Внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства

Внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область применения изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к системам доставки лекарственных средств. Более конкретно, данное изобретение относится к влагалищным системам доставки лекарственных средств, которые высвобождают одно или несколько действующих веществ в значительной степени постоянном соотношении в течение длительного периода времени.

2. Описание релевантного уровня техники

Комбинированные контрацептивные средства для перорального применения (например, контрацептивные средства для перорального применения, которые включают в себя комбинацию прогестинового и эстрогенового компонента) были созданы для угнетения нормальной женской фертильности. Такие лекарственные средства в качестве их основного механизма действия ингибируют развитие фолликула и предотвращают овуляцию. Комбинированные контрацептивные средства для перорального применения являются предпочтительными по сравнению с пероральными контрацептивами, которые включают в себя однократную дозу (например, гестагена), из-за сниженной частоты межменструальных кровотечений и различных побочных эффектов.

Многие из этих побочных эффектов, связанных с приемом пероральных контрацептивов, обусловлены применением гормонов с целью регулирования репродуктивных функций женщины. Некоторые из потенциальных побочных эффектов включают в себя депрессию, влагалищные выделения, изменения менструальных выделений, межменструальные кровотечения, тошноту, рвоту, головную боль, изменения в молочной железе, изменения артериального давления, выпадение волос с головы, проблемы кожи и улучшение состояния кожи, повышенный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии, инсульт и инфаркт миокарда (сердечный приступ). Считается, что частота различных побочных эффектов, в некоторой степени, связана с дозой обоих компонентов, гестагена и эстрогена. Уменьшая количество одного или обоих этих применяемых соединений, многие из известных побочных эффектов могут быть уменьшены или устранены.

В некоторых случаях внутривлагалищная доставка обеспечивает хорошее всасывание действующих веществ и в то же время позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень. В результате внутривлагалищная доставка считалась эффективным способом введения многих типов действующих веществ. Вводимые внутривлагалищно действующие вещества могут непосредственно проникать через ткани влагалища, обеспечивая местное действие или системное действие, тем самым обеспечивая лечение различных состояний в пределах и за пределами влагалищного и/или мочеполового пути, таких как гормональные дисфункции, воспаление, инфекция, боль и недержание. Из-за быстрого всасывания действующих веществ через ткани влагалища и во избежание первого прохождения через печень и изменений в желудке действующих веществ введение действующих веществ, особенно гормонов, через ткани влагалища может снизить или устранить некоторые из побочных эффектов, связанных с пероральным применением гормонов.

Влагалищные системы доставки способны высвобождать два или несколько терапевтически активных вещества в значительной степени постоянном соотношении друг с другом в течение продолжительного периода времени, например, эффективных для некоторых применений. В частности, такие средства будут полезны для контрацепции и гормонозаместительной терапии. Был предложен целый ряд внутривлагалищных систем доставки, но все они, как правило, являются довольно сложными, что делает более дорогостоящим их производство.

В уровне техники существует необходимость в улучшенных внутривлагалищных устройствах, которые способны доставлять действующие вещества в матку или влагалищное пространство, устройствах, имеющих повышенную физическую целостность, безопасность и комфорт.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления устройство для внутривлагалищной доставки лекарственного средства включает в себя термопластический матрикс без покрытия и прогестин, диспергированный в данном термопластическом матриксе. В одном варианте осуществления данное прогестиновое соединение представляет собой этоногестрел. В другом варианте осуществления данное прогестиновое соединение представляет собой левоноргестрел. В одном варианте осуществления данное устройство имеет по существу кольцеобразную форму. Данное устройство может доставлять эффективное количество прогестина в течение по меньшей мере 30 дней.

В некоторых вариантах осуществления данный термопластический матрикс дополнительно содержит в себе эстрогеновое соединение, диспергированное в данном термопластическом матриксе. В одном варианте осуществления данное эстрогеновое соединение представляет собой этинилэстрадиол. В другом варианте осуществления данное эстрогеновое соединение представляет собой нитрованное производное эстрогена.

В некоторых вариантах осуществления данный термопластический матрикс содержит в себе этиленвинилацетатный сополимер. Данный термопластический матрикс также может состоять из одного или нескольких гидрофильных матриксных веществ и/или одного или нескольких гидрофобных матриксных веществ. В одном варианте осуществления данный термопластический матрикс состоит из этилвинилацетатного сополимера и одного или нескольких гидрофильных матриксных веществ.

