Способ лечения андроген-рецептора(ar)-положительных форм рака молочной железы с использованием селективных модуляторов андрогенных рецепторов(sarm)

Способ лечения андроген-рецептора(ar)-положительных форм рака молочной железы с использованием селективных модуляторов андрогенных рецепторов(sarm)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению андроген-рецептор-положительного рака молочной железы у субъекта, например, субъекта женского пола. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способы: а) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы; b) лечения субъекта, страдающего метастатическим раком молочной железы; с) лечения субъекта, страдающего рефрактерным раком молочной железы; d) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы; е) лечения субъекта, страдающего AR-положительным рефрактерным раком молочной железы; f) лечения субъекта, страдающего AR-положительным метастатическим раком молочной железы; g) лечения субъекта, страдающего AR-положительным и ER-положительным раком молочной железы; h) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы с или без экспрессии эстрогенного рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и/или рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2); i) лечения субъекта, страдающего трижды негативным раком молочной железы; j) лечения субъекта, страдающего распространенным раком молочной железы; k) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы, лечение которого с помощью селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SERM) (тамоксифена, торемифена), ингибитора ароматазы (AI), трастузумаба (герцептина, адо-трастузумаба эмтанзина), пертузумаба (перджеты), лапатиниба, эксеместана (аромазина), бевацизумаба (авастина) и/или фулвестранта оказалось безуспешным; l) лечения субъекта, страдающего ER-положительным раком молочной железы; m) лечения, профилактики, подавления или ингибирования метастазирования у субъекта, страдающего раком молочной железы; n) продления выживания субъекта с раком молочной железы; о) замедления прогрессирования рака молочной у субъекта; и/или p) продления выживания субъекта с раком молочной железы без прогрессирования; включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения селективного модулятора андрогенного рецептора (SARM).

Предпосылки изобретения

Рак молочной железы является заболеванием, которое убивает более 45000 женщин в год в одних только Соединенных Штатах. Более 180000 новых случаев рака молочной железы диагностируется ежегодно, и, по оценкам, у одной из восьми женщин разовьется рак молочной железы. Данные цифры показывают, что рак молочной железы является одним из наиболее опасных заболеваний, с которыми сталкиваются женщины сегодня. Исследования рака не смогли определить причину рака молочной железы, и не определили пригодного способа лечения или профилактики.

Стандарт лечения в настоящее время включает скрининг опухоли на уровни экспрессии гормональных рецепторов, эстрогенного рецептора (ER) и прогестеронового рецептора (PR), и киназы - рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2). В настоящее время женщина, которой поставлен диагноз рак молочной железы, может получать предварительное хирургическое лечение, химиотерапию (необязательную в некоторых случаях) и лучевую терапию до начала таргетной терапии. Гормон-рецептор-положительные формы рака молочной железы чувствительны к гормональной терапии с использованием селективных модуляторов эстрогенных рецепторов или SERM (например, тамоксифена, торемифена), ингибиторов ароматазы (например, анастрозола) или селективных деструкторов эстрогенных рецепторов или SERD (например, фулвестранта). Гормональные препараты, такие как ингибиторы ароматазы (AI), блокируют продукцию эстрогенов в организме (обычно применяются у женщин после менопаузы), тогда как SERM и SERD блокируют пролиферативное действие эстрогенов на клетки рака молочной железы. HER2-положительные формы рака молочной железы чувствительны к ингибиторам киназы HER2 (например, трастузумаб и лапатиниб) и, как правило, применяются при метастатическом заболевании. Антиангиогенный препарат (бевацизумаб) также одобрен при метастатическом заболевании. Несмотря на несколько данных уровней таргетных способов лечения, у пациентов часто присутствуют или развиваются рефрактерные формы рака молочной железы. Примеры рефрактерного рака молочной железы включают первичные опухоли, которыми являются трижды негативные опухоли (ER, PR, HER2), гормонорезистентные (SERM-, SERD- или AI-резистентные) или резистентные к ингибитору киназы, или метастатический рак молочной железы. Если таргетные препараты не дают результата или опухоли метастазируют, для удаления рефрактерных злокачественных опухолей молочной железы необходимы лучевая терапия и высокодозная химиотерапия. Современные химиотерапевтические средства, пригодные для лечения рефрактерного рака молочной железы включают антрациклины, таксаны и эпотилоны, которые являются токсичными, опасными, дорогостоящими и часто неэффективными, особенно при лечении метастазирования.

Многочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что андрогены, как правило, ингибируют рост молочной железы. Например, женщины с недостатком андрогенов обладают повышенным риском развития рака молочной железы. Передача андрогенного сигнала играет важнейшую роль в гомеостазе молочной железы, устраняя пролиферативные эффекты передачи эстрогенного сигнала в молочной железе. Однако если андрогены превращаются в эстрогены (ароматазный путь), они повышают пролиферацию клеток и риск канцерогенеза в молочной железе. В прошлом стероидные агонисты андрогенного рецептора тестостерон, флуоксиместерон и калустерон применялись при распространенном раке молочной железы. Данные средства обладали побочными эффектами, такими как избыточная вирилизация, перекрестная реактивность с эстрогенным рецептором и ароматизация с образованием эстрогенов. Применение стероидных андрогенов при распространенном раке молочной железы предшествовало скринингу рака молочной железы на гормональные и киназные рецепторы. Недавно обнаружили, что AR экспрессируется в 50-90% опухолей молочных желез, обеспечивая механизм для применения андрогенов в качестве таргетной терапии AR-положительных форм рака молочной железы.

Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM) являются соединениями, которые демонстрируют AR-опосредованную тканевую избирательную активность. В отличие от их стероидных предшественников SARM не ароматизируются, как правило, не демонстрируют никакой активности в отношении других стероидных рецепторов, включая ER и PR, и не являются вирилизирующими. Дополнительно, SARM могут являться эффективными у пациентов с рефрактерным раком молочной железы в связи с их гипермиоанаболическими эффектами, которые должны улучшить их толерантность к высокодозной химиотерапии.

Новые инновационные подходы крайне необходимы как в фундаментальной науке, так и на клинических уровнях для разработки соединений, которые пригодны для: а) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы; b) лечения субъекта, страдающего метастатическим раком молочной железы; с) лечения субъекта, страдающего рефрактерным раком молочной железы; d) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы; е) лечения субъекта, страдающего AR-положительным рефрактерным раком молочной железы; f) лечения субъекта, страдающего AR-положительным метастатическим раком молочной железы; g) лечения субъекта, страдающего AR-положительным и ER-положительным раком молочной железы; и/или h) лечения, профилактики, подавления или ингибирования метастазирования у субъекта, страдающего раком молочной железы.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лечению андроген-рецептор-положительного рака молочной железы у субъекта, например, субъекта женского пола. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способы: а) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы; b) лечения субъекта, страдающего метастатическим раком молочной железы; с) лечения субъекта, страдающего рефрактерным раком молочной железы; d) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы; е) лечения субъекта, страдающего AR-положительным рефрактерным раком молочной железы; f) лечения субъекта, страдающего AR-положительным метастатическим раком молочной железы; g) лечения субъекта, страдающего AR-положительным и ER-положительным раком молочной железы; h) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы с или без экспрессии ER, PR, и/или HER2; i) лечения субъекта, страдающего трижды негативным раком молочной железы; j) лечения субъекта, страдающего распространенным раком молочной железы; k) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы, лечение которого с помощью SERM (тамоксифена, торемифена), ингибитора ароматазы, трастузумаба (герцептина, адо-трастузумаба эмтанзина), пертузумаба (перджеты), лапатиниба, эксеместана (аромазина), бевацизумаба (авастина) и/или фулвестранта оказалось безуспешным; l) лечения субъекта, страдающего ER-положительным раком молочной железы; m) лечения, профилактики, подавления или ингибирования метастазирования у субъекта, страдающего раком молочной железы; n) продления выживания субъекта с раком молочной железы; о) замедления прогрессирования рака молочной у субъекта; и/или р) продления выживания субъекта с раком молочной железы без прогрессирования; включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения селективного модулятора андрогенного рецептора (SARM), представленного соединением формулы I:

X представляет собой связь, О, CH₂, NH, S, Se, PR, NO или NR;

G представляет собой О или S;

Т представляет собой ОН, OR, -NHCOCH₃ или NHCOR;

R представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;

