Гетероциклические соединения и способы их использования

Гетероциклические соединения и способы их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/547637, поданной 14 октября 2011 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/638990, поданной 26 апреля 2012 года. Раскрытия каждой из указанных выше заявок включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем документе представлены гетероциклические соединения, включая бензотиазолиловые, бензоксазолиловые и хиназолиловые соединения. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения являются модуляторами семейства рецепторных тирозинкиназ III типа. Согласно другим вариантам осуществления, соединения являются модуляторами киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Также представлены композиции, содержащие соединения, и способы их использования. Представленные соединения применимы при лечении, профилактике или уменьшении интенсивности заболевания или нарушения, связанного с активностью киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с такими заболеваниями или нарушениями.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Протеинкиназы (PK) представляют собой ферменты, катализирующие фосфорилирование гидроксигрупп тирозиновых, сериновых и треониновых остатков белков. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой подсемейство протеинкиназ, которые играют ключевую роль в передаче сигналов клетками и вовлечены в процесс онкогенеза, включая пролиферацию, выживание, ангиогенез, прорастание и метастазирование клеток. Группа RTK, известная как семейство рецепторных тирозинкиназ III типа, которое включает в себя рецепторы PDGFRα, PDGFRβ, FLT3, KIT, VEGFR и CSF1R, вовлечена в различные пролиферативные и воспалительные заболевания.

CSF1R (также известный, как рецептор к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSFR), или fms) представляет собой рецептор к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSF, или CSF-1). Связывание лиганда CSF-1 с его рецептором вызывает димеризацию и аутофосфорилирование рецептора и приводит к активации каскадов передачи нисходящего сигнала, включая каскады PI3K/Akt и митоген-активируемой протеинкиназы. Активация CSF1R приводит к пролиферации, выживанию, подвижности и дифференцировке клеток моноцитарного/макрофагального происхождения, и, следовательно, играет роль в развитии нормальной ткани и иммунной защите. Активация CSF1R также приводит к пролиферации и дифференцировке предшественников остеокластов, а потому опосредует процесс резорбции кости.

Вследствие своей роли в биологии остеокластов, считается, что CSF1R является важной терапевтической мишенью при остеопорозе и воспалительном артрите. Например, повышенная передача сигналов M-CFS приводит к повышенной активности остеокластов, что приводит к потере костной массы, сопровождающей артрит, и другим видам воспалительной эрозии кости (см. Scott et al. Rheumatology 2000, 39: 122-132, Ritchlin et al. J. Clin. Invest. 2003, 111: 821-831). Поэтому ингибирование CSF1R является перспективным терапевтическим подходом к лечению артрита и других видов воспалительной эрозии кости, что дополнительно подтверждается данными об эффективности известных ингибиторов CSF1R, таких как Ki-20227 и GW2580, в моделях артрита на животных (см. Conwat et al. JPET 2008, 326:41-50 и Ohno et al. Eur. J. Immunol. 2008, 38:283-291). Дисрегуляцию развития остеокластов и нарушение баланса резорбции и формирования кости, лежащие в основе остеопороза, также могут подвергаться лечению модулятором CSF1R.

Повышенная экспрессия или активация CSF1R и/или его лигандов была обнаружена у пациентов с острым миелолейкозом, злокачественной опухолью предстательной железы, молочной железы, яичников, эндометрия, злокачественной опухолью ободочной и прямой кишки, злокачественной опухолью поджелудочной железы и целым рядом других видов злокачественных опухолей, и повышенное содержание M-CSF ассоциировано с неблагоприятным прогнозом при определенных видах злокачественных опухолей (см. Muller-Tidow et al. Clin Cancer Res, 2004, 10:1241-1249, Bauknecht et al. Cancer Detect. Prev., 1994, 18: 231-239; Baiocchi G et al. Cancer 1991, 67:990-996; Kirma et al Cancer Res. 2007; Sapi et al. Exp. Biol. Med., 2004, 229:1-11; Kluger et al. Clin. Canc. Res. 2004 10:173-177; Mroczko et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2005 43:146-50 и Mroczko et al., Clin. Chim. Acta 2007, 380:208-212). Данные предполагают, что CSF1R может являться важной терапевтической мишенью для указанных солидных опухолей.

