Антагонисты cxcr7

Антагонисты cxcr7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Настоящее изобретение касается новых соединений и фармацевтических композиций, ингибирующих связывание хемокина SDF-1 (также известного как хемокин CXCL12) или I-TAC (также известного как CXCL11) с хемокиновым рецептором CXCR7. Эти соединения применимы для предотвращения пролиферации опухолевых клеток, образования опухолей, васкуляризации опухолей, метастазирования, воспалительных заболеваний, включая, без ограничения, артрит, воспалительные заболевания почек и рассеянный склероз, состояния неправильной васкуляризации, включая, без ограничения, заживление ран, лечение ВИЧ-инфекций и лечение нарушений дифференцировки и мобилизации стволовых клеток (см. также поданные параллельно заявки USSN 10/912,638, 11/407,729 и 11/050,345).

Хемокины представляют собой суперсемейство небольших, подобных цитокинам белков, индуцирующих перестройку цитоскелета, прочную адгезию к эндотелиальным клеткам и направленную миграцию, которые также могут влиять на активацию и пролиферацию клеток. Хемокины действуют скоординировано с белками клеточной поверхности, направляя специфическую наводку различных групп клеток на определенные анатомические участки.

Предшествующие научно-исследовательские работы ряда групп указывали на роль хемокинового рецептора CXCR4 в метастазировании и росте опухолей. Так, Muller et al., "Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis", Nature, 410:50-56 (2001) показали, что раковые клетки молочной железы используют опосредованные хемокинами механизмы типа тех, что регулируют передвижения лейкоцитов, в процессе метастазирования. В опухолевых клетках экспрессируется особый, неслучайный профиль функционально активных рецепторов хемокинов. Сигнализация через CXCR4 опосредует полимеризацию актина и образование псевдоподий в раковых клетках молочной железы и индуцирует хемотактические и инвазивные реакции. Кроме того, органы, представляющие основные зоны метастазирования рака молочной железы (как то: лимфатические узлы, костный мозг и легкие), являются наиболее распространенными источниками лигандов для рецептора CXCR4.

Используя иммунодефицитных мышей, Muller et al. смогли уменьшить метастазирование введенных клеток рака молочной железы человека путем обработки мышей антителом, связывающим CXCR4. Их данные свидетельствуют о том, что метастазирование рака молочной железы может уменьшаться при обработке пациентов антагонистами CXCR4.

Bertolini et al., "CXCR4 neutralization, a novel therapeutic approach for non-Hodgkin's lymphoma", Cancer Research, 62:3106-3112 (2002) показали уменьшение объема опухолей, а также продление срока жизни у иммунодефицитных мышей с введенными клетками лимфомы человека при обработке антителом против CXCR4. Они интерпретировали свои результаты таким образом, что объем опухолей может уменьшаться при обработке пациентов антагонистами CXCR4.

Более поздние исследования показали, что другой хемокиновый рецептор, CXCR7, также может быть мишенью при лечении рака. CXCR7 экспрессируется преимущественно в трансформированных клетках по сравнению с обычными клетками, при заметной экспрессии в ряде раковых опухолей у человека. Исследования in vitro показали, что пролиферация клеток, экспрессирующих CXCR7, может ингибироваться антагонистами CXCR7. Исследования in vivo на мышах свидетельствуют, что антагонисты CXCR7 могут ингибировать образование опухолей и рост опухолей.

Потенциальная значение CXCR7 иллюстрируется альтернативной интерпретацией уменьшения объема опухолей, наблюдавшегося Bertolini et al. Это уменьшение явно может быть результатом опосредованного антителами клиренса, а не результатом антител против CXCR4, как это первоначально считалось. При опосредованном антителами клиренсе любое антитело, распознающее какой-нибудь белок на поверхности клеток лимфомы, имело бы тот же эффект, который приписывается антителам против CXCR4. К сожалению, исследования Bertolini et al. не дают четкого ответа насчет того, была ли наблюдавшаяся реакция опухолей обусловлена опосредованным антителами клиренсом или взаимодействием с CXCR4.