В некоторых вариантах осуществления данный термопластический матрикс включает в себя один или несколько функциональных наполнителей. Примеры функциональных наполнителей включают в себя порообразующие компоненты и биоразлагаемый полимер. Дополнительные действующие вещества могут быть представлены в данном термопластическом матриксе, в том числе, но не ограничиваясь ими, противогрибковые соединения и антипрогестины.

В одном варианте осуществления способ производства внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства включает формирование смеси термопластического полимера и прогестина; нагревание данной смеси термопластического полимера/прогестина так, чтобы по меньшей мере часть данного термопластического полимера размягчилась или расплавилась, образуя нагретую смесь термопластического полимера и прогестина; и обеспечение отверждения данной нагретой смеси в виде твердой массы. В одном варианте осуществления данную нагретую смесь помещают в пресс-форму для образования твердой массы.

В одном варианте осуществления данный способ дополнительно включает смешивание эстрогенового соединения с прогестином и термопластическим полимером. Эстрогеновое соединение в одном варианте осуществления представляет собой этинилэстрадиол. В другом варианте осуществления эстрогеновое соединение представляет собой нитрованное производное эстрогена.

В одном варианте осуществления внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства включает термопластический матрикс, прогестин, диспергированный в термопластическом матриксе; где концентрация диспергированного в термопластическом матриксе прогестина выше приблизительно в 6 раз концентрации насыщения для прогестина в термопластическом матриксе; и эстроген, диспергированный в термопластическом матриксе.

В другом варианте осуществления внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства содержит термопластический матрикс, прогестин, диспергированный в термопластическом матриксе; эстроген, диспергированный в термопластическом матриксе; где термопластический матрикс имеет некольцевидную конфигурацию, что позволяет контролируемо высвобождать прогестин и эстроген на протяжении предопределенного количества дней. Некольцевидная конфигурация включает, но не ограничивается этим, цепь геометрически сформированных сегментов, соединенных друг с другом, или полутороиды.

Способ выработки контрацептивного статуса у субъекта, включающий установку любого внутривлагалищного устройства, как описано выше, во влагалище или матке женщины.

Краткое описание чертежей

Преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области с учетом следующего подробного описания вариантов осуществления и со ссылками на прилагаемые чертежи.

На Фиг.1 изображено внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, имеющее кольцевидную конфигурацию.

На Фиг.2 изображено внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, имеющее форму цепи геометрически сформированных сегментов, соединенных друг с другом.

На Фиг.3 изображено внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, имеющее полуовальную конфигурацию.

На Фиг.4 изображено внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, имеющее конфигурацию пустотелого цилиндра.

На Фиг.5 изображено внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, имеющее конфигурацию монолитной пленки.

Несмотря на то, что данное изобретение может быть подвержено различным модификациям и альтернативным формам, специфические варианты осуществления его представлены в примерах на чертежах и будут подробно описаны здесь. Чертежи могут быть не в масштабе. Следует понимать, что данные чертежи и подробное описание к ним не предназначены для ограничения данного изобретения в конкретной описанной форме, а напротив, данное изобретение охватывает все модификации, эквиваленты и альтернативы, находящиеся в пределах объема и сущности настоящего изобретения, как определено в прикрепленной формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными устройствами, которые могут, конечно, отличаться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена для описания только конкретных вариантов осуществления и не является ограничивающей. Используемые в данном описании изобретения и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя единичные и множественные ссылки, если из контекста четко не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «прогестин» включает в себя один или несколько прогестинов.

Используемый здесь термин «внутривлагалищное устройство» относится к изделию, которое обеспечивает введение или нанесение действующего вещества во влагалище и/или мочеполовой тракт субъекта, включая влагалище, шейку матки или матку женщины.

В одном варианте осуществления внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства включает в себя термопластический матрикс без покрытия, прогестин, диспергированный в данном термопластическом матриксе. Необязательно, эстроген также может быть диспергирован в данном термопластическом матриксе.