Ранние исследования связали повышенную экспрессию M-CSF с повышенной инфильтрацией лейкоцитами солидных опухолей при злокачественной опухоли молочной железы и яичников (Scholl et al. J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86:120-126, Tang et al. J. Cell. Biochem. 1990, 44:189-198). Дальнейшие исследования показали, что M-CSF является одним из нескольких цитокинов, вовлеченных в рекрутинг ассоциированных с опухолью макрофагов (TAM), которые способствуют ангиогенезу опухоли и прогрессированию опухоли с метастазированием, и совсем недавно было показано, что находящийся на доклинических исследованиях ингибитор GW2580 ингибирует метастазирование опухоли и ангиогенез в экспериментах на мышах с ксенотрансплантатом опухоли (Priceman et al. Blood 2010 115(7):1461-1471). Также считается, что стимулированная активность остеокластов лежит в основе патофизиологии метастазирования в кости (Lipton, J. Support. Oncol. 2004 2:205-220). Метастатические поражения кости вызывают значительную локализованную потерю костной массы и приводят к скелетным осложнениям, симптомам, которые включают в себя боль в кости, переломы кости и гиперкальциемию. Поэтому, ингибирование CSF1R может обеспечивать терапию солидных опухолей и метастазирующей злокачественной опухоли, включая метастазирование в кость.

Другой представитель семейства PDGFR, FLT3 (также называемый Flk2), играет важную роль в пролиферации и дифференцировке стволовых гемопоэтических клеток, а активирующая мутация или сверхэкспрессия указанного рецептора обнаруживается при AML (см. Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4(3):255-271, Kiyoi et al. Int J Hematol, 2005 82:85-92). Разрабатывается более дюжины известных ингибиторов FLT3, и некоторые из них обнаружили клинический эффект при AML (см. Levis et al. Int J Hematol. 2005 82:100-107). Рецептор FLT3 также экспрессируется у значительной части предшественников дендритных клеток, и стимулирование рецептора является причиной пролиферации и дифференцировки указанных предшественников в дендритные клетки (DC). Поскольку дендритные клетки являются основными инициаторами опосредованного Т-клетками иммунного ответа, включая аутореактивный иммунный ответ, ингибирование FLT3 представляет собой механизм подавления опосредованного DC воспалительного и аутоиммунного ответов. В одном исследовании было показано, что ингибитор FLT3 CEP-701 эффективно уменьшает потерю миелина при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза на мышах (см. Whartenby et al. PNAS 2005 102: 16741-16746). Высокое содержание лиганда FLT3 обнаруживается в сыворотке пациентов с лангергансоклеточным гистиоцитозом и системной красной волчанкой, что дополнительно вовлекает передачу сигналов FLT3 в дисрегуляцию предшественников дендритных клеток при указанных аутоиммунных заболеваниях (см. Rolland et al. J. Immunol. 2005 174:3067-3071).

KIT (или рецептор фактора стволовых клеток, или SCFR) является другим представителем семейства RTK, и наличие мутаций KIT является важным диагностическим маркером при желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST) (Duensing et al. Cancer Investigation 2004, 22(1):106-116). Gleevec® (иматиниба мезилат, или STI571), первый одобренный FDA ингибитор RTK, первоначально одобренный для лечения c-Abl-опосредованного хронического миелолейкоза, получил в 2002 г. одобрение FDA для лечения KIT-опосредованного GIST и подтвердил правильность молекулярного подхода к ингибированию KIT при лечении GIST (Giorgi and Verweij, Mol. Cancer Ther. 2005 4(3):495-501). Мутации рецептора KIT c приобретением патологических функций также ассоциированы с тучноклеточным/миелоидным лейкозом и семиномами/дисгерминомами (Blume-Jensen Nature 2001 411(17): 355-365). Мутации KIT также были идентифицированы при определенных меланомах, и KIT признается в качестве потенциальной терапевтической мишени при меланоме (Curtain et al. J Clin. Oncol. 2006 24(26):4340-4346).

