Устройство для доставки лекарственного средства

Устройство для доставки лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение в основном направлено на устройства для доставки лекарственного средства. Более конкретно настоящее изобретение направлено на многоразовые устройства для доставки лекарственного средства.

Устройства для доставки лекарственного средства в виде ручки находят применение там, где регулярные инъекции выполняются лицами без формальной медицинской подготовки. Это может быть более распространенным среди пациентов с диабетом, где самолечение позволяет таким пациентам осуществлять эффективное управление течением их заболевания. На практике такое устройство для доставки лекарственного средства позволяет пользователю индивидуально выбирать и выдавать ряд изменяемых пользователем доз медикамента. Настоящее изобретение не направлено на так называемые устройства фиксированной дозы, которые позволяют только выдачу заранее заданной дозы без возможности увеличения или уменьшения заданной дозы.

Существует два основных типа устройств для доставки лекарственного средства: сбрасываемые устройства (т.е. многоразовые) и несбрасываемые (т.е. одноразовые). Например, одноразовые устройства для доставки в виде ручки поставляются как автономные устройства. Такие автономные устройства не имеют съемных предварительно заполненных картриджей. В самом деле, предварительно заполненные картриджи не могут быть удалены и заменены в таких устройствах без разрушения самого устройства. Следовательно, такие одноразовые устройства не нуждаются в возвратном механизме задания дозы.

Эти типы устройств для доставки в виде ручки (называемые так, поскольку они часто напоминают увеличенную авторучку) обычно состоят из трех основных элементов: секции картриджа, которая включает в себя картридж, часто содержащейся в корпусе или держателе; узла иглы, соединенного с одним концом секции картриджа; и секции дозирования, соединенной с другим концом секции картриджа. Картридж (часто называемый ампулой), как правило, включает в себя резервуар, который заполнен медицинским средством (например, инсулином), подвижную резиновую пробку или стопор, расположенные на одном конце резервуара картриджа, и верхнюю часть, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное на другом, часто суженном, конце. Как правило, для удержания резинового уплотнения на месте используют обжатую кольцевую металлическую ленту. Тогда как корпус картриджа может, как правило, быть изготовлен из пластмассы, резервуары картриджей исторически изготавливают из стекла.

Узел иглы, как правило, представляет собой заменяемый двухсторонний узел иглы. Перед инъекцией заменяемый двухсторонний узел иглы прикрепляют к одному концу узла картриджа, задают дозу и затем заданную дозу вводят. Такие съемные узлы иглы могут навинчиваться или надеваться (т.е. защелкиваться) на конец прокалываемого уплотнения узла картриджа.

Секция дозирования или механизм задания дозы, как правило, представляет собой часть устройства в виде ручки, которое используют для задания дозы. Во время инъекции шпиндель или шток поршня, содержащийся в механизме задания дозы, давит на пробку или стопор картриджа. Эта сила вызывает инъекцию медицинского средства, содержащегося в картридже, через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как обычно рекомендуется большинством производителей и поставщиков устройств для доставки лекарственных средств и/или узлов иглы, узел иглы удаляют и выбрасывают.

Для многоразовых устройств для доставки лекарственного средства необходимо позволять возврат штока поршня или ходового винта в исходное состояние, т.е. вталкивание и/или вкручивание назад в устройство, во время этапа замены пустого картриджа новым (полным) картриджем. Кроме того, многие устройства для доставки лекарственного средства содержат ограничитель дозы для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства. Если такой ограничитель дозы предусмотрен, данный механизм ограничителя дозы также должен быть возвращен в исходное состояние.

Следует понимать, что при последующем возврате устройства в исходное состояние действие по замене или обмену картриджа включает в себя втягивание штока поршня или ходового винта и, если он присутствует, возвращение ограничителя дозы (механизм защиты последней дозы) назад в исходную конфигурацию, позволяющую задание дозы.

Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного многоразового устройства для доставки лекарственного средства.