В качестве данного термопластического матрикса можно использовать различные вещества. В большинстве, данные вещества, используемые в данном внутривлагалищном устройстве, являются пригодными для длительного размещения во влагалищном пространстве или матке. В одном варианте осуществления термопластическое вещество, используемое для создания данного внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства, является нетоксичным и нерассасывающимся в организме данного субъекта. В других вариантах осуществления данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства может быть создано из рассасывающегося материала. В некоторых вариантах осуществления данные материалы могут иметь соответствующую форму и обладать пластичностью, что делает возможным внутривлагалищное применение.

Подходящие материалы для использования при создании внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства включают в себя, но не ограничиваются: полисилоксаны (например, поли(диметилсилоксан); сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов; сополимеры этилен/винилацетат (EVA); полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилен/пропилен; полимеры акриловой кислоты; сополимеры этилен/этилакрилат; политетрафторэтилен (PTFE); полиуретаны; полиэстеры; полибутадиен полиизопрен; поли(метакрилат); полиметилметакрилат; блок-сополимеры стирол-бутадиен-стирол; поли(гидроксиэтилметакрилат) (pHEMA); поливинилхлорид; поливинилацетат; полиэфиры; полиакрилонитрилы; полиэтиленгликоли; полиметилпентен; полибутадиен; полигидроксиалканоаты; поли(молочную кислоту); поли(гликолевую кислоту); полиангидриды; полиортоэстеры; гидрофильные гидрогели; структурированный поливиниловый спирт; неопреновую резину; бутилкаучук) или их смеси.

В одном варианте осуществления внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства сделано из сополимера этилен/винилацетат (EVA). Можно использовать различные сорта, в том числе сорта, имеющие низкоплавкий индекс, высокоплавкий индекс, низкое содержание винилацетата или высокое содержание винилацетата. Как используется здесь, EVA, имеющий «низкоплавкий индекс», имеет индекс расплава ниже чем приблизительно 100 г/10 мин, что измерено с помощью теста ASTM 1238. EVA, имеющий «высокоплавкий индекс», имеет индекс расплава выше чем приблизительно 100 г/10 мин, что измерено с помощью теста ASTM 1238. EVA, имеющий «низкое содержание винилацетата», имеет содержание винилацетата менее чем приблизительно 20% по массе. EVA, имеющий «высокое содержание винилацетата», имеет содержание винилацетата выше чем приблизительно 20% по массе. Данный термопластический матрикс внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства может быть сформирован из EVA, имеющего низкоплавкий индекс, высокоплавкий индекс, низкое содержание винилацетата или высокое содержание винилацетата. В некоторых вариантах осуществления данный термопластический матрикс может включать в себя смеси EVA с низкоплавким индексом и высокоплавким индексом или смеси EVA с низким содержанием винилацетата и высоким содержанием винилацетата.

В одном из вариантов осуществления комбинация одного или нескольких подходящих материалов может быть использована для создания данного термопластического матрикса. Данный материал (материалы) может быть выбран таким образом, чтобы обеспечивать пролонгированное высвобождение данных активных ингредиентов из данного термопластического матрикса без необходимости наружного покрытия, контролирующего высвобождение. Кроме того, концентрация действующих веществ, в комбинации с веществом матрикса, может быть выбрана для обеспечения необходимого эффекта.

В одном варианте осуществления данный термопластический матрикс может состоять из этилвинилацетатного сополимера в комбинации с гидрофобным полимером. В целях настоящего изобретения вещество матрикса считается гидрофобным или водонерастворимым, если оно «умеренно растворимо», или «практически нерастворимо», или «нерастворимо», как определено в USP 29/NF 24.