Однако теперь уже известно, что клетки лимфомы, использовавшиеся Bertolini et al., экспрессируют и CXCR4, и CXCR7. Единственным лигандом для CXCR4 является SDF-1. Как SDF-1, так и I-TAC связываются с CXCR7. Используя антитела против SDF-1, было показано, что антагонисты CXCR7 ответственны за снижение опухолевой нагрузки и повышение выживаемости. Поскольку SDF-1 является единственным лигандом для CXCR4, то можно было бы ожидать, что нейтрализация SDF-1 антителами против SDF-1 будет эквивалентна нейтрализации CXCR4 антителами против CXCR4. Однако эксперименты с использованием антител против SDF-1 показали лишь частичное уменьшение опухолевой нагрузки и увеличение выживаемости. Поэтому вероятной мишенью является CXCR7, так как продолжительная активность, очевидно, обусловлена взаимодействием второго лиганда, I-TAC, с CXCR7.

До недавнего времени, возможное значение CXCR7 для пролиферации опухолевых клеток, роста опухолей и метастазирования не было известно. Теперь же данные указывают на способность некоторых антагонистов CXCR7 к предотвращению роста и распространения опухолей, а профили экспрессии свидетельствуют об ограниченном распределении рецептора CXCR7 в тканях, которое коррелирует с онкогенезом.

Кроме того, было обнаружено, что CXCR7 может служить сорецептором для некоторых генетически расходящихся вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса иммунодефицита обезьян (SIV), в частности, для Х4-тропного изолята HTV-2-ROD (Shimizu N. et al., J. Virol., (2000) 74:619-626; Balabanian K. et al., J. Biol. Chem., in press; published on August 17, 2005 as Manuscript M508234200).

К тому же было описано, что SDF-1 играет роль в мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников и стволовых клеток, в особенности клеток, несущих рецептор CXCR4, из определенных гемопоэтических тканей, включая костный мозг (Hattori K. et al., Blood, (2000) 97:3354-3360; WO 2005/000333, содержание которых включено сюда путем ссылки). Другие недавние исследования показывают, что рецептор CXCR7 также может играть роль в процессах мобилизации стволовых клеток.

В свете вышесказанного очевидно, что соединения, способные специфически связываться с рецептором CXCR7, могут быть полезными для лечения заболеваний и других биологических состояний, которым такого взаимодействия могут пойти на пользу. В настоящем изобретении представлены такие соединения вместе с фармацевтическими композициями и связанными с ними способами лечения.

Раскрытие изобретения

Настоящим изобретением, в одном аспекте, предусмотрены соединения по формуле I:

либо их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или N-оксиды. Различные группы (например, R¹, R², R³, R⁴, Z, X^a, X^b, X^c и индекс n) описаны в разделе «Осуществление изобретения».

Представленные здесь соединения применимы для связывания с CXCR7 и лечения заболеваний, зависящих, по крайней мере частично, от активности CXCR7. Соответственно, настоящим изобретением в других аспектах предусмотрены композиции, содержащие одно или несколько из вышеприведенных соединений вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.

В следующем аспекте настоящим изобретением предусмотрены способы лечения различных заболеваний, приведенных далее, которые включают введение нуждающимся в таком лечении лицам терапевтически эффективного количества соединения по вышеприведенной формуле в течение периода времени, достаточного для лечения заболевания.

В следующем аспекте настоящим изобретением предусмотрены способы диагностики заболеваний у индивидов. В этих способах представленные здесь соединения вводятся в меченой форме субъекту, после чего следует диагностическая визуализация для определения наличия или отсутствия CXCR7. В связанном с этим аспекте способ диагностики заболеваний выполняется путем контактирования образца ткани или крови с представленным здесь меченым соединением и определения наличия, отсутствия или количества CXCR7 в образце.

В некоторых воплощениях субъекту до, после или в сочетании с соединениями по настоящему изобретению вводится некоторая доза химиотерапевтического средства или облучения. В некоторых воплощениях доза является субтерапевтической, когда химио-терапевтическое средство вводится или облучение проводится отдельно.

