Твердая дисперсия

Твердая дисперсия

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

В настоящем документе представлена твердая дисперсия N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Описание уровня техники

N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (также называемый «ARRY-380»), который имеет структуру:

представляет собой селективный ингибитор ErbB2 (HER2), описанный в публикации WO 2007/059257, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин был испытан в клинических испытаниях на людях для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в частности, рака (смотри публикацию Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." 102-ое Ежегодное собрание Американской ассоциации по исследованию рака, 3 апреля 2011 г.; которую можно найти также по ссылке: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).

Получали композицию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в форме порошка в капсуле («ПВК») и вводили ее пациентам, страдающим раком, и общие межиндивидуальные колебания для площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени («AUC») и максимальные концентрации («Cmax») были от умеренных до высоких.

Остается необходимость в получении фармацевтической композиции, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридкн-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, которая минимизирует межиндивидуальные колебания фармакокинетики.

Краткое описание изобретения

В настоящем документе описана твердая дисперсия, содержащая N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию высушенного распылением N4-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В настоящем документе описаны также способы получения указанной твердой дисперсии и фармацевтической композиции, а также способы применения указанной фармацевтической композиции.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1 иллюстрирует сравнение диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) 30% аморфных твердых дисперсий и кристаллического N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, где крупным планом представлены данные аморфных твердых дисперсий.

Фигура 2 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 3 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 4 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 5 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 6 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 7 иллюстрирует сравнение диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) 60% аморфных твердых дисперсий и кристаллического N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, где крупным планом представлены данные аморфных твердых дисперсий.

Фигура 8 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 9 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 10 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 11 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 12 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 13 иллюстрирует сравнение растворения таблетки твердой дисперсии и композиции кристаллического ПВК.

Подробное описание изобретения

Далее сделана подробная ссылка на некоторые варианты реализации, примеры которых иллюстрированы в настоящем документе. Несмотря на то что описано ограниченное количество вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Специалистам в данной области понятны многие способы и материалы, аналогичные или равноценные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если один или несколько из включенных литературных источников и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобные, следует руководствоваться настоящей заявкой.

Определения

Термин «около» используется в настоящем документе для обозначения примерного значения, или в диапазоне, или грубо, или около. При использовании термина «около» в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин «около» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на разницу 20%.

При использовании в настоящем документе, перечисление числового диапазона для какой-либо переменной предназначено для обозначения, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике с использованием этой переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, для переменной, которая по своей сути является дискретной, эта переменная может быть равной любому целому значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, для переменной, которая по своей сути является непрерывной, эта переменная может быть равной любому реальному значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Например, переменная, описанная как имеющая значения от 0 до 2, может быть равной 0, 1 или 2 для переменных, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равной 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по своей сути являются непрерывными.

Термин «аморфный» обозначает твердое вещество в твердом состоянии, которое не является кристаллическим состоянием. Аморфные твердые вещества, как правило, обладают кристаллоподобным расположением молекул на коротких расстояниях, но не обладают дальним порядком молекулярной упаковки, встречающимся в кристаллических твердых веществах. Форма твердого состояния твердого вещества может быть определена с помощью микроскопии в поляризованном свете, рентгеновской порошковой дифракции («РПД»), дифференциальной сканирующей калориметрии («ДСК») или другими стандартными приемами, известными специалистам в данной области.

Выражение «аморфная твердая дисперсия» обозначает твердое вещество, содержащее лекарственное вещество и дисперсионный полимер. Аморфная твердая дисперсия, рассмотренная в настоящем документе, содержит аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин и дисперсионный полимер, при этом указанная аморфная твердая дисперсия содержит N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин практически в аморфной форме твердого вещества. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная форма твердого вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 80% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная форма твердого вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 85% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная твердая форма вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 90% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная форма твердого вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 95% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние млекопитающих, обычно характеризующееся патологическим или нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальных клеток), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («NSCLC»), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, гастральный рак или рак желудка, включая гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишок, рак головного мозга, эндометриальный рак или рак тела матки, карциному слюнной железы, почечный или ренальный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, рак печени, анальный рак, пенильный рак, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.