По-прежнему существует потребность в идентификации малых молекул, которые ингибируют RTK, в частности, соединений, применимых для лечения CSF1R-, FLT3-, PDGFRβ- и/или KIT-опосредованных заболеваний.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем документе описаны соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения обладают активностью в качестве модуляторов киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Соединения применимы при терапевтическом лечении, в фармацевтических композициях и способах модуляции активности киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, включая киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ дикого типа и/или мутантные формы. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают активностью в качестве модуляторов киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Согласно одному варианту осуществления, соединения для применения в композициях и способах, представленных в настоящем документе, характеризуются формулой (I).

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R¹ и R² независимо выбирают из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила и алкокси или R¹ и R² образуют вместе =O;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R⁴ необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q¹;

каждая Q¹ независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -R^uOR^x, -R^uOR^uN(R^y)(R^z), -R^uN(R^y)(R^z), -R^uSR^x, -R^uC(J)R^x, -R^uC(J)OR^x, -R^uC(J)N(R^y)(R^z), -R^uS(O)_tR^w, -R^uN(R^x)C(J)R^x, -R^uN(R^x)C(J)OR^x, -R^uN(R^x)S(O)_tR^w, =NOR^d или -C(=NR^y)N(R^y)OR^x, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q³, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q³; каждую Q³ независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR⁵R⁶)_q-;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR⁷;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR⁸ или N;

R⁸ представляет собой водород, дейтерий, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой бициклический или трициклический арил, гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q²;

W¹ представляет собой N или C;

W² представляет собой N, NR^9a или CR^9b;

W³ представляет собой N, NR^10a или CR^10b;

W⁴ представляет собой N, NR^11a или CR^11b;

R^9a, R^9b, R^10a, R^10b, R^11a и R^11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R^9a, R^10a и R^11a независимо представляет собой водород, дейтерий или алкил, и каждый из R^9b, R^10b и R^11b независимо представляет собой водород или Q²; или

ii) R^9a и R^10b, R^9a и R^10a, R^9b и R^10b, R^9b и R^10a, R^10a и R^11a, R^10b и R^11a, R^10a и R^11b или R^10b и R^11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q²; и оставшаяся часть R^9a или R^11a представляет собой водород, дейтерий или алкил; и оставшаяся часть R^9b или R^11b представляет собой водород или Q²; или

iii) R^9a и R^10b, R^9a и R^10a, R^9b и R^10b, R^9b и R^10a, R^10a и R^11a, R^10b и R^11a, R^10a и R^11b или R^10b и R^11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно конденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q²; и оставшаяся часть R^9a или R^11a представляет собой водород, дейтерий или алкил, и оставшаяся часть R^9b или R^11b представляет собой водород или Q²;

каждая Q² независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -R^uOR^x, -R^uOR^uOR^x,-R^uOR^uN(R^y)(R^z), R^uN(R^y)(R^z), -R^uSR^x, -R^uC(J)R^x, -R^uC(J)OR^x, -R^uC(J)N(R^y)(R^z), -R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z), -R^uC(J)N(R^y)OR^x, -C(=NOR^x)R^x, -R^uS(O)_tR^w, -R^uN(R^x)C(J)R^x, -R^uN(R^x)C(J)OR^x, -R^uN(R^x)S(O)_tR^w или -C(=NR^y)N(R^y)OR^x, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q⁴, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q⁴; каждую Q⁴ независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый R^d независимо представляет собой водород или алкил;

каждый R^u независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

R^w представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый R^x независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из R^y и R^z независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из R^y и R^z независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) R^y и R^z образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q⁷; каждую Q⁷ независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NR^x или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4,