Осуществление изобретения

Сокращения и определения

Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий указанное число атомов углерода (т.е. C_1-8 означает от 1 до 8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и др. Термин "алкенил" относится к ненасыщенным алкильным группам, содержащим одну или несколько двойных связей. Аналогичным образом, термин "алкинил" относится к ненасыщенным алкильным группам, содержащим одну или несколько тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится к углеводородным кольцам, содержащим указанное число атомов в кольце (например, С_3-6-циклоалкил), которые полностью насыщены или содержат не более одной двойной связи между вершинами кольца. "Циклоалкил" также относится к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким, к примеру, как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и др. Термин "циклоалкенил" относится к циклоалкильным группам, содержащим по крайней мере одну двойную связь между вершинами кольца. Примерами циклоалкенилов являются циклопентенил и циклогексенил. Термин "спироциклоалкил" относится к таким циклоалкильным группам, у которых одна вершина кольца прикреплена к двум другим неводородным частям молекулы. Спироциклоалкильными являются такие заместители, у которых два атома углерода в цепи алкилена (как правило, на концах цепи алкилена) прикрепляются к одному и тому же атому углерода в остальной части молекулы. Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильным группам, содержащим от одного до пяти гетероатомов из числа N, О и S, причем атомы азота и серы необязательно окислены, а атомы азота необязательно четвертичные. Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничительные примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и др. Гетероциклоалкильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через кольцевой атом углерода или гетероатом.

Термин "алкилен" сам по себе или как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, происходящий из алкана, а примером служит -СН₂СН₂СН₂СН₂-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, причем в настоящем изобретении предпочтительны группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью и обычно содержит 4 или меньше атомов углерода. Аналогичным образом "алкенилен" и "алкинилен" означают ненасыщенные формы "алкиленов", содержащие двойные или тройные связи, соответственно.

В настоящем изобретении волнистая линия , пересекающая простую, двойную или тройную связь в любой химической структуре, представленной здесь, обозначает точку прикрепления простой, двойной или тройной связи к остальной части молекулы.

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и обозначают такие алкильные группы, которые присоединяются к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, в отношении диалкиламиногрупп, алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут объединяться с образованием 3-7-членного кольца с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, представленная в виде -NR^aR^b, может означать пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и др.

Термины "гало" или "галоген", сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иначе, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины, как "галогеналкил", также включают моногалогеналкилы и полигалогеналкилы. Например, термин "C_1-4-галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.д.

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, как правило, ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно. Термин "гетероарил" относится к таким арильным группам (или кольцам), которые содержат от 1 до 5 гетероатомов из числа N, О и S, причем атомы азота и серы необязательно окислены, а атомы азота необязательно четвертичные. Гетероарильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничительные примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничительные примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители для каждого из вышеприведенных арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из числа приемлемых заместителей, описанных ниже.

Термин "арилалкил" охватывает такие радикалы, у которых к алкильной группе присоединена арильная группа (например, бензил, фенетил и т.п.). Аналогичным образом, термин "гетероарилалкил" охватывает такие радикалы, у которых к алкильной группе присоединена гетероарильная группа (например, пиридилметил, тиазолилэтил и т.п.).

Вышеприведенные термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил"), в некоторых воплощениях, охватывают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов приведены ниже.

Заместителями для алкильных радикалов (включая те группы, которые часто называют алкиленами, алкенилами, алкинилами и циклоалкилами) могут быть различные группы, выбранные из: галогена, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -CN и -NO₂ в количестве от нуля до (2m'+l), где m' - общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' независимо друг от друга означают водород, незамещенный C_1-8-алкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный C_1-8-алкил, C_1-8-алкокси или C_1-8-тиоалкокси или незамещенный арил-C_1-4-алкил. Когда R' и R'' присоединяются к одному и тому же атому азота, то они могут объединяться с этим атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает в себя 1-пирролидинил и 4-морфолинил.

Точно так же заместители для арильных и гетероарильных групп могут быть различными и обычно выбираются из: галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R'', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, перфтор(С₁-С₄)алокси и перфтор(С₁-С₄)алкила, в количестве от нуля до общего числа открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; причем R', R'' и R''' выбираются независимо из водорода, C_1-8-алкила, C_1-8-галогеналкила, С_3-6-циклоалкила, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, незамещенного арила и гетероарила, незамещенного арил-С_1-4-алкила и незамещенного арилокси-С_1-4-алкила. Другими подходящими заместителями являются каждые из вышеприведенных арильных заместителей, присоединенные к атому кольца цепочкой алкилена из 1-4 атомов углерода.