R₁ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, СН₂СН₃ или CF₂CF₃,

R₂ представляет собой Н, F, Cl, Br, I, СН₃, CF₃, ОН, CN, NO₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, алкил, арилалкил, OR, NH₂, NHR, N(R)₂, SR;

R₃ представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, CF₃, Sn(R)₃, или R₃ вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, образует систему с сочлененными кольцами, представленную структурой:

Z представляет собой NO₂, CN, COR, COOH или CONHR;

Y представляет собой CF₃ F, Br, CI, I, CN или Sn(R)₃;

Q представляет собой CN, алкил, галоген, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R или SR;

или Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой систему с сочлененными кольцами, представленную структурой А, В или С:

n представляет собой целое число от 1 до 4; и

m представляет собой целое число от 1 до 3;

и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, кристалла, полиморфной формы, пролекарственной формы или любой их комбинации, которые описаны в данном документе. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В одном варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

Краткое описание графических материалов

Объект, рассматриваемый в качестве настоящего изобретения, в подробностях указан и четко заявлен в заключительной части описания. Настоящее изобретение, однако, как в отношении организации, так и способа действий, вместе с его целями, признаками и преимуществами, можно лучше всего понять со ссылкой на следующее подробное описание при его прочтении со ссылками на прилагаемые графические материалы.

На фигуре 1 показано, что DHT и соединение формулы IX ингибируют рост клеток трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231. На фигуре 1А показана экспрессия AR клетками MDA-MB-231 после трансфекции. На фигуре 1В показано IC₅₀ в AR-положительных клетках MDA-MB-231. На фигурах 1С, 1D, 1E, 1F, 1G, 1Н, 1I и 1J показано влияние DHT, формулы IX, бикалутамида и (R) энантиомера формулы IX на процент клеточного выживания (%). (Клетки на фигурах 1С, 1Е, 1G и 1I обрабатывали очищенной на активированном угле FBS. Клетки на фигурах 1D, 1F, 1H и 1J обрабатывали цельной сывороткой.) MDA-MB-231 с lacZ; ο MDA-MB-231 с AR 200 мкл; MDA-MB-231 с AR 500 мкл.

На фигуре 2 показано, что DHT и формула IX ингибируют НСС-38 рост клеток трижды негативного рака молочной железы. На фигуре 2А показана экспрессия AR клетками НСС-38 после трансфекции. На фигуре 2В показано IC₅₀ в AR положительных клетках НСС-38. На фигурах 2С, 2D, 2Е, 2F, 2G и 2Н показано влияние DHT, формулы IX и бикалутамида на процент (%) клеточного выживания. (Клетки на фигурах 2С, 2Е и 2G обрабатывали очищенной на активированном угле FBS. Клетки на, фигурах 2D, 2F и 2Н обрабатывали цельной сывороткой). НСС-38 с lacZ; ο НСС-38 с AR 200 мкл; HCC-38 с AR 500 мкл.

На фигуре 3 показано, что эффект DHT и формулы IX на клетки MDA-MB-231 отменялся бикалутамидом. На фигурах 3А, 3В, 3С и 3D показано влияние DHT или формулы IX в присутствии или в отсутствие бикалутамида на процент (%) клеточного выживания. (Клетки на фигурах 3А и 3С обрабатывали очищенной на активированном угле FBS. Клетки на фигурах 3В и 3D обрабатывали цельной сывороткой). lacZ и с 10 мкМ бикалутамида; ο lacZ; AR с 10 мкМ бикалутамида; Δ AR. На фигуре 3Е показаны значения IC₅₀ в AR-положительных клетках в присутствии или в отсутствие предварительной обработки бикалутамидом.

На фигуре 4 показано, что агонисты AR ингибируют рост клеток трижды негативного рака молочной железы. На фигурах 4А, 4В, 4Е, 4F, 4G, 4Н, 4K, 4L, 4М, 4N, 4O и 4Р показано влияние агонистов AR на процент (%) клеточного выживания. На фигурах 4С и 4D показано влияние антагонистов AR на процент (%) клеточного выживания. На фигурах 4I и 4J показано влияние вещества, не связывающего AR, на процент (%) клеточного выживания. Клетки на фигурах 4А, 4С, 4Е, 4G, 4I, 4М и 4O обрабатывали очищенной на активированном угле FBS. Клетки на фигурах 4В, 4D, 4F, 4Н, 4J, 4L, 4N и 4Р обрабатывали цельной сывороткой. На фигуре 4Q показаны значения ЕС₅₀ и IC₅₀ в AR-положительных клетках.

