сольваты представляют собой, например, алкоголяты соединения. Гидрат представляет собой сольват, в котором используемым инертным растворителем является вода. Гидрат может представлять собой моно-, ди- или тригидрат.

В рамках настоящего изобретения под «таутомером» понимают любой изомер с получением соединений согласно настоящему изобретению, причем указанные соединения являются взаимно превращаемыми в результате обратимой химической реакции, которую называют реакцией таутомеризации. В большинстве случаев данная реакция происходит в результате миграции атома водорода, сопровождающейся изменением локализации двойной связи. В растворе соединения, способного к таутомеризации, устанавливается равновесие между 2 таутомерами. Соотношение между таутомерами также зависит от растворителя, от температуры и от значения pH. Вследствие этого таутомерия представляет собой трансформацию функциональной группы в другую группу, наиболее часто в результате сопутствующего смещения атома водорода и π-связи (двойной или тройной связи). Общеизвестные таутомеры представляют собой, например, альдегиды/кетоны - спирты или более конкретные пары енолов; амиды - имидокислоты; лактамы - лактимы; имины - енамины; енамины - енамины. В частности, таутомерия может включать таутомерию «цикл-цепь», возникающую в случае, если движение протона сопровождается трансформацией открытой структуры в одно кольцо.

Согласно варианту реализации настоящего изобретения, вызывающему особенный интерес, производные имидазопиридина выбирают из соединений формул с 1 по 138, приведенных в таблице 1 ниже.

Согласно другому, вызывающему еще больший интерес варианту реализации настоящего изобретения производные имидазопиридина выбирают из 84 соединений, имеющих номера 1-3, 5, 7, 10-12, 14, 17, 18, 20, 23, 25-27, 29, 30, 32, 35, 38-40, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 51, 54, 55, 57-59, 68, 72-79, 81, 83, 87-90, 92, 93, 95, 96, 101-126, 129-131 и 135 в таблице 1 ниже.

Еще более предпочтительно, что указанные производные имидазопиридина представляют собой соединения 3, 7, 14, 25, 26, 29, 44, 51, 54, 58, 59, 72, 76-79, 81, 87-90, 92, 93, 101, 102, 104, 110-112, 114-120 и 135, приведенные в таблице 1 ниже.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей производное имидазопиридина согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Данные композиции могут быть приготовлены в состав для введения млекопитающим, включая людей. Доза варьирует в зависимости от лечения и в зависимости от соответствующего заболевания. Данные фармацевтические композиции приспособлены для введения посредством любого приемлемого пути, например, перорального (включая буккальный и сублингвальный пути), посредством ректального, назального, местного (включая трансдермальный), вагинального, интраокулярного или парентерального (включая подкожный, внутримышечный или внутривенный) пути. Предпочтительно фармацевтические композиции приспособлены для перорального введения. Данные составы могут быть приготовлены с применением всех способов объединения активных компонентов с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, известных специалисту в данной области техники.

Подходящие единичные лекарственные формы для перорального введения включают таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы для перорального применения или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные или пищевые пены либо жидкие эмульсии типа «вода в масле» или «масло в воде». В случае если твердая композиция приготовлена в форме таблетки, главный активный компонент предпочтительно смешивают в форме порошка с приемлемым фармацевтическим эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобное. Представляется возможным покрыть таблетки сахарозой или другими подходящими материалами, либо таблетки могут быть дополнительно обработаны таким образом, чтобы данные таблетки обладали пролонгированной или отсроченной активностью и непрерывно высвобождали заранее определенное количество активного компонента.

Препарат в желатиновых капсулах получают в результате смешивания активных компонентов, предпочтительно в виде порошка, с разбавителем и в результате розлива полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы, в частности, в желатиновые капсулы. Перед помещением в желатиновые капсулы к композиции могут быть добавлены смягчающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Также для улучшения доступности лекарственного препарата после приема желатиновой капсулы в состав может быть добавлено разрыхляющее или солюбилизирующее вещество, такое как, например, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, в случае необходимости, в смесь могут быть добавлены связывающие вещества, смягчающие вещества и подходящие разрыхлители, а также окрашивающие вещества. Подходящие связывающие вещества могут представлять собой, например, крахмал, желатин, естественные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подслащивающие вещества, полученные из кукурузы, синтетические или растительные каучуки, такие как, например, камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смягчающие вещества, которые могут применяться в данных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхляющие вещества включают крахмал, метил целлюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки могут быть изготовлены, например, путем приготовления смеси порошка, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смягчающего вещества и разрыхляющего вещества и прессования смеси с получением таблеток. Смесь порошка приготавливают в результате смешивания активного компонента, к которому добавляют соответствующий разбавитель или основу и, в некоторых случаях, связывающее вещество, такое как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, вещество, замедляющее растворение, такое как, например, парафин, вещество, ускоряющее всасывание, такое как, например, четвертичная соль, и/или поглощающее вещество, такое как, например, бентонит, каолин или дикальций фосфат. Смеси порошков могут быть гранулированы путем их смачивания связывающим веществом, таким как, например, сироп, крахмальная паста, мазь на основе камеди или растворы целлюлозы либо полимерные материалы, и продавливания через сито. Гранулы могут быть смазаны в результате добавления стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, талька или минерального масла для того, чтобы избежать прилипания к формам, в которых осуществляется производство таблеток. Смазанную смесь затем прессуют с получением таблеток. В некоторых случаях на таблетки наносят непрозрачный или прозрачный защитный слой, состоящий из слоя шеллака, слоя сахара или полимерных материалов. К таким покрытиям можно добавить окрашивающие вещества для того, чтобы отличить данные таблетки от других.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный компонент совместно с подслащивающим веществом, антисептическим средством, веществом, придающим вкус, а также подходящим окрашивающим веществом. Как правило, препараты в форме сиропа получают в результате растворения соединения в водном растворе с подходящим веществом, придающим вкус, тогда как эликсиры приготавливают с применением нетоксичного спиртового носителя.