В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем привод находится в резьбовом зацеплении со штоком поршня, постоянно присоединен к кнопке и заблокирован по вращению относительно нее и при этом выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении по отношению к кнопке и содержит по меньшей мере два отдельных компонента, которые вращательно соединены во время задания дозы и во время выдачи дозы и которые вращательно разъединяются во время возврата устройства в исходное состояние. Разъединение двух компонентов привода во время возврата в исходное состояние имеет то преимущество, что как шток поршня, который находится в резьбовом зацеплении с приводом, так и механизм ограничителя дозы, который обычно воздействует на привод, могут быть возвращены в исходное состояние вместе посредством поворачивания одного из компонентов привода, тогда как другой остается в устройстве неподвижным. Привод может содержать третий компонент для соединения первого и второго компонентов во время задания дозы и выдачи дозы.

В соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем отображающий элемент имеет дистальный конец, снабженный выступающей внутрь резьбой, и проксимальный конец, снабженный выступающим внутрь фланцем, причем отображающий элемент содержит два отдельных компонента, причем первый компонент содержит резьбу, а другой компонент содержит фланец. Отображающий элемент должен быть соединен с корпусом и с приводом. Конструкция отображающего элемента с двумя направленными внутрь зацепляющими элементами позволяет избежать громоздкой конструкции устройства, которая была бы получена, если бы один зацепляющий элемент был снаружи, а другой был внутри отображающего элемента. Кроме того, направленные внутрь зацепляющие элементы делают возможным обеспечение дополнительных функций на внешней поверхности отображающего элемента, например элементов ограничивающего стопора. Предоставление двух отдельных компонентов, которые, предпочтительно, заблокированы от осевого перемещения и вращения, делает производство отображающего элемента более эффективным и легким. Предпочтительно, отображающий элемент имеет ряд чисел или подобных символов, расположенных на его внешней поверхности, для индикации заданной дозы. Если отображающий элемент находится в резьбовом зацеплении с корпусом, числа или тому подобное могут быть расположены по винтовой траектории.

В соответствии с третьим вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем кнопка содержит шипы, которые зацепляют соответствующие пазы привода для вращательного соединения кнопки с приводом и которые содержат защелкивающиеся элементы, зацепляющие соответствующие защелкивающиеся элементы сцепной муфты для осевого соединения кнопки со сцепной муфтой. Другими словами, привод и кнопка вращательно соединены посредством кулачковой муфты или зубчатого соединения с шипами кнопки, имеющими дополнительную функцию осевого закрепления кнопки к элементу сцепной муфты. Данная дополнительная функция в одном компоненте уменьшает количество комплектующих деталей устройства и сложность сборки.

В соответствии с четвертым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем привод содержит шипы, которые зацепляют соответствующие пазы кнопки для вращательного соединения кнопки с приводом и которые содержат элементы в виде крючков, зацепляющие соответствующие контактные элементы отображающего элемента для осевого соединения привода с отображающим элементом. Другими словами, привод и кнопка вращательно соединены посредством кулачковой муфты или зубчатого соединения с шипами привода, имеющими дополнительную функцию осевого зацепления отображающего элемента, например для захвата отображающего элемента во время выдачи дозы. Данная дополнительная функция в одном компоненте уменьшает количество комплектующих деталей устройства и сложность сборки.

В соответствии с пятым вариантом осуществления настоящего изобретения данная цель достигается с помощью устройства для доставки лекарственного средства для выбора и выдачи ряда изменяемых пользователем доз медикамента, содержащего корпус, держатель картриджа для удерживания картриджа, содержащего медикамент, шток поршня, допускающий перемещение по отношению к держателю картриджа, привод, соединенный со штоком поршня, отображающий элемент для индикации заданной дозы, соединенный с корпусом и с приводом, сцепную муфту для вращательного соединения привода с корпусом или отображающим элементом и кнопку, вращательно соединенную с отображающим элементом и с приводом, причем кнопка содержит кольцо зубцов звукового сигнализатора, зацепляющих соответствующий элемент звукового сигнализатора отображающего элемента по меньшей мере во время выдачи дозы. Звуковой сигнализатор производит тактильную и/или слышимую обратную связь во время использования устройства и обычно снабжен по меньшей мере одним отдельным компонентом. В настоящем варианте осуществления настоящего изобретения данные функции устройства реализованы без добавления комплектующих деталей. Предпочтительно, отображающий элемент содержит эластично деформируемый палец, имеющий выступ для зацепления зубцов звукового сигнализатора. Может быть обеспечен дополнительный звуковой сигнализатор, который активен во время задания дозы.