где соединения выбирают таким образом, что: i) если W представляет собой CH, W¹ представляет собой C, Z представляет собой S, R¹ представляет собой водород или гидроксил и R² представляет собой водород, или R¹ и R² образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин; ii) если W представляет собой CH, W¹ представляет собой N, Z представляет собой S, R¹ и R² представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин; iii) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R¹ и R² образуют вместе =O, q равно 0, и R⁴ представляет собой пиридинил, то кольцо A не представляет собой фенил, iv) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R¹ и R² образуют вместе =O, q равно 0, и R⁴ представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой пирролидин, и v) если Z представляет собой N, один из R¹ и R² представляет собой метил, а другой из R¹ и R² представляет собой H, q равно 0, и R³ представляет собой пиридин, и W¹ представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой пиперидин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или изоиндолин.

Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, характеризуется формулой (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой сольват соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой гидрат соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой пролекарство соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой клатрат соединения формулы (I).

Также представлены фармацевтические композиции, составленные для введения некоторым подходящим путем, и средства, содержащие эффективные концентрации одного или нескольких соединений, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и пролекарств, и необязательно содержащие, по меньшей мере, один фармацевтический носитель.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтические композиции доставляют количества, эффективные для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболеваний или нарушений, которые модулируются киназами CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ или иным способом отвечают на их воздействие, или одного или нескольких их симптомов или причинных факторов. Такие заболевания или нарушения включают в себя без ограничения злокачественные опухоли, незлокачественные пролиферативные заболевания, атеросклероз, рестеноз после сосудистой ангиопластики, фибропролиферативные нарушения, воспалительные заболевания или заболевания, связанные с иммунной дисфункцией, инфекционные заболевания и/или заболевания или нарушения, поддающиеся лечению, профилактике или ведению заболевания путем модулирования активности, связывания или внутриклеточного распределения киназ, причем такие способы включают в себя введение субъекту, например, человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или ведении заболевания, терапевтически и профилактически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе. Такие заболевания или нарушения дополнительно описаны в настоящем документе.

В настоящем документе также представлены виды комбинированной терапии с использованием одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных в сочетании с другими фармацевтически активными средствами для лечения заболеваний и нарушений, описанных в настоящем документе.

Согласно одному варианту осуществления, такие дополнительные фармацевтические средства включают в себя одно или несколько из химиотерапевтических средств, анти-пролиферативных средств, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств или иммуносупрессирующих средств.

Соединения или композиции, представленные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые производные могут вводиться одновременно с введением, перед введением или после введения одного или нескольких из представленных выше средств. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем документе, и одно или несколько из представленных выше средств.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболевания или нарушения, которое модулируется киназами CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, такими как киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ дикого типа и/или мутантные формы, или иным способом отвечает на их воздействие, или одного или нескольких их симптомов или причинных факторов.

При применении способов на практике, эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединения, которые включены в состав для системного введения, включая парентеральное, пероральное или внутривенное введение, или для локального или местного нанесения, вводят субъекту, проявляющему симптомы подлежащего лечению заболевания или нарушения. Количества являются эффективными для уменьшения интенсивности или устранения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения.

Дополнительно представлена фармацевтическая упаковка или набор, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций. К такому(им) контейнеру(ам) может необязательно прилагаться памятка в форме, предписанной государственным органом, контролирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, в которой отражено одобрение органа на производство, применение или продажу для введения человеку. Упаковка или набор может быть снабжена информацией, относящейся к способу введения, последовательности введения лекарственного средства (например, раздельно, последовательно или параллельно) и т.п.

Указанные и другие аспекты объекта изобретения, описанного в настоящем документе, станут очевидны исходя из последующего подробного описания.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 отражено ингибирование in vivo CSF-1-зависимой пролиферации опухолевых клеток линии M-NFS-60 в брюшной полости бестимусных nu/nu мышей после введения одного из соединений, представленных в настоящем документе, характеризующихся формулой (I) (соединение А).

На фиг. 2 отражено ингибирование in vivo CSF-1-зависимой пролиферации опухолевых клеток линии M-NFS-60 в брюшной полости бестимусных nu/nu мышей после введения одного из соединений, представленных в настоящем документе, характеризующихся формулой I (соединение B).