Порошки или гранулы, которые могут быть диспергированы в воде, могут содержать активные компоненты, смешанные с диспергирующим веществом или со смачивающими веществами, или с суспендирующими веществами, такими как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбитола, а также с усилителями вкуса и аромата или подслащивающими веществами.

Для ректального введения прибегают к применению суппозиториев, которые приготавливают со связывающими веществами, плавящимися при ректальной температуре, например, с маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения применяют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъецируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие вещества и/или смачивающие вещества.

Активный компонент может быть также приготовлен в состав в форме микрокапсул, в некоторых случаях с одним или несколькими дополнительными носителями.

Фармацевтические композиции, приспособленные для введения местным путем, могут быть приготовлены в состав в форме крема, мази, суспензии, лосьона, порошка, раствора, пасты, геля, спрея, аэрозолей или масел.

Фармацевтические композиции, приспособленные для введения интраназальным путем, вспомогательный эксципиент в которых находится в твердом состоянии, включают порошки, размер частиц которых находится в диапазоне, например, от 20 до 500 микрон, и которые вводят посредством ингаляции из контейнера, содержащего порошок, причем указанный контейнер располагают напротив носа.

Фармацевтические составы, приспособленные для введения вагинальным путем, могут быть введены в форме буфера, крема, геля, пасты, пены или спрея.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит другой активный компонент, предпочтительно обладающий комплементарным или синергетическим действием. В частности, данный активный агент представляет собой другой противодиабетический агент, который предпочтительно выбирают из инсулина, сульфонилмочевины, глинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов, агонистов GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1), ингибиторов DPP-IV (дипептидилпептидазы-4), ингибиторов SGLT-2 (натрий-глюкозного котранспортера 2), предпочтительно выбирают из инсулина, глибенкламида, гликлазида, глипизида, глимепирида, репаглинида, натеглинида, метформина, троглитазона, розиглитазона, пиоглитазона, экзенатида, лираглутида, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, дапаглифлозина. Более конкретно, данный активный агент представляет собой метформин. Данный второй активный агент может быть введен в той же фармацевтической композиции, что и производное тиофена согласно настоящему изобретению. Данный второй активный агент может быть также введен отдельно, например, в то же время или способом, протяженным во времени. Предпочтительно, данный второй активный агент вводят пероральным путем.

Настоящее изобретение также относится к производному имидазопиридина согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к применению производного имидазопиридина согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного препарата.

Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) обладают гипогликемической активностью. Указанные соединения могут вызывать уменьшение гипергликемии, более конкретно, гипергликемии сахарного диабета II типа. В частности, соединения согласно настоящему изобретению обладают гипогликемической активностью и являются вследствие этого пригодными для лечения и/или предотвращения сахарного диабета, осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания, таких как, например, патологии, связанные с метаболическим синдромом, предпочтительно сахарного диабета II типа или гипергликемии. Данные лекарственные препараты являются особенно активными у лиц пожилого возраста. Под «лицами пожилого возраста» понимают лиц, мужчин или женщин, возраст которых составляет 65 лет или более.

Термин «резистентность к инсулину» в рамках настоящего изобретения относится к состоянию, при котором нормальное количество инсулина не может вызвать физиологический или нормальный молекулярный ответ.

Вследствие этого, настоящее изобретение относится к производному имидазопиридина согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения и/или предотвращения сахарного диабета, осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания, предпочтительно сахарного диабета II типа и гипергликемии.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные согласно настоящему изобретению дают возможность стимулировать секрецию инсулина клетками INS1 и ингибировать продукцию глюкозы печенью на изолированных гепатоцитах крысы.

Предпочтительно сахарный диабет выбирают из раннего, позднего, детского сахарного диабета, диабета лиц пожилого возраста и беременных женщин, в частности, лиц пожилого возраста. Предпочтительно негативные явления сахарного диабета и осложнения и/или патологии, связанные с сахарным диабетом, выбирают из гипергликемии, функциональных и количественных отклонений показателей эндокринных клеток поджелудочной железы от нормы, резистентности к инсулину, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, воспаления, ожирения, гипертензии, сердечно-сосудистых, микрососудистых, нейрологических проблем, а также проблем с заживлением ран. Предпочтительно, данные негативные явления представляют собой гипергликемию, функциональные и количественные отклонения показателей эндокринных клеток поджелудочной железы от нормы, резистентность к инсулину и воспаление.

Предпочтительно пациент, который получает лечение, имеет факторы риска, связанные с сахарным диабетом, т.е. заболевания, возникновение которых прямо или опосредованно связано с появлением сахарного диабета. В частности, такие факторы риска включают семейный анамнез, гестационный сахарный диабет, избыточную массу тела, ожирение, недостаточную физическую нагрузку, гипертензию, высокое содержание триглицеридов, воспаление и гиперлипидемию.

Настоящее изобретение также относится к применению производного имидазопиридина согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения и/или предотвращения сахарного диабета, осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания, в особенности сахарного диабета II типа и гипергликемии.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или превентивного и/или профилактического лечения и/или лечения, направленного на замедление возникновения сахарного диабета, осложнений и/или сопутствующих патологий данного заболевания, предпочтительно сахарного диабета II типа и гипергликемии, причем указанный способ включает введение эффективного количества производного имидазопиридина согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в указанном соединении.

Эффективное количество можно корректировать в зависимости от природы и тяжести патологии, которую подвергают лечению, от пути введения, а также от