Способ получения изображения кровоснабжения миокарда

Способ получения изображения кровоснабжения миокарда

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям, содержащим фрагменты, обеспечивающие изображение, и к их применению для диагностирования некоторых нарушений у пациента.

Митохондрии представляют собой окруженные мембранами органеллы, распределенные в цитозоле большинства эукариотных клеток. Митохондрии в основном сосредоточены в ткани миокарда.

Комплекс 1 ("МС-1") - это связанный с мембраной белковый комплекс 46 непохожих подъединиц. Этот комплекс является одним из трех комплексов, трансдуцирующих энергию, которые составляют респираторную цепь в митохондриях млекопитающего. Эта NADH - убихинон - оксоредуктаза представляет собой место входа большинства электронов, которые пересекают респираторную цепь, возможно приводя к восстановлению кислорода до воды (Q.Rev. Biophys. 1992, 25, 253-324).

Известные ингибиторы МС-1 включают дегелин, пиерицидин А, убицидин-3, роллиниастатин-1, роллиниастатин-2 (буллатацин), капсаицин, пиридабен, фенпироксимат, амитал, МРР⁺, хинолины и хинолоны (ВВА 1998, 1364, 222-235).

Данное изобретение частично основано на признании того, что прерывание нормальной функции митохондрий может благоприятно концентрировать некоторые соединения в митохондриях и, следовательно, в обогащенной митохондриями ткани миокарда.

Если в эти соединения введены фрагменты, обеспечивающие изображение, такой участок можно обнаружить, тем самым обеспечиваются ценные диагностические маркеры для получения изображения кровоснабжения миокарда. Для целей данной заявки такое соединение, содержащее фрагмент, обеспечивающий изображение, прикрепленный к этому соединению, называется "меченым".

Согласно одному из вариантов данное изобретение предусматривает способ получения изображения кровоснабжения миокарда, включающий введение пациенту контрастного агента, который содержит фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединения, выбранного из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, и сканирование пациента с использованием диагностического изображения. Согласно другому варианту фрагмент, обеспечивающий изображение, является радиоизотопом для ядерно-магнитной томографии, парамагнитными группами для применения в MRI, эхогенным фрагментом для применения в ультразвуковом исследовании, флуоресцентным фрагментом для применения в флуоресцентной томографии или светоактивным фрагментом для применения в оптической томографии.

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина.

Согласно еще одному варианту фрагмент, обеспечивающий изображение, является радиоизотопом для ядерно-магнитной томографии, парамагнитными группами для применения в MRI, эхогенным фрагментом для применения в ультразвуковом исследовании, флуоресцентным фрагментом для применения в флуоресцентной томографии или светоактивным фрагментом для применения в оптической томографии.

Согласно еще одному варианту парамагнитные группы для применения в MRI представляют собой Gd³⁺, Fe³⁺, In³⁺ или Mn³⁺.

Согласно еще одному варианту эхогенным фрагментом для применения в ультразвуковом исследовании является микросфера поверхностно-активного вещества, инкапсулированная во фторуглеводороде.

Согласно еще одному варианту радиоизотопов для ядерно-магнитной томографии представляет собой ¹¹С, ¹³N, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ^99mTc, ⁹⁵Тс, ¹¹¹In, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Ga или ⁶⁸Ga. Согласно еще одному варианту фрагментом, обеспечивающим изображение является ¹⁸F. Согласно другому варианту таким фрагментом служит ^99mTc.

Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, причем контрастный агент представляет собой соединение формулы (I).

,

где

каждый А независимо выбран из О, CHR¹, S и NR¹;

В выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

С выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение и связи с В;

D выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

Е выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

Е и D вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют двойную связь, или

Е и D вместе с атомом углерода к которому они присоединены, образуют циклопропил;

обозначает простую или двойную связь;

а

R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹³ и R¹⁴ каждый независимо выбран из из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида, гидроксильной группы и фрагмента, обеспечивающего изображение;

R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида, гидроксильной группы и фрагмента, обеспечивающего изображение;

R⁷ и R⁸, если они содержатся, независимо выбраны из из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида, гидроксильной группы и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