Примеры гидрофобных полимеров включают в себя, но не ограничиваются этим, полимеры на основе акриловой кислоты и сополимеры на основе акриловой кислоты-метакриловой кислоты. Используемая здесь фраза «полимеры на основе акриловой кислоты» относится к любому полимеру, который имеет в своем составе одну или несколько повторяющихся единиц, которые включают в себя и/или получены из акриловой кислоты. Используемая здесь фраза «полимеры на основе метакриловой кислоты» относится к любому полимеру, который имеет в своем составе одну или несколько повторяющихся единиц, которые включают в себя и/или получены из метакриловой кислоты. Производные акриловой кислоты и метакриловой кислоты включают в себя, но не ограничиваются этим, алкилэфирные производные, производные сложных эфиров алкилэфиров, амидные производные, алкиламинные производные, ангидридные производные, цианоалкильные производные и аминокислотные производные. Примеры полимеров на основе акриловой кислоты, полимеров на основе метакриловой кислоты и сополимеров на основе акриловой кислоты-метакриловой кислоты включают в себя, но не ограничиваются этим, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® S100, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, полимеры метилметакрилата, сополимеры метилметакрилата, полиэтоксиэтилметакрилат, полицианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкила и метакрилата, полиакриловую кислоту, полиметилакриловую кислоту, сополимер метилакриловой кислоты и алкиламина, полиметилметакрилат, ангидрид полиметакриловой кислоты, полиалкилметакрилат, полиакриламид и сополимеры ангидрида полиметакриловой кислоты и глицидилметакрилата.

Дополнительные примеры гидрофобных полимеров включают в себя, но не ограничиваются ими, алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, некоторые полимеры замещенной целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, и ацетотрималеат целлюлозы, поливинилацетофталат, поливинилацетат, сложный полиэфир, шеллак, зеин или тому подобное.

В одном варианте осуществления данный термопластический матрикс может состоять из этилвинилацетатного сополимера в комбинации с гидрофильным полимером. В целях настоящего изобретения вещество матрикса считается гидрофильным и полимер считается водорастворимым, если он более чем умеренно растворим, как определено посредством USP 29/NF 24, а именно, если в соответствии с USP 29/NF 24 данное матриксное вещество или полимер классифицируется как «растворимое» или «хорошо растворимое». При использовании в данном термопластическом веществе матрикса полимер предпочтительно составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% данного термопластического матриксного вещества по массе, более предпочтительно менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 20% или менее чем приблизительно 10% данного термопластического матрикса по массе.

Примеры гидрофильных полимеров включают в себя, но не ограничиваются ими, полиэтиленоксид (PEO), сополимеры этиленоксид-пропиленоксид, полиэтилен-полипропиленгликоль (например, полоксамер), карбомер, поликарбофил, хитозан, поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакрилаты, такие как карбомер, полиакриламиды, полиметакриламиды, полифосфазины, полиоксазолидины, полигидроксиалкилкарбоновые кислоты, альгиновую кислоту и ее производные, такие как каррагенат альгинаты, альгинат аммония и альгинат натрия, крахмал и производные крахмала, полисахариды, карбоксиполиметилен, полиэтиленгликоль, природные камеди, такие как гуаровая камедь, сенегальская камедь, трагакантовая камедь, камедь карайи и ксантановая камедь, желатин или тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления данный термопластический матрикс может включать в себя один или несколько биоразлагаемых полимеров. Примеры биоразлагаемых полимеров включают в себя, но не ограничиваются ими, полимолочную кислоту (PLA), полигликолевую кислоту (PGA), полимерную полигликолевую молочную кислоту (PGLA) и поликапролактон.

В одном варианте осуществления активные вещества, например, прогестин и, необязательно, эстроген диспергированы в данном термопластическом матриксе. Используемый здесь термин «диспергированный», относительно полимерного матрикса, означает, что соединение в значительной степени равномерно распределено в данном полимере, либо в виде твердой суспензии в данном полимере, либо растворено в данном полимерном матриксе. Используемый здесь термин «дисперсия частиц» относится к суспензии частиц данного соединения, гомогенно распределенных в данном полимере. Используемый здесь термин «молекулярная дисперсия» относится к растворению данного соединения в данном полимере. В целях данного изобретения дисперсию можно охарактеризовать как дисперсию частиц, если частицы данного соединения являются видимыми в данном полимере при увеличении приблизительно 100Х в обычном и поляризованном свете. Молекулярная дисперсия характеризуется как дисперсия, в которой частицы данного соединения в основном невидимы в данном полимере при увеличении 100Х в обычном и поляризованном свете.

В дополнение к данному термопластическому матриксу и одному или нескольким терапевтическим агентам один или несколько функциональных наполнителей могут быть введены в данный термопластический матрикс. Примеры наполнителей включают в себя, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, буферные вещества, подщелачивающие вещества, дезинтегрирующие агенты, хелатирующие агенты, красители, поверхностно-активные вещества, растворители, смачивающие вещества, стабилизаторы, воски, липофильные вещества, агенты, усиливающие абсорбцию, консерванты, абсорбирующие вещества, перекрестносшивающие агенты, биоадгезивные полимеры, ингибиторы, порообразующие вещества, вещества, изменяющие осмотическое давление крови, и ароматизирующие вещества.