Выражение «дисперсионный полимер» обозначает полимер, который обеспечивает возможность диспергирования N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с образованием твердой дисперсии. Дисперсионный полимер предпочтительно является нейтральным или основным. Дисперсионный полимер может содержать смесь двух или более полимеров. Примеры дисперсионных полимеров включают, но не ограничиваясь этим, виниловые полимеры и сополимеры, винилпирролидин-винилацетатный сополимер («ПВП-ВА»), поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата, поливинилпирролидин («ПВП»), акрилатные и метакрилатные сополимеры, сополимер метилакриловой кислоты и метилметакрилата (такой как Eudragit®), сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта, полиоксиэтиленполиоксипропиленовые блок-сополимеры (также упоминаемые как полоксамеры), привитой сополимер, содержащий полиэтиленгликоль, поливинилкапролактам и поливинилацетат (такой как Soluplus®), целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат («ГПМЦА»), гидроксипропилметилцеллюлозу («ГПМЦ»), гидроксипропилцеллюлозу («ГПЦ»), метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцелллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат и гидроксиэтилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат («ГПМЦАС»), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат («ГПМЦФ»), карбоксиметилэтилцеллюлозу («КМЭЦ»), целлюлозы ацетат фталат («ЦАФ»), целлюлозы ацетат сукцинат («ЦАС»), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат («ГПМЦАФ»), целлюлозы ацетат тримеллитат («ЦАТ»), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат триметилитат («ГПМЦАТ») и карбоксиметилцеллюлозы ацетат бутират («КМЦАБ») и тому подобные.

Термин «млекопитающее» обозначает теплокровное животное с риском развития заболевания, описанного в настоящем документе и включает, но не ограничиваясь этим, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.

Выражение «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими компонентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению.

Выражение «фармацевтически приемлемая соль», используемое в настоящем документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанного в настоящем документе.

Выражение «твердая дисперсия» обозначает систему в твердом состоянии, содержащую, по меньшей мере, два компонента, при этом один компонент диспергирован в другом компоненте. Твердая дисперсия, рассмотренная в настоящем документе, содержит один компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, диспергированный в другом компоненте, в частности, в дисперсионном полимере.

Выражение «высушенный распылением» обозначает процессы, используемые для разделения жидких смесей на мелкие капли (распыление), и быстрое удаление растворителя из смеси в устройстве распылительного высушивания, в котором применяется мощная движущая сила для испарения растворителя из указанных капель. Выражение «распылительное высушивание» используется в стандартном и общепринятом значении. Процессы распылительного высушивания и оборудование для распылительного высушивания описаны, в основном, в публикации Penny, Robert H., and Don W. Green (ред.). Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2007 г. (8-ое издание).

Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его степень, свойства (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычными способами специалистами в данной области.

Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупредительным мерам. Преимущественные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваясь этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию состояния (то есть не ухудшение) заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или не явные. «Лечение» также означает продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже страдает состоянием или заболеванием, а также тех, кто предрасположен к возникновению такого состояния или заболевания, или тех, у кого это состояние или заболевание необходимо предотвратить.

Твердые дисперсии и фармацевтические композиции

В настоящем документе представлена твердая дисперсия, содержащая N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

Твердые дисперсии, как правило, получают растворением лекарственного вещества и дисперсионного полимера в подходящем растворителе с образованием исходного раствора, а затем указанный исходный раствор может быть высушен распылением с образованием твердой дисперсии (и с удалением растворителя). Распылительное высушивание представляет собой общеизвестный процесс. Распылительное высушивание, как правило, выполняют растворением N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера в подходящем растворителе для получения исходного раствора. Исходный раствор может быть закачан через распылитель в сушильную камеру. Исходный раствор может быть распылен стандартными способами, известными в данной области, такими как двухжидкостное ультразвуковое сопло, нагнетательное сопло, вращающееся сопло и двухжидкостное не ультразвуковое сопло. Затем растворитель удаляют в сушильной камере с образованием твердой дисперсии. В стандартной сушильной камере используют горячие газы, такие как сжатый воздух, азот, обогащенный азотом воздух или аргон, для высушивания частиц. Размер сушильной камеры может быть подобран для достижения заданных свойств частиц или производительности.