Предпочтительно, шток поршня представляет собой шток поршня с двухзаходной резьбой, имеющий первую внешнюю резьбу, зацепляющую внутреннюю резьбу корпуса, и вторую внешнюю резьбу, зацепляющую внутреннюю резьбу привода, причем первая и вторая внешние резьбы могут накладываться друг на друга по меньшей мере частично. Это позволяет обеспечивать выигрыш в силе, т.е. трансмиссионное (передаточное) отношение, в устройстве. Как правило, удлинение кнопки при установке значения, т.е. расстояние, на которое кнопка выкручивается из корпуса во время задания дозы, будет больше, чем расстояние, на которое шток поршня перемещается по отношению к держателю картриджа и, следовательно, к картриджу. Это позволяет выдачу даже малых количеств медикамента с максимальным контролем за выдачей со стороны пользователя. Первая и вторая внешние резьбы могут иметь различный шаг. Однако предпочтительно, если первая и вторая внешние резьбы имеют одинаковый шаг, но направлены в противоположные стороны.

Одна из внешних резьб штока поршня может входить в зацепление с соответствующей внутренней резьбой корпуса, предпочтительно внутреннего тела корпуса. Таким образом, шток поршня вращается как во время выдачи дозы, так и во время возврата устройства в исходное состояние, т.е. когда шток поршня вталкивают (вкручивают) назад.

Дополнительное уменьшение количества комплектующих деталей может быть достигнуто, если шток поршня содержит опору, прикрепленную к штоку поршня с помощью по меньшей мере одной заранее заданной точки отламывания. Опора закреплена в осевом направлении, но может вращаться по отношению к штоку поршня после отделения опоры посредством разрушения по меньшей мере одной заранее заданной точки отламывания во время или после сборки. Таким образом, во время сборки необходимо иметь дело только с одним-единственным компонентом, который при использовании выполняет функцию двух отдельных компонентов.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления привод представляет собой трубчатый элемент, имеющий дистальную часть, зацепляющую гайку, расположенную между корпусом и приводом, и проксимальную часть, которая по меньшей мере частично окружает трубчатую часть кнопки. Предпочтительно, один из корпуса и привода содержит по меньшей мере один шлиц, а другой из корпуса и привода содержит снабженную резьбой часть с гайкой, расположенной между корпусом и приводом, причем гайка содержит по меньшей мере один выступ, зацепляющий по меньшей мере один шлиц, и резьбу, зацепляющую снабженную резьбой часть, и причем снабженная резьбой часть корпуса или привода содержит конечный стопор вращения. Если гайка упирается в конечный стопор вращения, дальнейшее движение гайки по резьбе прекращается, что, таким образом, предотвращает дальнейшее вращение привода по отношению к корпусу, которое требуется во время задания дозы. Таким образом, гайку можно использовать для ограничения задаваемой дозы. Это требуется, например, для предотвращения задания дозы, превышающей количество медикамента в картридже.

Предпочтительно, корпус содержит внешнее тело и внутреннее тело, причем держатель картриджа съемным образом соединен с внутренним телом. Внутреннее тело может быть вращательно и в осевом направлении заблокировано во внешнем теле, так что имеет место цилиндрический зазор между внутренним телом и внешним телом. Предпочтительно, внутреннее тело содержит внешнюю резьбу, зацепляющую внутреннюю резьбу отображающего элемента, и содержит по меньшей мере один внутренний шлиц, зацепляющий выступ звукового сигнализатора и/или гайки ограничителя дозы.