В одном варианте осуществления один или несколько порообразующих компонентов могут быть диспергированы в данном термопластическом матриксе. Примеры порообразующих компонентов включают в себя связующие вещества, такие как лактоза, сульфат кальция, фосфат кальция и тому подобное; соли, такие как хлорид натрия, хлорид магния и тому подобное, полоксамеры и их комбинации, и другие похожие или аналогичные вещества, которые широко известны в уровне техники.

В одном варианте осуществления данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства используется для достижения контрацептивного состояния у самки млекопитающего. Данное контрацептивное состояние может быть достигнуто в результате применения внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства, которое включает в себя прогестин. В других вариантах осуществления контрацептивное состояние может быть достигнуто в результате применения внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства, которое включает в себя прогестиновый и эстрагеновый компонент.

Используемый здесь термин «прогестин» относится к прогестагену, прогестероноподобному веществу или любому фармацевтически приемлемому веществу в области стероидных соединений, которые обычно обладают прогестагенной активностью, в том числе синтетические стероиды, которые имеют прогестагенную активность. Прогестины, пригодные для использования, могут быть природного или синтетического происхождения. Прогестины включают в себя, но не ограничиваются ими: 17α-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, 17α-этинил-19-нортестостерон, 17α-этинилтестостерон, 17-деацетилноргестимат, 19-нор-17-гидроксипрогестерон, 19-норпрогестерон, 3β-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (этоногестрел), ацетоксипрегненолон, алгестин ацетофенид, аллилэстренол, амгестон, анагестона ацетат, хлормадинон, хлормадинона ацетат, ципротерон, ципротерона ацетат, d-17β-ацетокси-13β-этил-17α-этинилгон-4-ен-3-он оксим, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, дроспиренон, дидрогестерон, этистерон (прегненинолон, 17α-этинилтестостерон), этинодиола диацетат, фторгестона ацетат, гастринон, гестаден, гестоден, гестонорон, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксиметилпрогестерона ацетат, гидроксипрогестерон, гидроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, левоноргестрел (l-норгестрел), линестренол (линоэстренол), мецирогестон, медрогестон, медроксипрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол, мегестрола ацетат, меленгестрол, меленгестрола ацетат, несторон, номегестрол, норэлгестромин, норэтиндрон (норэтистерон) (19-нор-17α-этинилтестостерон), норэтиндрона ацетат (норэтистерона ацетат), норэтинодрел, норгестимат, норгестрел (d-норгестрел и dl-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, промегестон, квингестанол, тиболон и тримегестон. В некоторых вариантах осуществления данный прогестин представляет собой прогестерон, этоногестрел, левоноргестрел, гестоден, норэтистерон, дроспиренон или их комбинации.

Используемый здесь термин «эстроген» относится к любому из разнообразных природных или синтетических соединений, которые стимулируют развитие женских вторичных половых признаков и способствуют развитию и сохранению женской репродуктивной системы, или любому другому соединению, которое имитирует физиологическое действие природных эстрогенов. Эстрогены также включают в себя соединения, которые во внутриматочной среде могут быть конвертированы в активные эстрогенные соединения. Эстрогены включают в себя, но не ограничиваются ими, эстрадиол(17β-эстрадиол), эстрадиола ацетат, эстрадиола бензоат, эстрадиола ципионат, эстрадиола деканоат, эстрадиола диацетат, эстрадиола гептаноат, эстрадиола валерат, 17α-эстрадиол, эстриол, эстриола сукцинат, эстрон, эстрона ацетат, эстрона сульфат, эстропипат (пиперазинэстронсульфат), этинилэстрадиол (17α-этинилэстрадиол, этинилэстрадиол, этинилэстрадиол, этинилэстрадиол), этинилэстрадиол 3-ацетат, этинилэстрадиол 3-бензоат, местранол, квинестрол и нитрованные производные эстрогенов.