Хотя твердую дисперсию, предпочтительно, готовят стандартными приемами распылительного высушивания, могут быть использованы другие способы, известные в данной области, такие как экструзия расплава, лиофильная сушка, ротационное испарение, сушка в барабанной сушилке или другие способы для удаления растворителя.

В одном варианте реализации, представлен способ получения твердой дисперсии, включающий:

(a) растворение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера в подходящем растворителе; и

(b) испарение растворителя с образованием твердой дисперсии.

В следующем варианте реализации, испарение растворителя на стадии (b) выполняют распылительным высушиванием, экструзией расплава, лиофильной сушкой, ротационным испарением, сушкой в барабанной сушилке или другими способами удаления растворителя.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС марки М, ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС марки М и ГПМЦ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС марки М, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС марки М.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ПВП-ВА.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой сополимер метилакриловой кислоты и метилметакрилата. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой Eudragit®. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой Eudragit® L100.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦФ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦФ Н-55.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ЦАФ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦАС марки М.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер предпочтительно является нейтральным или основным. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦ.

Подходящие растворители представляют собой растворители или смеси растворителей, в которых в достаточной степени растворимы оба N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин и дисперсионный полимер (растворимость составляет более 1 мг/мл). Может быть использована смесь растворителей, если для каждого из компонентов твердой дисперсии (то есть N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера) необходимы различные растворители для достижения заданной растворимости. Растворитель может быть летучим с температурой кипения 150°C или менее. Кроме того, растворитель должен быть относительно низкотоксичным и должен удаляться из дисперсии до уровня, допустимого руководством Международного комитета по гармонизации («ICH»). Для удаления растворителя до такого уровня может потребоваться последующая стадия переработки, такая как высушивание на стеллажах. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваясь этим, спирты, такие как метанол («МеОН»), этанол («EtOH»), н-пропанол, изопропанол («IPA») и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон («МЭК») и метил-изобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат («ЭА») и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как тетрагидрофуран («ТГФ»), ацетонитрил («ACN»), метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Могут быть использованы менее летучие растворители, такие как диметилацетат или диметилсульфоксид («ДМСО»). Также могут быть использованы смеси растворителей с водой, при условии, что указанный полимер и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин достаточно растворимы для возможности практического осуществления процесса распылительного высушивания. Как правило, из-за гидрофобной природы слаборастворимых лекарств, могут быть использованы неводные растворители, что означает, что указанный растворитель содержит менее чем около 10 весовых % воды.

В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель выбирают из МеОН и ТГФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей МеОН:ТГФ с соотношением около 1:3. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей МеОН:ТГФ с соотношением 1:3.

В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением около 80:10:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением 80:10:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением около 82:8:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением 82:8:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением около 82,2:8,2:9,6. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением 82,2:8,2:9,6.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 0,1% до около 70% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 0,1% до 70% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 1% до около 60% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 1% до 60% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 5% до около 60% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 5% до 60% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 55% до около 65% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 55% до 65% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет около 60% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет 60% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 25% до около 35% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 25% до 35% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет около 30% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет 30% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 45% до около 55% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 45% до 55% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет около 50% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет 50% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, твердая дисперсия представляет собой аморфную твердую дисперсию.

В другом варианте реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера, и носитель или вспомогательное вещество.

Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в книгах Ansel, Howard С., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Филадельфия: Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2004 г.; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Филадельфия: Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2000 г.; и Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Чикаго, Pharmaceutical Press, 2005 г.

Фармацевтические композиции также могут содержать один или более дополнительных компонентов, таких как буферы, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие средства, консерванты, антиоксиданты, матирующие средства, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для получения простых форм лекарства, то есть соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции, или добавки в производстве фармацевтического продукта, то есть лекарственного средства (смотри Ansel; Gennaro; и Rowe выше). Компоненты фармацевтической композиции должны быть фармацевтически приемлемыми.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 0,1 до около 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 0,1 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 10 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 0,1 до около 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 1 до 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 0,1 до 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 0,1 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 10 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 0,1 до 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 25 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 5 до около 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 15 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 3 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 10 до около 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 25 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 5 до 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 15 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 3 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 10 до 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 40 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 5 до около 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 15 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 3 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 10 до около 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 40 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 5 до 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 15 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 3 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 10 до 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]