На фиг. 3 отражено ингибирование in vivo PTHrP-индуцированной гиперкальциемии после введения соединения A, характеризующегося формулой I, мышам линии BDF1, стимулированным 0,5 мг/кг рекомбинантного PTHrP дважды в сутки в течение семи суток, измеренное по содержанию в сыворотке маркера резорбции кости TRAPC5B.

На фиг. 4 отражено ингибирование in vivo PTHrP-индуцированной гиперкальциемии после введения соединения B, характеризующегося формулой I, мышам линии BDF1, стимулированным 0,5 мг/кг рекомбинантного PTHrP дважды в сутки в течение семи суток, измеренное по содержанию в сыворотке маркера резорбции кости TRAPC5B.

На фиг. 5 отражено ингибирование индукции MCP-1 in vivo у мышей линии Balb/c, получавших лечение соединением A, характеризующимся формулой I, до стимуляции M-CSF.

На фиг. 6 отражено ингибирование индукции MCP-1 in vivo у мышей линии Balb/c, получавших лечение соединением B, характеризующимся формулой I, до стимуляции M-CSF.

Подробное описание

В настоящем документе представлены соединения формулы (I), которые обладают активностью в качестве модуляторов киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Дополнительно представлены способы лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболеваний, которые модулируются киназами CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, и фармацевтические композиции и лекарственные формы, применимые в таких способах. Методы и композиции подробно описаны в представленных ниже разделах.

A. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не определено иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое средним специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены во всей их полноте посредством ссылки. В том случае, когда для представленного в настоящем документе термина существует несколько определений, преимуществом обладают определения, представленные в этом разделе, если не указано иное.

«Алкил» относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей, содержащей от одного до десяти, от одного до восьми, от одного до шести или от одного до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изо-пропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п.

«Алкенил» относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, содержащую от двух до десяти атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью или двойной связью, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

«Алкинил» относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, содержащую от двух до десяти атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью или тройной связью, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т.п.

«Алкилен» и «алкиленовая связь» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей, и содержащей от одного до восьми атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая связь может быть присоединена к остатку молекулы через любые два атома углерода, находящихся в структуре цепи.

«Алкенилен» или «алкениленовая связь» относится к неразветвленной или разветвленной цепи ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от двух до восьми атомов углерода, где ненасыщенные связи присутствует только в виде двойных связей, и где двойная связь может существовать между любыми двумя атомами углерода в цепи, например, этенилен, проп-1-енилен, бут-2-енилен и т.п. Алкениленовая цепь может быть присоединена к остатку молекулы через любые два атома углерода, находящихся в структуре цепи.

«Алкинилен» или «алкиниленовая связь» относится к неразветвленной или разветвленной цепи ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от двух до восьми атомов углерода, где ненасыщенные связи присутствует только в виде тройных связей, и где тройная связь может существовать между любыми двумя атомами углерода в цепи, например, этинилен, проп-1-инилен, бут-2-инилен, пент-1-инилен, пент-3-инилен и т.п. Алкиниленовая цепь может быть присоединена к остатку молекулы через любые два атома углерода, находящихся в структуре цепи.

«Алкокси» относится к группе, содержащей формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный алкокси» относится к группе, содержащей формулу -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем документе.

«Амино» относится к радикалу, содержащему формулу -NR’R’’, где каждый из R’ и R’’ независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный амино» относится к радикалу, содержащему формулу -NR’R’’, где один или оба из R’ и R’’ представляют собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем документе.

«Арил» относится к группе карбоциклической кольцевой системы, включая моноциклические, бициклические, трициклические, тетрациклические C₆-C₁₈ кольцевые системы, где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примерами которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил также может содержать ароматическое кольцо в комбинации с неароматическим кольцом, примерами которого являются аценафен, инден и флуоренил.