R⁵ и R⁷ вместе образуют оксогруппу; или

R⁶ и R⁸ вместе образуют оксогруппу; или

R⁷ обозначает О или R⁸ обозначает связь с R⁷;

при условии, что когда является двойной связью, R⁷ и R⁸ отсутствуют;

R¹¹ обозначает водород или гидроксильную группу;

R¹² выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, или фрагмента, обеспечивающего изображение; или

R¹¹ и R¹² вместе образуют оксогруппу или =CHR¹;

при условии, что в соединении формулы (I) имеется по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

Согласно другому варианту А обозначает О;

В и С каждый независимо обозначает СН₃ или CH₂¹⁸F;

D и Е каждый независимо обозначает СН₃ или CH₂¹⁸F;

R⁵, R⁶, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо обозначает водород или ¹⁸F; и

R¹¹ и R¹² вместе образуют оксогруппу.

Согласно еще одному варианту контрастный агент выбран из

, и

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабема, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада, аналога феназаквина, причем контрастный агент является соединением формулы (II),

,

где G обозначает

или

где m равен О или 1;

и каждый независимо обозначает простую или двойную связь;

R²⁷, R³⁰, R³¹, R³², R³³ и R³⁴ каждый независимо выбран из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, или фрагмента, обеспечивающего изображение;

R²⁸, если содержится, выбран из водорода и C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, при условии, что, когда является двойной связью, R²⁸ отсутствует;

R²⁹, если содержится, обозначает C₁-С₆ алкил, возможно замещенный фрагментом, обеспечивающим изображение, при условии, что, когда обозначает двойную связь, R²⁹ отсутствует;

Р обозначает где R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ и R³⁹

независимо выбраны из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

Р’, если содержится, обозначает водород; или

Р и Р’ вместе образуют оксогруппу; при условии, что, когда обозначает двойную связь, Р’ отсутствует;

Q обозначает галоид или галоидалкил;

J выбран из N(R²⁷), S, О, С(=О), С(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=О) N(R²⁷), причем каждая группа присоединена своим левым концом к G и правым концом присоединена к атому углерода, замещенному R²¹ и R²²;

К, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо; n равен 0, 1, 2 или 3;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение; и

Y выбран из связи, углерода и кислорода; при условии, что, когда Y обозначает связь, К и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что когда Y обозначает кислород, К и L отсутствуют и М выбран из из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила;

при условии, что в соединении формулы (II) содержится по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

Согласно другому варианту R²⁹ обозначает C₁-С₆ алкил, где C₁-С₆ алкил является трет.бутилом.

Согласно еще одному варианту R₂₈ обозначает C₁-С₆ алкил, где C₁-С₆ алкил является метилом.

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, причем контрастный агент имеет формулу (III).

,

где

J выбран из N(R²⁷), S, О, С(=О), С(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=О) N(R²⁷), причем каждая группа присоединена своим левым концом к G и правым концом присоединена к атому углерода, замещенному R²¹ и R²²;

К, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C1-С6 алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо;

Q обозначает галоид или галоидалкил;

правей 0, 1, 2 или 3;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

R²⁹ обозначает C₁-С₆ алкил, возможно замещенный фрагментом, обеспечивающим изображение и

Y выбран из связи, углерода и кислорода; при условии, что, когда Y обозначает связь, К и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что когда Y обозначает кислород, К и L отсутствуют и М выбран из из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила;

при условии, что в соединении формулы (III) содержится по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

Согласно другому варианту J обозначает О и R²⁹ обозначает C₁-С₆ алкил, причем C₁-С₆ алкил является трет.бутилом.

Согласно еще одному варианту контрастный агент выбран из

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, при этом контрастный агент имеет формулу (IV):

,

где

J выбран из N(R²⁷), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=O) N(R²⁷), причем каждая группа присоединена своим левым концом к G и правым концом присоединена к атому углерода, замещенному R²¹ и R²²;

К, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо;

Q обозначает галоид или галоидалкил;

правей 0, 1, 2 или 3;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ и R³⁹ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение; и

Y выбран из связи, углерода и кислорода; при условии, что, когда Y обозначает связь, К и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что когда Y обозначает кислород, К и L отсутствуют и М выбран из из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила;

при условии, что в соединении формулы (IV) содержится по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

Согласно еще одному варианту J обозначает С(=О) NH и R²⁸ обозначает C₁-С₆ алкил, где C₁-С₆ алкил является метилом.