Два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть заменены на заместители формулы -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где Т и U независимо означают -NH-, -О-, -СН₂- или простую связь, a q - целое число от 0 до 2. Кроме того, два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть заменены на заместители формулы -А-(СН₂)_r-В-, где А и В независимо означают -СН₂-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь, а R - целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в образовавшемся при этом новом кольце необязательно может быть заменена на двойную связь. Кроме того, два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть заменены на заместители формулы -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо означают целые числа от 0 до 3, а X означает -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбирают из водорода или незамещенного C_1-6-алкила.

В настоящем изобретении термин "гетероатом" охватывает кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

В настоящем изобретении термины "клетки-предшественники" и "стволовые клетки" применяются взаимозаменяемым образом. "Клетки-предшественники" и "стволовые клетки" означают такие клетки, которые, в ответ на определенные раздражители, могут образовывать дифференцированные клеточные линии, в том числе, но без ограничения, гемопоэтические, мезенхимальные, эпителиальные, нейрональные, почечные или миелоидные клетки. Наличие предшественников/стволовых клеток можно определить по способности клеток в образце к образованию колониеобразующих единиц различного типа, включая, к примеру, CFU-GM (колониеобразующие единицы гранулоцитов-макрофагов); CFU-GEMM (мультипотентные колониеобразующие единицы); BFU-E (бурстобразующие единицы, эритроидные); HPP-CFC (колониеобразующие клетки с высоким пролиферативным потенциалом); или другие типы дифференцированных колоний, которые могут быть получены в культуре по известным методикам. Гемопоэтические предшественники/стволовые клетки зачастую положительны на CD34. Однако некоторые стволовые клетки не содержат этого маркера. Такие клетки CD34+ можно определить методом активируемой флуоресценцией сортировки клеток (FACS), так что их наличие в образце можно установить этим методом. С другой стороны, такие клетки можно проанализировать методом FACS на присутствие рецепторов c-kit (CD117), отсутствие линиеспецифичных маркеров (например, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, NK1.1, В220, TER-119 и Gr-1 у мышей и CD3, CD14, CD16, CD19, CD20 и CD56 у человека).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли активных соединений, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат сравнительно кислые функциональные группы, то можно получить соли с основаниями путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужного основания, в неразбавленном виде либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей из фармацевтически приемлемых неорганических оснований включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и др. Соли фармацевтически приемлемых органических оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, в том числе замещенных аминов, циклических аминов, аминов природного происхождения и др., как-то аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламинэтанола, 2-диметиламинэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, полиаминовых смол, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина и др. Когда соединения по настоящему изобретению содержат сравнительно основные функциональные группы, то можно получить соли с кислотами путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужной кислоты, в неразбавленном виде либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей с фармацевтически приемлемыми кислотами включают соли таких неорганических кислот, как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, однозамещенная угольная, фосфорная, однозамещенная фосфорная, двухзамещенная фосфорная, серная, однозамещенная серная, йодистоводородная или фосфорная кислота и др., а также соли таких сравнительно нетоксичных органических кислот, как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и др. К ним же относятся и соли таких аминокислот, как аргинат и др., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислота и др. (например, см. Berge S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат и основные, и кислые функциональные группы, что позволяет преобразовывать эти соединения в соли как оснований, так и кислот.

Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего изобретения.

Наряду с солевыми формами, настоящим изобретением предусмотрены соединения, которые находятся в пролекарственной форме. Пролекарственные формы описанных здесь соединений представляет собой такие соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения, если их поместить в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, наряду с сольватированными формами, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и входят в рамки настоящего изобретения.

Некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; в рамки настоящего изобретения входят рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры). В некоторых воплощениях, соединения по изобретению присутствуют в энантиомерно обогащенном виде, причем степень энантиомерного избытка для конкретного энантиомера рассчитывается известными методами. Получение энантиомерно обогащенных форм также хорошо известно в данной области и может осуществляться, к примеру, путем хирального разделения методом хроматографии или путем образования хиральной соли. Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены различные конформеры, а также различные ротамеры. Конформеры представляют собой конформационные изомеры, которые могут отличаться вращением по одной или нескольким σ-связям. Ротамеры представляют собой конформеры, которые отличаются вращением только по одной σ-связи. Более того, соединения настоящего изобретения также могут содержать неестественные пропорции атомных изотопов по одному или нескольким атомам, входящим в состав таких соединений. Соответственно, в некоторых воплощениях соединения по изобретению присутствуют в изотопно обогащенном виде. Неестественные пропорции изотопа можно определить в пределах от количества, встречающегося в природе, до количества, составляющего 100% данного атома. Например, соединения могут включать радиоактивные изотопы, такие, к примеру, как тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С), или нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерий (²Н) или углерод-13 (¹³С). Такие изотопные варианты могут обеспечить дополнительное применение к уже описанным в настоящей заявке. Например, изотопные варианты соединений по изобретению могут найти дополнительное применение, в том числе, но без ограничения, в качестве диагностических реагентов и/или реагентов для визуализации, либо в качестве цитотоксических/радиотоксических терапевтических средств. Кроме того, изотопные варианты соединений по изобретению могут обладать измененными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, что может способствовать повышению безопасности, переносимости и эффективности во время лечения. Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, будь то радиоактивные или нет, входят в рамки настоящего изобретения.

"CXCR7", который также именуется "RDC1" или "CCXCKR2", означает предположительно связанный с G-белком рецептор (GPCR) из семи трансмембранных доменов. Первоначально был идентифицирован ортолог CXCR7 у собак в 1991 году. См. Libert et al., Science 244:569-572 (1989). Последовательность собаки описана в Libert et al., Nuc. Acids Res. 18(7):1917 (1990). Последовательность мыши описана, например, в Heesen et al., Immunogenetics 47:364-370 (1998). Последовательность человека описана, например, в Sreedharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4986-4990 (1991), где по ошибке белок описан как рецептор вазоактивного кишечного пептида. "CXCR7" включает последовательности, которые существенно близки или являются консервативно модифицированными вариантами SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 10.

Общие сведения

Соединения настоящего изобретения могут ингибировать связывание лигандов с рецептором CXCR7 и применимы при лечении различных заболеваний, в том числе рака, особенно твердых раковых опухолей и лимфом. Совсем недавно было отмечено, что ингибирование связывания лигандов с CXCR7 уменьшает тяжесть ревматоидного артрита на модели животных.

Специалистам в данной области должно быть понятно, что средства, которые модулируют активность CCX-CKR2 (активность CXCR7), можно комбинировать в схемах лечения с другими антиангиогенными средствами и/или химиотерапевтическими средствами или облучением и/или другими средствами против артрита. В некоторых случаях доза химиотерапевтического средства или облучения была бы субтерапевтической, если бы она назначалась без комбинации с антиангиогенным средством. Специалистам в данной области должно быть известно, что "комбинации" могут включать в себя комбинации при лечении (т.е. два или несколько препаратов могут вводиться в виде смеси или по крайней мере одновременно или же вводиться субъекту в разные моменты времени, но таким образом, чтобы оба они попадали в кровоток субъекта в одно и то же время). Кроме того, композиции настоящего изобретения могут вводиться до или после второго терапевтического режима, например, до или после проведения химиотерапии или облучения.

Воплощения изобретения

А. Соединения

Настоящим изобретением, в одном аспекте, предусмотрены соединения по формуле I:

либо их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, N-оксиды, изотопно обогащенные или энантиомерно обогащенные варианты и ротамеры. В формуле I каждая из вершин кольца X^a, X^b и X^c независимо выбрана из N, NH, N(R²), О, СН и C(R²). Кроме того, нижний индекс п означает 0, 1 или 2. Буква Z означает радикал, выбранный из:

(i) моноциклического или конденсированного бициклического арила и гетероарила, причем гетероарил содержит в кольце 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; а данные арильные и гетероарильные группы необязательно замещены 1-5 заместителями R⁵;