В стандартном варианте осуществления шлицы внутреннего тела выровнены в осевом направлении с устройством в виде ручки. В альтернативном варианте осуществления существует возможность уменьшения силы выдачи, увеличения отношения скоростей и увеличения шага резьбы отображающего элемента (т.е. увеличения асимптоты коэффициента трения) посредством снабжения внутреннего тела по меньшей мере одним внутренним шлицем, который закручен спирально. Другими словами, шлицы не выровнены в осевом направлении, что приводит к тому, что привод и кнопка перемещаются по спирали во время выдачи дозы. Это может требовать добавления в качестве дополнительного компонента верхнего колпачка для кнопки, предотвращающего относительное вращение по отношению к руке пользователя, как правило к большому пальцу, во время выдачи дозы.

Если привод содержит первый компонент, который находится в резьбовом зацеплении с гайкой, и второй компонент, первый и второй компоненты могут быть функционально соединены вместе разъемным образом. Предпочтительно, чтобы, когда пользователь задает дозу посредством вращения кнопки, как первый компонент, так и второй компонент привода вращались вместе. Кроме того, когда пользователь возвращает устройство в исходное состояние, первый компонент привода, предпочтительно, отсоединяется от второго компонента привода и первый компонент получает возможность вращаться по отношению к корпусу и по отношению ко второму компоненту. Гайка может представлять собой часть ограничителя дозы для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства. Таким образом, посредством разделения привода на два компонента обеспечивается простой и при этом надежный механизм возврата в исходное состояние.

Точность механизма защиты последней дозы, т.е. ограничителя дозы для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства, может быть повышена посредством приведения привода в резьбовое зацепление с гайкой, и резьбовое зацепление содержит винтовую канавку, имеющую первый шаг, предусмотренный вдоль первой части привода, второй шаг, предусмотренный вдоль второй части привода, причем первый шаг меньше, чем второй шаг, и, необязательно, третий шаг, предусмотренный вдоль третьей части привода, причем третий шаг меньше, чем второй шаг. Предпочтительно, вторая и третья части расположены поблизости от твердого стопора вращения, ограничивающего дальнейшее движение гайки для предотвращения задания дозы, которая превышает количество жидкости, оставшейся в картридже устройства для доставки лекарственного средства. Шаг первой части может быть выбран малым для уменьшения продольной длины устройства. Увеличенный шаг второй части приводит к большему осевому перемещению гайки по отношению к приводу, так что гайка может проходить относительно большой и, следовательно, надежный твердый стопор вращения.

Устройство для доставки лекарственного средства может дополнительно содержать звуковой сигнализатор, производящий тактильную и/или слышимую обратную связь во время задания дозы, т.е. увеличения или уменьшения дозы. Данный дополнительный звуковой сигнализатор может включать в себя первый зубчатый элемент, прикрепленный к корпусу и заблокированный по вращению относительно него, второй зубчатый элемент, прикрепленный к приводу и заблокированный по вращению относительно него, и пружину, приводящую первый зубчатый элемент и второй зубчатый элемент в зацепление.

Может быть предусмотрено прозрачное окно в корпусе, позволяющее пользователю видеть числа или тому подобное на отображающем элементе, показывающем заданную дозу. Предпочтительно, корпус содержит внутреннее тело и внешнее тело, причем окно прикреплено к корпусу посредством первого удерживающего средства внутреннего тела и второго удерживающего средства внешнего тела.

Основная функция устройства для доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением может включать в себя выбор дозы посредством вращения компонента кнопки, который перемещается во время задания дозы по спирали. Доза может быть доставлена посредством нажатия на тот же компонент кнопки, который во время выдачи теперь движется в осевом направлении. Предпочтительно, может быть выбран любой размер дозы с заранее заданным шагом между нулем и заранее заданной максимальной дозой, например 80 единиц. Дополнительным преимуществом является, если механизм позволяет отменять дозу без выдачи медикамента, например посредством вращения компонента кнопки в направлении, противоположном направлению при выборе дозы.