Согласно еще одному варианту контрастный агент выбран из

, ,

, , ,

, и

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, при этом контрастный агент имеет формулу (V):

,

где

J выбран из N(R²⁷), S, О, С (=О), С(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=O)N(R²⁷);

К выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо;

Т и U независимо выбраны из водорода, алкокси, алкоксиалкила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

Т и U вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, причем это кольцо может быть замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

n равен 0, 1, 2 или 3; и

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R³⁴ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

Y выбран из связи, углерода и кислорода, при условии, что, когда Y обозначает связь, К и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что, когда Y обозначает кислород, К и L отсутствуют и М выбран из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и гетероарила; при условии, что соединение формулы (V) содержит по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

Согласно другому варианту J обозначает О.

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиримидифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиримидифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, при этом контрастный агент имеет формулу (VI):

,

где

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R³⁴ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

при условии, что соединение формулы (VI) содержит по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

Согласно другому варианту контрастный агент выбран из

, ,

, ,

и

Фрагменты, обеспечивающие изображение.

Контрастные агенты для ядерной томографии по данному изобретению включают ¹¹C, ¹³N, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ^99mTc, ⁹⁵Tc, ¹¹¹In, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Ga и ⁶⁸Ga. Для проведения окисления жирных кислот применяли "С-пальмитат, а для достижения окислительного метаболизма в миокарде использовали ¹¹С-ацетат (Circulation 1987, 76, 687-696). Для получения изображения кровоснабжения миокарда широко применяется ¹³N-аммиак (Circulation, 1989, 80, 1328-37). Для изображения гипоксии и рака использовали агенты на основе ¹⁸F (Drugs of the Future 2002, 27, 655-667). Для получения изображения метаболизма миокарда применяли два иодированных агента - 15-(п-(¹²³I) иодфенил)-пентадекановая кислота и 15-(п-(¹²³I)-иодфенил)-3(R,S)-метилпентадекановая кислота. Согласно одному из вариантов фрагмент, обеспечивающий изображение в контрастных агентах согласно данному изобретению, является ¹⁸F. Другие фрагменты, дающие изображение согласно изобретению, могут представлять собой один или несколько абсорбирующих Х-лучи или "тяжелых" атомов с атомным числом 20 или более, дополнительно содержащие возможный линкер L между фрагментом родительской молекулы и атомами, абсорбирующими Х-лучи. Часто в контрастных агентах в качестве тяжелого атома применяют иод. Недавно были описаны контрастные агенты, абсорбирующие Х-лучи, состоящие из хелатов металлов (патент США №5,417,959) и полихелатов, содержащих множество ионов металла (патент США №5,679,810). Совсем недавно в качестве контрастных агентов Х-лучей были описаны многоядерные кластерные комплексы (патент США №5,804,161, WO 91/14460 и WO 92/17125). Согласно некоторым вариантам данного изобретения металлы, используемые в контрастных агентах для Х-лучей включают Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag и Ir.

Контрастные агенты для ядерно-магнитной томографии по данному изобретению могут состоять из одного или более аналогичных фрагментов, присоединенных к одному или нескольким ионам парамагнитных металлов, и дополнительно могут содержать линкер L между аналогичными фрагментами и ионами парамагнитных металлов. Ионы парамагнитных металлов могут быть в виде хелатов металлов или комплексов, или частиц окисей металлов. В патентах США №№5,412,148 и 5,760,191 описаны примеры хелатирующих агентов для ионов парамагнитных металлов, используемых в контрастных агентах для MRI.

В патентах США №№5,801,228, 5,567,411 и 5,281,704 описаны примеры полихелантов, используемых для получения комплексов с более чем одним ионом парамагнитного металла для использования в контрастных агентах для MRI.