Нитрованные производные эстрогенов описаны в Патенте США № 5554603 Kim et al., который включен здесь посредством ссылки. Нитрованные производные эстрогенов, которые можно применять в комбинации с прогестином, включают в себя соединения, имеющие структуру

,

где R₁ представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, циклоалкил или C₁-C₈ ацил;

R₂ представляет собой водород или C₁-C₈ алкил;

R₃ представляет собой водород, гидрокси или C₁-C₈ алкил;

R₄ представляет собой водород или C₁-C₈ алкил;

где любой из R₅ и R₆ представляет собой, независимо друг от друга, водород или нитрат; и где по меньшей мере один из R₅ и R₆ представляет собой нитратную группу.

В некоторых вариантах осуществления данное нитрованное производное эстрогена имеет структуру

,

где R₁ представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, циклоалкил или C₁-C₈ ацил;

R₂ представляет собой водород или C₁-C₈ алкил;

R₃ представляет собой водород, гидрокси или C₁-C₈ алкил;

R₄ представляет собой водород или C₁-C₈ алкил;

где любой из R₅ и R₆ представляет собой, независимо друг от друга, водород или нитрат; и где по меньшей мере один из R₅ и R₆ представляет собой нитратную группу.

Конкретное соединение, которое можно использовать в комбинации с прогестином в пероральном противозачаточном средстве для ингибирования овуляции у женщины, включает в себя соединение сложный эфир 3-ацетат-11,17-динитрат (+)-3,11β,17β-тригидроксиэстра-1,3,5(10)-триена.

Другие действующие вещества могут быть введены в данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, в том числе антипрогестины, антибиотики и противогрибковые соединения. Используемый здесь термин «антипрогестины» означает соединения, которые действуют как антагонисты прогестерона. Такие соединения могут быть в особенности пригодны в качестве противозачаточных средств, а также для лечения различных типов рака. Если введены во внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, такие соединения могут помочь лечить злокачественные новообразования, такие как рак шейки матки или рак молочной железы. Примеры антипрогестинов включают в себя, но не ограничиваются ими, Мифепристон, Онапристон, ORG-33628, Проэллекс и Лонаприсан (ZK-230211).

Другие антипрогестины, которые могут быть введены в данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, включают в себя антипрогестины, которые описаны в Публикации Патентной Заявки США № 2010/0273759, озаглавленной «Антагонисты Прогестерона», которая включена здесь посредством ссылки. Примеры антагонистов прогестерона, которые могут быть введены в данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства, включают в себя соединения, имеющие структуру

,

в которой

R¹ представляет собой атом водорода, неразветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, разветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, C₃-C₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, неразветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, разветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, C₃-C₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R¹ и R² вместе представляют собой метиленовую группу;

R³ представляет собой атом водорода, неразветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, разветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, C₃-C₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R⁴ представляет собой атом водорода, неразветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, разветвленную цепь C₁-C₅ алкильной группы, C₃-C₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R³ и R⁴ вместе представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу;

R⁵ представляет собой радикал Y или ариловый радикал, который при желании замещен на Y, где Y представляет собой атом водорода, атом галогена, -OR⁶, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^6aR^6b, -NHSO₂R⁶, -CO₂R⁶, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ замещенный алкил, C₁-C₁₀ циклоалкил, C₁-C₁₀ алкенил, C₁-C₁₀ алкинил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алканоилокси, бензоилокси, арилацил, C₁-C₁₀-алкилацил, C₁-C₁₀-циклоалкилацил, C₁-C₁₀ гидроксиалкил, арил или арилалкил, пяти- или шестичленный гетероциклический радикал, содержащий в себе до трех гетероатомов;

R^6a и R^6b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C₁-C₁₀ алкиловую группу, R⁶ представляет собой атом водорода или C₁-C₁₀ алкил,

когда Y представляет собой радикал -NR^6aR^6b, Y может быть в форме физиологически совместимой соли, образуемой в результате взаимодействия кислоты;

когда Y представляет собой -CO₂R⁶, R⁶ может представлять собой катион физиологически совместимых солей, образуемых в результате взаимодействия с основанием; и

волнистые линии обозначают, что данный заместитель может быть в α- или β-ориентации.