На фигуре 5 показано, что ингибирующие рост лиганды являются агонистами AR в клетках MDA- МВ-231.

На фигуре 6 показано, что ингибирующие рост эффекты в клетках MDA-MB-231 являются селективными относительно AR. На фигурах 6А и 6В показана экспрессия ERα или ERβ в клетках MDA-MB-231 после трансфекции, соответственно. На фигурах 6С, 6D и 6Е показано влияние эстрадиола (Е2) или ICI 182780 (ICI) на процент (%) клеточного выживания. (Клетки на фигуре 6С обрабатывали очищенной на активированном угле сывороткой. Клетки на фигурах 6D и 6Е обрабатывали цельной сывороткой).

На фигуре 7 показано, что DHT изменяет морфологию клеток MDA-MB-231.

На фигуре 8 показан эффект формулы VIII на трансактивацию стероидных рецепторов (действие агонистов).

На фигуре 9 изображена кривая зависимости доза-эффект активности PR (действие антагонистов) для соединения формулы VIII, формулы DC, R-нантиомера формулы IX и RU486. Закрашенные кружки соответствуют экспериментальным точкам формулы VIII (IC₅₀=17,05 нМ); незакрашенные кружки (ο) соответствуют формуле IX (IC₅₀=162,9 нМ); закрашенные треугольники соответствуют R-энантиомеру формулы IX (IC₅₀=1689 нМ); и незакрашенные треугольники (Δ) соответствуют RU486 (IC₅₀=0,048 нМ).

На фигуре 10 продемонстрировано, что SARM (формула VIII) ингибирует рост опухоли MDA-MB-231-AR. Массу тела (А) и размер опухоли (В) измеряли в течение 35 дней у интактных самок голых мышей с опухолями 150-200 мм³ из MDA-MB-231-AR клеток трижды негативного рака молочной железы, а затем перорально вводили носитель (*) или 30 мг/кг формулы VIII .

На фигуре 11 продемонстрировано, что SARM (формула VIII) ингибирует рост опухоли MDA-MB-231-AR. Размер опухоли в мм³ (А) и % изменения размера опухоли (В), а также вес опухоли (С) измеряли через 35 дней у интактных самок голых мышей с опухолями 150-200 мм³ из MDA-MB-231-AR клеток трижды негативного рака молочной железы и затем получавших пероральное введение носителя или 30 мг/кг формулы VIII.

На фигуре 12 продемонстрирована морфология MDA-MB-231 клеток рака молочной железы, стабильно трансфицированных AR (клетки MDA-MB-231-AR). Результаты показывают, что агонисты AR, DHT, формула IX и формула VIII изменяли морфологию на более фиксированный фенотип по сравнению с носителем, бикалутамидом или неактивным изомером формулы IX. Это может указывать на менее метастатический фенотип рака молочной железы.

На фигуре 13 продемонстрировано связывание и трансактивация указанных лигандов с HEK-293 (А) или клетками MDA-MB-231 (В & С). DHT, формула IX и формула VIII являются агонистами AR в клетках рака молочной железы. (пример 16).