В патенте США №5,520,904 раскрыты композиции, содержащие ионы парамагнитных металлов, для применения в контрастных агентах для MRI. Примеры конкретных металлов включают Gd³⁺, Fe³⁺, In³⁺ и Mn²⁺. Ультразвуковые контрастные агенты по данному изобретению могут включать множество аналогичных фрагментов, присоединенных к микропузырьку биосовместимого газа, жидкого носителя и микросферы поверхностно-активного вещества, или включенных в состав этого микропузырька, и могут также содержать линкер L между аналогичными фрагментами и микропузырьком. В данном контексте термин "жидкий носитель" означает водный раствор, а термин "поверхностно-активное вещество" означает любое амфифильное вещество, которое может приводить к снижению напряжения на границе раздела фаз в растворе. Перечень подходящих поверхностно-активных веществ для получения микросфер приведен, например, в заявке ЕР 0737225 А2. Термин "микросфера поверхностно-активного вещества относится к микросферам, наносферам, липосомам, пузырькам и т.п. Биосовместимый газ может быть любым физиологически приемлемым газом, включая, например, воздух, фторуглеводород, такой как С₃-С₅ перфторалкан, который обеспечивает разницу в эхогенности и тем самым контраст в ультразвуковом изображении.

Газ может быть инкапсулирован или содержаться в микросфере или каким-либо образом захватываться этой микросферой, к которой присоединен фрагмент, возможно через линкер. Присоединение может быть ковалентным, ионным или при попомщи Ван-дер-Ваальсовых сил. Конкретные примеры таких контрастных агентов включают, например, жидкие инкапсулированные углеводороды с множеством пептидов, связывающих неоваскулярные опухолевые рецепторы, полипептидов или пептидомиметиков. Примеры фрагментов, обеспечивающих изображение, наполненных газом, включают описанные в заявке США на патент №09/931,317, поданной 16 августа 2001 г. и патентах США №№5,088,499, 5,547,656, 5,228,446, 5,585,112 и 5,846,517.

Хелатирующие агенты

Известны многие подходы к мечению соединений при помощи ^99mTc, включая прямую метку соединения и включение хелатирующего фрагмента ("хелатора"). Согласно одному из вариантов хелатор является DADT, MAG3, МАМА, РАМА или DOTA.

Соединения по изобретению могут содержать хелатор ("С"). По некоторым вариантам изобретения хелатор представляет собой поверхностно-активное вещество, способное к образованию эхогенной наполненной веществом липидной сферы или микропузырька. Согласно другим вариантам хелатор является связующей единицей формулы, выбранной из

и

где

каждый А¹ независимо выбран из -NR⁴⁶R⁴⁷, -NHR⁵³, - SH, - S(Pg), - ОН, - PR⁴⁶R⁴⁷, -P(O)R⁴⁸R⁴⁹ и связи с соединением, которое связывает МС-1;

каждый А² независимо выбран из N(R⁵³), N(R⁴⁶), S, О, P(R⁴⁶) и OP(O)(R⁴⁸)O-;

А³ обозначает N;

А⁴ выбран из ОН и ОС(=O)C₁-С₂₀ алкила;

А⁵ обозначает ОС(=O)C₁-C₂₀ алкил;

каждый Е независимо выбран из C₁-C₁₆ алкилена, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₆-С₁₀ арилена, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₃-С₁₀ циклоалкилена, замещенного 0-3 R⁵⁰, гетероциклил - C₁-С₁₀ алкилена, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₆-С₁₀ арил - C₁-С₁₀ алкилена, замещенного 0-3 R⁵⁰, и гетероциклилена, замещенного 0-3 R⁵⁰;

Е¹ выбран из связи и Е;

Каждый Е² независимо выбран из C₁-C₁₆ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₆-С₁₀ арила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₃-С₁₀ циклоалкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, гетероциклил-C₁-С₁₀-алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₆-С₁₀ арил - C₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, C₁-С₁₀ алкил - С₆-С₁₀ арила, замещенного 0-3 R⁵⁰, и гетероциклила, замещенного 0-3 R⁵⁰;

Е³ обозначает C₁-С₁₀ алкилен, замещенный 1-3 R⁵⁹;

Pg - тиольная защитная группа;

R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый независимо выбраны из связи с соединением, которое связывает МС-1, водорода, C₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, арила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₃-С₁₀ циклоалкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, гетероциклил - C₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₆-С₁₀ арил - C₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, и гетероциклила, замещенного 0-3 R⁵⁰;