Примеры противогрибковых соединений включают в себя, но не ограничиваются ими, полиеновые противогрибковые средства, такие как натамицин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин В, кандицин и хамицин; противогрибковые средства имидазольного ряда, такие как миконазол (Micatin®), кетоконазол (Nizoral®, Fungoral® и Sebizole®), клотримазол (Lotrimin®, Lotrimin AF® и Canesten®), эконазол, омоконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол (Ertaczo®), сульконазол и тиоконазол; противогрибковые средства тиазолового ряда, такие как флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, посаконазол, вориконазол, терконазол и албаконазол; противогрибковые средства триазолового ряда, такие как абафунгин; аллиламиновые противогрибковые средства, такие как тербинафин (Lamisil®), нафтифин (Naftin®) и бутенафин (Lotrimin Ultra®); и эхинокандиновые противогрибковые средства, такие как анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин. Другие соединения, которые имеют противогрибковые свойства, включают в себя, но не ограничиваются ими, полигодиал, бензойную кислоту, циклопирокс, толнафтат (Tinactin®, Desenex® и Aftate®), ундециленовую кислоту, флуцитозин или 5-фторцитозин, гризеофулвин и галопрогин.

Примеры антибиотиков включают в себя, но не ограничиваются ими, β-лактамные антибиотики, такие как бензатинпенициллин, бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V), прокаинпенициллин, метициллин, оксациллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, темоциллин, амоксициллин, ампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин+клавулановая кислота), азлоциллин, карбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин, цефалоспорин, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим, цефиксим, цефтразидим, цефепим, цефпиром, карбапенем, имипенем (с циластатином), меропенем, эртапенем, фаропенем, дорипенем, азтреонам (Azactam®), тигемонам, нокардицин A, табтоксинин-β-лактам, клавулановая кислота, тазобактам и сулбактам; аминогликозидные антибиотики, такие как аминогликозид, амикацин, апрамицин, арбекацин, астромицин, беканамицин, капреомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, элзамитруцин, G418, гентамицин, гигромицин B, изепамицин, канамицин, касугамицин, микрономицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин сульфат, рибостамицин, сисомицин, стрептодуоцин, стрептомицин, тобрамицин, вердамицин; сульфонамиды, такие как сульфаметоксазол, сульфисомидин (также известный как сульфаизомидин), сульфацетамид, сульфадоксин, дихлорфенамид (DCP) и дорзоламид; антибиотики хинолонового ряда, такие как цинобак, флумеквин, налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пиромидиновая кислота, пипемидовая кислота, розоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, рублоксацин, балофлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, пазуфлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тосуфлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин, прулифлоксацин, гареноксацин и делафлоксацин; и антибиотики оксазолидонового ряда, такие как линезолид, торезолид, эперезолид, посизолид и радезолид.

Данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственных средств может быть в любой форме, подходящей для введения и фиксации во влагалищном пространстве, не вызывая излишнего неудобства у пользователя. Например, данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственных средств может быть гибким. Используемый здесь термин «гибкий» означает способность данного внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства сгибаться или выдерживать давление и растяжение без повреждений или поломки. Например, внутривлагалищное устройство может деформироваться или сгибаться, например, при сдавливании пальцами и после удаления давления возвращаться к своей исходной форме. Эластичные свойства данного внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства пригодны для повышения комфорта пользователя, а также для облегчения введения во влагалищное пространство и/или удаления данного устройства из влагалищного пространства.

В одном варианте осуществления данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства может иметь кольцеобразную форму. Используемый здесь термин «кольцеобразная» относится к форме, относящейся к или образующей круг. Кольцеобразные формы, пригодные для применения, включают в себя круг, овал, эллипс, тороид и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства представляет собой влагалищное кольцо, как представлено на Фиг. 1.

Данное внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства может иметь некольцеобразную конфигурацию. Примеры некольцеобразных конфигураций изображены на Фиг. 2-4. В одном варианте осуществления данный термопластический матрикс, используемый для формирования данного внутривлагалищного устройства для доставки лекарственного средства, имеет конфигурацию в виде цепи геометрически сформированных сегментов, соединенных друг с другом. Например, как представлено на Фиг.1, ряд элементов в виде шестиугольников могут быть соединены друг с другом для образования цепи. Элементы с другими геометрическими формами включают в себя, но не огра