На фигуре 14 продемонстрирована антипролиферативная активность DHT и SARM в MDA-MB-231 клетках рака молочной железы, стабильно трансфицированных AR. Клетки MDA-MB-231, стабильно трансфицированные AR с использованием лентивируса, обрабатывали указанными лигандами в течение 6 дней и подсчитывали число клеток с использованием счетчика Коултера. DHT и SARM, но не антагонист AR, бикалутамид, ингибировали пролиферацию MDA-MB-231 клеток трижды негативного рака молочной железы, стабильно трансфицированных AR.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лечению андроген-рецептор-положительного рака молочной железы у субъекта. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способы: а) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы; b) лечения субъекта, страдающего метастатическим раком молочной железы; с) лечения субъекта, страдающего рефрактерным раком молочной железы; d) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы; е) лечения субъекта, страдающего AR-положительным рефрактерным раком молочной железы; f) лечения субъекта, страдающего AR-положительным метастатическим раком молочной железы; g) лечения субъекта, страдающего AR-положительным и ER-положительным раком молочной железы; h) лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы с или без экспрессии ER, PR и/или HER2; i) лечения субъекта, страдающего трижды негативным раком молочной железы; j) лечения субъекта, страдающего распространенным раком молочной железы; k) лечения субъекта, страдающего раком молочной железы, лечение которого с помощью SERM (тамоксифена, торемифена), ингибитора ароматазы, трастузумаба (герцептина, адо-трастузумаба эмтанзина), пертузумаба (перджета), лапатиниба, эксеместана (аромазина), бевацизумаба (авастина) и/или фулвестранта оказалось безуспешным; l) лечения субъекта, страдающего ER-положительным раком молочной железы; m) лечения, профилактики, подавления или ингибирования метастазирования у субъекта, страдающего раком молочной железы; n) продления выживания субъекта с раком молочной железы; o) замедление прогрессирования рака молочной железы у субъекта; и/или р) продления выживания субъекта с раком молочной железы без прогрессирования; путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, кристалла, полиморфной формы, пролекарственной формы или любой их комбинации, которые описаны в данном документе. В одном варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего метастатическим раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения метастатического рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего рефрактерным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения рефрактерного рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего AR-положительным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения AR-положительного рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В одном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER, PR и HER2-положительным. В другом варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER, PR и HER2-отрицательным. В одном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER-положительным и PR и HER2-отрицательным. В другом варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER и PR-положительным и HER2-отрицательным. В еще одном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER и HER2-положительныи и PR-отрицательным. В еще одном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER-отрицательным и PR и HER2-положительным. В дополнительном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER и PR-отрицательным и HER2-положительным. В еще одном дополнительном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER и HER2-отрицательным и PR-положительным. В одном варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER-отрицательным. В другом варианте осуществления AR-положительный рак молочной железы является ER-положительным.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего AR-положительным рефрактерным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения AR-положительного рефрактерного рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего AR-положительным метастатическим раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения AR-положительного метастатического рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего AR-положительным и ER-положительным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения AR-положительного метастатического рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего ER-положительным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения ER-положительного рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В одном варианте осуществления ER-положительный рак молочной железы является AR-положительным. В другом варианте осуществления ER-положительный рак молочной железы является AR-отрицательным.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего трижды негативным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения трижды негативного рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего распространенным раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения распространенного рака молочной железы у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего раком молочной железы, лечение которого с помощью (SERM) (тамоксифена, торемифена), ингибитора ароматазы, трастузумаба (герцептина, адо-трастузумаба эмтанзина), пертузумаба (перджеты), лапатиниба, эксеместана (аромазина), бевацизумаба (авастина) и/или фулвестранта оказалось безуспешным, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения рака молочной железы, лечение которого с помощью SERM (тамоксифена, торемифена), ингибитора ароматазы, трастузумаба (герцептин, адо-трастузумаб эмтанзин), пертузумаба (перджеты), лапатиниба, эксеместана (аромазина), бевацизумаба (авастина) и/или фулвестранта оказалось безуспешным, у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

Применяемый в данном документе в одном варианте осуществления термин "лечение" может относиться к лечению, профилактике, задержке развития, предотвращению рецидива или лечению рецидива. В одном варианте осуществления термин "лечение" относится к снижению заболеваемости, смертности или их комбинации в связи с раком молочной железы.

Применяемый в данном документе термин "рак молочной железы" может относиться к раку молочной железы; распространенному раку молочной железы; метастатическому раку молочной железы; AR-положительному раку молочной железы; ER-положительному раку молочной железы; AR-положительному раку молочной железы с или без экспрессии ER, PR и/или HER2; AR-положительному раку молочной железы с или без экспрессии ER; ER-положительному раку молочной железы с или без экспрессии AR; AR-положительному и ER-положительному раку молочной железы; рефрактерному раку молочной железы; AR-положительному рефрактерному раку молочной железы; ER-положительному рефрактерному раку молочной железы; AR-положительному метастатическому раку молочной железы; ER-положительному метастатическому раку молочной железы; раку молочной железы, лечение которого с помощью SERM (тамоксифена, торемифена), ингибитора ароматазы, трастузумаба (герцептина, адо-трастузумаба эмтанзина), пертузумаба (перджеты), лапатиниба, эксеместана (аромазина), бевацизумаба (авастина) и/или фулвестранта оказалось безуспешным; или трижды негативному раку молочной железы; или любой их комбинации.