«Циклоалкил» относится к стабильной одновалентной моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от трех до десяти атомов углерода, которая является насыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнан, норборнен, адамантил, бицикло[2.2.2]октан и т.п.

«Циклоалкенил» относится к стабильной одновалентной моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от трех до десяти атомов углерода, которая является частично насыщенной. Примеры циклоалкенила включают в себя циклопропен, циклобутилен, циклопентен и циклогексен.

«Гало», «галоген» или «галид» относится к F, Cl, Br или I.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, согласно определенным вариантам осуществления, C_1-6алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают в себя без ограничения хлорметил, трифторметил 1-хлор-2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фторпропил, 2-фторпропан-2-ил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,3-дифтор-2-метилпропил, 2,2-дифторциклопропил, (трифторметил)циклопропил, 4,4-дифторциклогексил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил.

«Гетероцикл» или «гетероциклил» относится к стабильному 3-15-членному неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Согласно одному варианту осуществления, содержащий систему гетероциклических колец радикал может характеризоваться моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать в себя конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота или серы в содержащем систему гетероциклических колец радикале могут быть необязательно окислены; атом азота необязательно может быть кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Типичные гетероциклические радикалы включают в себя морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, хинуклидинил, октагидрохинолизинил, декагидрохинолизинил, диметилцикло[3.2.1]октанил, азабицикло[2.2.2]октанил и т.д.

«Гетероарил» относится к гетероциклильной группе, как определено выше, которая является ароматической. Гетероарильная группа может быть присоединена к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Примеры таких гетероарильных групп включают в себя без ограничения: фуранил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидинил, пиридинил, пиридазинил, тиазолил, тиенил и т.д.

«Гетероциклилалкил» относится к группе формулы -R_aR_e, где R_a представляет собой алкильную группу, определенную выше, и R_e представляет собой гетероциклильную группу, определенную выше, где алкильная группа R_a может быть присоединена либо по атому углерода, либо по гетероатому гетероциклильной группы R_e. Алкильная группа и гетероциклильная группа необязательно может быть замещена, как определено в настоящем документе.

«IC₅₀» относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, при котором достигается 50% ингибирование максимального ответа, например, рост клеток или пролиферация, измеренное любым описанным в настоящем документе методом анализа in vitro или клеточным методом анализа.

«Оксо» относится к группе =O, присоединенной к атому углерода.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя без ограничения соли аминов, таких как без ограничения N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглукамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как без ограничения литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, таких как без ограничения барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких как без ограничения цинк; и другие соли металлов, такие как без ограничения гидрофосфат натрия и динатрийфосфат; и также включают в себя без ограничения соли неорганических кислот, такие как без ограничения гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как без ограничения ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты, фумараты и органические сульфонаты.

Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «гидрат» означает предусмотренное настоящим документом соединение или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанное нековалентными межмолекулярными силами.

Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «сольват» означает сольват, образованный путем объединения одной или нескольких молекул растворителя с предусмотренным настоящим документом соединением. Термин «сольват» включает в себя гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).

Используемый в настоящем документе «по существу чистый» означает достаточно однородный, чтобы не содержать легко определимых примесей, определяемых стандартными способами анализа, такими как тонкослойная хроматография (TLC), электрофорез в геле, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) и масс-спектрометрия (MS), используемыми специалистами в данной области техники для определения такой чистоты, или достаточно чистый, чтобы дальнейшая очистка явно не изменила физические и химические свойства вещества, такие как ферментативная и биологическая активность. Способы очистки соединений с получением по существу химически чистых соединений известны специалистам в данной области техники. Тем не менее по существу химически чистое соединение может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дальнейшая очистка может усиливать специфическую активность соединения.

Если в настоящем документе конкретно не отмечено иное, то следует понимать, что замещение может происходить по любому атому алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.

Если конкретно не отмечено иное, то в случае, когда соединение может допускать альтернативные таутомерные, региоизомерные и/или стереоизомерные формы, подразумевается, что все альтернативные изомеры охватываются объемом заявленного объекта изобретения. Например, если соединение описано как содержащее о