Предпочтительно, если во время задания дозы кнопка вращается, что приводит в движение привод и отображающий элемент, при этом кнопка, привод и отображающий элемент движутся по винтовой траектории по отношению к корпусу и штоку поршня. Кроме того, во время выдачи дозы кнопка перемещается в осевом направлении, что приводит в движение привод и отображающий элемент, при этом кнопка, привод и отображающий элемент движутся в осевом направлении по отношению к корпусу и штоку поршня, причем отображающий элемент и шток поршня вращаются по отношению к корпусу, кнопке и приводу.

Для предотвращения неисправности или неправильного использования устройства механизм задания дозы может быть снабжен стопорами, предотвращающими установку значения дозы ниже нуля единиц или установку значения дозы выше максимальной дозы. Предпочтительно, предусмотрены твердые стопоры вращения, например между отображающим элементом и корпусом, в качестве стопора для нуля единиц и/или в качестве стопора для максимального количества единиц. Если корпус содержит внутреннее тело и внешнее тело, может быть предусмотрен первый стопор вращения между внутренним телом и отображающим элементом и может быть предусмотрен второй стопор вращения между внешним телом и отображающим элементом для ограничения вращательного движения отображающего элемента по отношению к корпусу. Минимальная доза, обычно нуль единиц, может быть задана первым стопором вращения, а максимальная доза, например 60, 80 или 120 единиц, может быть задана вторым стопором вращения.

Устройство для доставки лекарственного средства может содержать картридж, содержащий медикамент. Термин "медикамент", как используется в настоящем документе, обозначает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,

причем в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярный вес вплоть до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь вышеупомянутых фармацевтически активных соединений,

причем в другом варианте осуществления фармацевтически активное соединение пригодно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоэмболических нарушений, такие как тромбоэмболия глубоких вен или легочная, острого коронарного синдрома (ACS), ангины, инфаркта миокарда, рака, макулярной дегенерации, воспаления, аллергии на пыльцу, атеросклероза и/или ревматоидного артрита,

причем в другом варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,

причем в другом варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагонподобный пептид (ГПП-1), или его аналог, или производное, или эксендин-3, или эксендин-4, или аналог, или производное эксендина-3, или эксендина-4.

Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29)-человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29)-человеческий инсулин; Asp(B28)-человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 замещен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении B29 Lys может быть замещен на Pro; Ala(B26)-человеческий инсулин; des(B28-B30)-человеческий инсулин; des(B27)-человеческий инсулин и des(B30)-человеческий инсулин.

Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-миристоил-человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-человеческий инсулин; B28-N-миристоил-LysB28ProB29-человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29-человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30-человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30-человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-γ-глутамил)-des(B30)-человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30)-человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-человеческий инсулин.

Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.

Производные эксендина-4 выбирают, например, из следующего списка соединений:

H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36 эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [изоAsp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, изоAsp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39); или

des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [изоAsp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, изоAsp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),

des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, изоAsp28] эксендин-4(1-39),

причем группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производного эксендина-4;

или производное эксендина-4 последовательности

des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),

H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват любого из вышеупомянутых производных эксендина-4.

Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регуляторные активный пептиды и их антагонисты, перечисленные в Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лютропин, хориогонадотропин, менотропин), соматропин, десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.

Полисахарид представляет собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом, или гепарин с ультранизким молекулярным весом, или их производное, или сульфатированную, например полисульфатированную, форму вышеупомянутых полисахаридов, и/или их фармацевтически приемлемую соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного гепарина с низким молекулярным весом является эноксапарин натрия.

Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы (~150 кДа), также известные как иммуноглобулины, которые имеют общую основную структуру. Поскольку они обладают сахарными цепями, присоединенными к аминокислотным остаткам, они представляют собой гликопротеины. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела могут также быть димерными с двумя единицами Ig, как IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.