В одном варианте осуществления термин "рак молочной железы" относится к состоянию, которое характеризуется аномальной быстрой пролиферацией аномальных клеток в одной или обеих молочных железах у субъекта. Аномальные клетки часто называют "неопластическими клетками", что относится, в некоторых вариантах осуществления, к трансформированным клеткам, которые могут образовывать солидную опухоль. Термин "опухоль", в некоторых вариантах осуществления, относится к аномальной массе или популяции клеток (т.е. двум или более клеткам), которая возникает в результате избыточного или аномального деления клеток, либо злокачественной, либо доброкачественной, и предраковым, и раковым клеткам. Злокачественные опухоли отличаются от доброкачественных образований или опухолей, в дополнение к неконтролируемой клеточной пролиферации, тем, что они могут прорастать в окружающие ткани и могут метастазировать.

При раке молочной железы неопластические клетки можно идентифицировать только в одной или обеих молочных железах и не в другой ткани или органе, в одной или обеих молочных железах и одной или нескольких смежных тканях или органах (например, лимфатическом узле), или в молочной железе и одной или нескольких несмежных тканях или органах, в которые клетки рака молочной железы метастазировали.

Термин "метастазирование", в некоторых вариантах осуществления, относится к процессу, при котором раковые клетки перемещаются от одного органа или ткани к другому, не смежному органу или ткани. Раковые клетки в молочной железе (железах) могут распространиться в ткани и органы субъекта, и наоборот, раковые клетки из других органов или тканей могут прорастать или метастазировать в молочную железу. Раковые клетки из молочной железы (желез) могут прорастать или метастазировать в любой другой орган или ткань тела. Клетки рака молочной железы часто прорастают в клетки лимфатических узлов и/или метастазируют в печень, головной мозг и/или кости и распространяют рак в данных тканях и органах. Термин "прорастание", в некоторых вариантах осуществления, относится к распространению раковых клеток в смежные окружающие ткани.

Применяемый в данном документе термин "распространенный рак молочной железы" относится к раку, который распространился в другие места в организме и который, как правило, невозможно излечить или контролировать с помощью современных способов лечения.

Применяемый в данном документе термин "AR-положительный рак молочной железы" может относиться к раку молочной железы, где, по меньшей мере, часть раковых клеток экспрессируют, по меньшей мере, андрогенный рецептор (AR).

Применяемый в данном документе термин "ER-положительный рак молочной железы" может относиться к раку молочной железы, где, по меньшей мере, часть раковых клеток экспрессируют, по меньшей мере, эстрогенный рецептор (ER).

Применяемый в данном документе термин "трижды негативный рак молочной железы" может относиться к клеткам рака молочной железы, которые не обладают эстрогенными рецепторами (ER), прогестероновыми рецептоами (PR) или большими количествами белка HER2/neu. "Трижды негативный рак молочной железы" также может упоминаться в данном документе как "ER-отрицательный PR-отрицательный HER2/neu-отрицательный рак молочной железы".

Применяемый в данном документе термин "рефрактерный" может относиться к раку молочной железы, который не поддается лечению. Рак молочной железы может являться устойчивым в начале лечения или он может стать устойчивым во время лечения. "Рефрактерный рак молочной железы", также может упоминаться в данном документе как "устойчивый рак".

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения, профилактики, подавления или ингибирования метастазирования у субъекта, страдающего раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для лечения, профилактики, подавления или ингибирования метастазирования у субъекта. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ продления выживания субъекта с раком молочной железы, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в количестве, эффективном для продления выживания субъекта с раком молочной железы. В одном варианте осуществления субъект является субъектом женского пола. В другом варианте осуществления субъект является субъектом мужского пола.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ замедления прогрессирования рака молочной железы у субъекта, включающий этап, на котором субъекту вводят соединение по настоящему изобретению и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, кристалл, полиморфную форму, пролекарственную форму или любую их комбинацию в