R⁴⁸ и R⁴⁹ каждый независимо выбраны из связи с соединением, которое связывает МС-1, ОН, С₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, арила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₃-С₁₀ циклоалкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, гетероциклил - C₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, С₆-С₁₀ арил - С₁-С₁₀ алкила, замещенного 0-3 R⁵⁰, и гетероциклила, замещенного 0-3 R⁵⁰;

каждый R⁵ независимо выбран из связи с соединением, которое связывает МС-1, =O, галоида, трифторметила, -CO₂R⁵¹, -C(=O)R⁵¹, -С(=О)N(R⁵¹)₂, -СНО, -CH₂OR⁵¹; -ОС(=O)R⁵¹, -OC(=O)OR⁵¹, -OR⁵¹, -OC(=O)N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(=O)R⁵¹, -NR⁵¹C(=O)OR⁵¹, -NR⁵¹C(=O)N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹SO₂N(R⁵¹), -NR⁵¹SO₂R⁵¹, -SO₃H, -SO₂R⁵¹, -SR⁵¹, -S(=O)R⁵¹, SO₂N(R⁵¹)₂, -N(R⁵¹)₂, -NHC(=S)NHR⁵¹, =NOR⁵¹, NO₂, -C(=O)NHOR⁵¹, -C(=O)NHN(R⁵¹)₂, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолин)этокси, C₁-C₅ алкила, С₂-С₄ алкенила, С₃-С₆ циклоалкила, С₃-С₆ циклоалкилметила, С₂-С₆ алкоксиалкила, арила, замещенного 0-2 R⁵¹, и гетероциклила;

каждый R⁵¹ независимо выбран из связи с соединением, которое связывает МС-1, водорода, C₁-С₆ алкила, фенила, бензила и C₁-С₆ алкокси;

R⁵³ обозначает координационную связь с металлом;

каждый R⁵⁹ выбран из R⁶¹, =O, -CO₂R⁶⁰, -С(=O)R⁶⁰, -C(=O)N(R⁶⁰)₂, CH₂OR⁶⁰, OR⁶⁰, N(R⁶⁰)₂ и С₂-С₄ алкенила;

каждый R⁶⁰ независимо выбран из R⁶¹, водорода, C₁-С₆ алкила, фенила, бензила, трифторметила и

R⁶¹ обозначает связь с соединением, которое связывает МС-1;

причем по меньшей мере один из A¹, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁶¹ обозначает связь с соединением, которое связывает МС-1.

Способы получения

Обычно меченые +F соединения синтезируют S_n2 замещением соответствующей удаляемой группы. Эти удаляемые группы предпочтительно являются эфирными группами сульфоновой кислоты, такими как толуолсульфонатная (тозилатная, TsO), метансульфонатная (мезилатная, MsO) или трифторметансульфонатная (трифлатная, TfO).

Удаляемая группа может быть галоидом, фосфиноксидной (по реакции Мицунобу) или внутренней удаляемой группой (такой как эпоксидная или группа циклического сульфата). Указанные соединения получают из высокоактивированного сухого K¹⁸F, который делают "горячее" путем добавления криптандов, таких как критофикс [2.2.2]. Очистку проводят обычно путем удаления соли методом хроматографии с обращенной фазой (Sep-Pak).

Примеры получения контрастных агентов описаны в следующих примерах. Химические превращения можно проводить с применением методик, хорошо известных специалистам, знакомым с данной заявкой. Примеры растворителей включают, например, ДМФ, N-МП, ДМСО, ТГФ, этилацетат, дихлорметан и хлороформ. Реакционный раствор может быть нейтральным или щелочным, что достигается путем добавления амина, такого как триэтиламин или ДИЭА. Реакции могут проводиться при комнатной температуре и защищаться от кислорода и воды за счет использования атмосферы азота.