Мономер Ig представляет собой молекулу в форме буквы "Y", которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину приблизительно 220 аминокислот. Все тяжелые и легкие цепи содержат внутрицепьевые дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых доменами Ig. Эти домены содержат приблизительно 70-110 аминокислот и подразделяются на различные категории (например, вариабельные, или V, и константные, или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерное укладку иммуноглобулинов, в которой два β-листа образуют форму "сэндвича", удерживаемую вместе посредством взаимодействий между консервативными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.

Существует пять типов тяжелых цепей Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; данные цепи обнаружены в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.

Разные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и вариабельную область (VH). У одного вида константная область, по существу, идентична во всех антителах одного изотипа, но различается в антителах разных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех расположенных последовательно доменов Ig и шарнирной области для придания гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулинов. Вариабельная область тяжелой цепи отличается в антителах, производимых различными B-клетками, но одинакова для всех антител, производимых одной B-клеткой или клоном B-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.

У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначаемых λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательно расположенных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; у млекопитающих только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе.

Хотя общая структура всех антител очень схожа, уникальные свойства данного антитела определяются вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Более конкретно вариабельные петли, три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за его антигенную специфичность. Эти петли называют определяющими комплементарность областями (CDR). Поскольку CDR из обоих доменов VH и VL вносят вклад в антигенсвязывающий участок, именно комбинация тяжелой и легкой цепей определяет окончательную антигенную специфичность, а не только одна цепь.

"Фрагмент антитела" содержит по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет, по существу, те же функцию и специфичность, что и полное антитело, от которого происходит данный фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну целую L-цепь и приблизительно половину H-цепи, представляют собой антигенсвязывающие фрагменты (Fab). Третий фрагмент, схожего размера, но содержащий карбоксиконцевую половину обеих тяжелых цепей с их межцепьевой дисульфидной связью, представляет собой кристаллизующийся фрагмент (Fc). Fc содержит углеводы, комплементсвязывающий и FcR-связывающий участки. Ограниченное расщепление пепсином приводит к одному фрагменту F(ab')2, содержащему оба фрагмента Fab и шарнирную область, включающему межцепьевую дисульфидную связь H-H. F(ab')2 является двухвалентным по связыванию антигена. Дисульфидную связь в F(ab')2 можно расщеплять, для того чтобы получать Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелых и легких цепей можно объединять вместе с образованием одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).

Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли присоединения кислоты и основные соли. Солями присоединения кислоты являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли, имеющие катион, выбранный из щелочных или щелочноземельных, например Na+, или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга обозначают: водород, необязательно замещенную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную C6-C10-арильную группу или необязательно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Кроме того, примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., США, 1985, и в Энциклопедии фармацевтической технологии.

Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.

Неограничивающие примеры вариантов осуществления настоящего изобретения далее будут описаны со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:

фигура 1 показывает устройство для доставки лекарственного средства с колпачком, прикрепленным в соответствии с настоящим изобретением;

фигура 2 показывает устройство для доставки лекарственного средства с фигуры 1 с удаленным колпачком и установленным значением дозы 79 единиц;

фигура 3 показывает изображение в разобранном виде компонентов устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 4 показывает внешнее тело устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 5a показывает внутреннее тело устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 5b показывает элемент внутреннего тела с фигуры 5a;

фигура 6 показывает держатель картриджа устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 7a показывает первый компонент отображающего элемента устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 7b показывает элемент первого отображающего элемента с фигуры 7a;

фигура 8 показывает второй компонент отображающего элемента устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 9 показывает первый компонент привода устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 10 показывает второй компонент привода устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 11 показывает третий компонент привода устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 12 показывает гайку последней дозы устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 13 показывает компонент сцепной муфты устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 14 показывает первый компонент звукового сигнализатора устройства для доставки лекарственного средства с фигуры 1;

фигура 15 показывает второй компонент звукового сигнализатора устройст