Для предотвращения реакции других групп, таких как аминные, спиртовые, фенольные и карбоксильные, можно применять временные защитные группы. Примеры защитных групп для аминов включают, например, трет.бутоксикарбонил и тритил (удаляются в умеренно кислых условиях), F_moc (удаляется при применении вторичных аминов, таких как пиперидин) и бензилоксикарбонил (удаляемый сильной кислотой или каталитическим гидрогенолизом). Для защиты тиолов, фенолов и спиртов можно применять тритильную группу. Согласно некоторым вариантам для защиты карбоксильных групп используют защитные группы, включающие, например, трет.бутилэфирную (удаляется умеренной кислотой), бензилэфирную (обычно удаляется путем каталитического гидрогенолиза) и группы алкиловых эфиров, таких как метиловый или этиловый (обычно удаляются умеренным основанием). Все защитные группы можно удалить в конце синтеза, используя условия, описанные выше для отдельных защитных групп, а конечный продукт может быть очищен методами, которые очевидны для специалистов, знакомых с данным описанием.

Применение

Контрастные агенты согласно изобретению могут быть использованы в способе получения изображения (визуализации), включая получение изображения для пациента, включающем введение контрастного агента пациенту путем инъекции, инфузии или другим известным методом и визуализации области в организме пациента, где происходит исследуемое явление.

Применяемая доза вводимого агента и конкретный метод введения зависят от таких факторов, как возраст, вес, конкретная исследуемая область, а также вид конкретного контрастного агента, диагностическое применение и форма состава, например, суспензия, эмульсия, микросфера, липосома или т.п., что очевидно для специалистов.

Обычно используют минимальные дозы и увеличивают их, пока не будет достигнут желаемый диагностический эффект. По одному из вариантов вышеописанные контрастные агенты можно вводить путем внутривенной инъекции, обычно в физиологическом растворе, с дозой от примерно 0,1 до примерно 100 мКюри на 70 кг веса (все комбинации доз и конкретные дозы) или предпочтительно с дозой от примерно 0,5 до примерно 50 мКюри. Визуализация осуществляется методами, хорошо известными специалистам.

При применении в качестве контрастных агентов для магнитно-ядерной томографии композиций по изобретению, дозы, вводимые путем внутривенной инъекции, обычно находятся в пределах от примерно 0,5 мкмол/кг до примерно 1,5 ммол/кг (все комбинации доз и конкретные дозы), предпочтительно от примерно 0,8 мкмол/кг до примерно 1,2 ммол/кг.

В случае контрастных агентов для MRI композиции по изобретению могут быть использованы так же, как и другие агенты для MRI, описанные в патентах США №5,155,215, №5,087,440; Magn. Reson. Med. 1986, 3, 808; Radiology 1988, 166, 835; и Radiology 1988, 166, 693. Обычно пациенту можно вводить стерильные водные растворы контрастных агенту внутривенно в дозах от примерно 0,01 до примерно 1,0 ммол на кг вес (все комбинации доз и конкретные дозы).

Контрастные агенты для ультразвукового исследования можно вводить путем внутривенной инъекции в количестве от примерно 10 до примерно 30 мкл (все комбинации доз и конкретные дозы) эхогенного газа на кг веса или путем инфузии со скоростью около 3 мкл/кг/мин.

Другой аспект данного изобретения относится к диагностическим наборам для получения диагностических агентов для выявления, визуализации и/или мониторинга кровоснабжения миокарда.

Диагностические наборы по изобретению включают один или несколько сосудов, содержащих стерильный непирогенный состав, включающий заданное количество реагента по данному изобретению и, возможно, другие компоненты, такие как один или два вспомогательных лиганда, таких как трицин и 3-[бис(3-сульфофенил)фосфин) бензосульфокислота (TPPTS), восстановители, передающие лиганды, буферы, вспомогательные лиофилизирующие добавки, стабилизаторы, солюбилизаторы и бактериостатики. Наборы могут также содержать восстановитель, такой как, например, олово (II).

Буферы, применяемые при получении контрастных агентов и наборов, включают, например, фосфатные, цитратные, сульфосалицилатные и ацетатные буферы. Более полный перечень можно найти в United States Pharmacopoeia.

Лиофилизирующие средства, используемые при получении контрастных агентов и наборов, включают, например, манит, лактозу, сорбит, декстран, FICOLL® полимер и поливинилпирролидин (PVP).

Стабилизатор