(ii) моноциклического 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкана и гетероциклоалкана, причем гетероциклоалкановые кольца содержат в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; а каждое из моноциклических колец Z необязательно замещено 1-3 заместителями R⁵;

R¹ означает Н или C_1-8-алкил, причем алкил необязательно замещен галогеном, -NR^aR^b, -OR^a, -CO₂R^a или -CONR^aR^b;

каждый R² независимо означает Н, галоген, CN, C_1-8-алкил, С_1-8-галоалкил, C_1-8-гидроксиалкил, -OR^a, -CO₂R^a, -X-CO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b или -X-CONR^aR^b;

R³ означает H, C_1-8-алкил, С_1-8-галоалкил, C_1-8-гидроксиалкил, -CO₂R^a, -X-CO₂R^a, -CONR^aR^b или -X-CONR^aR^b;

каждый R⁴, если он есть, независимо означает С_1-8-алкил, С_1-8-галоалкил, С_1-8-гидроксиалкил, -OR^a, -CO₂R^a, -X-CO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b или -X-CONR^aR^b;

каждый R⁵ независимо означает галоген, CN, -X-CN, C_1-8-алкил, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалкенил, С_3-5-спироциклоалкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, C_1-8-галоалкил, С_1-8-гидроксиалкил, -OR^a, -CO₂R^a, -X-CO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, -X-CONR^aR^b, арил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, причем гетероатомы на вершинах колец гетероарила и гетероцикла выбраны из N, О и S, а арильные, гетероарильные и гетероциклические части R⁵ необязательно дополнительно замещены 1-3 R^a;

каждый R^a и R^b независимо означает водород, гидроксил, галоген, циано, C_1-8-алкил, C_1-8-алкокси, C_1-8-галоалкил, С_3-6-циклоалкил, С_3-6-циклоалкилалкил, амино, C_1-8-алкиламино, ди-C_1-8-алкиламино, карбоксамид, карбоксиэфир С_1-4-алкила, карбоксил или -SO₂-С_1-8-алкил;

каждый X означает соединительную группу С_1-4-алкилена или соединительную группу по формуле -(СН₂)_mO(СН₂)_p-, где нижние индексы m и p означают целые числа от 0 до 5, a m+p составляет от 0 до 6, причем любая из метиленовых частей X необязательно замещена одной или двумя метальными группами. В одной группе воплощений каждый X независимо означает -ОСН₂-, -ОСН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-, -ОС(СН₃)₂-, -ОСН₂С(СН₃)₂-, -ОСН₂СН₂С(СН₃)₂-, -СН₂-, -С(СН₃)₂- или -СН₂СН₂-. В другой группе воплощений каждый X означает -О-, -СН₂-, -ОСН₂-, -ОСН₂СН₂-, -С(СН₃)₂- или -СН₂СН₂-.

В настоящем изобретении представлен целый ряд воплощений.

(A) В одной группе воплощений Z означает моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; причем данный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями R⁵.

(B) В другой группе воплощений Z означает моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, тетразола, тиазола, оксазола, оксадиазола, пиримидина, пиразина, пиридазина и хиназолина, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями R⁵.

(C) В еще одной группе воплощений Z означает 5-членный гетероарил, замещенный одной группой R⁵, выбранной из необязательно замещенного кольца арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и необязательно еще 1-2 дополнительными группами R⁵, выбранными из галогена, C_1-4-алкила, С_1-4-галоалкила и CH₂CN.

(D) В других воплощениях Z выбирается из:

где R⁵ имеет значения, приведенные выше в отношении формулы I.

(Е) В следующей группе воплощений Z у соединений формулы I означает

где каждый Q выбирается независимо из группы, состоящей из N, СН и C(R⁵), a R⁵ имеет значения, приведенные выше в отношении формулы I.

В рамках воплощений, представленных от (А) до (Е) или со ссылкой на формулу I, существуют и другие выбранные воплощения:

(1) в одной группе воплощений n равно нулю;

(2) в другой группе воплощений R¹ означает Н.

В следующей группе воплощений соединения формулы I представлены формулой Ia:

Выбранные воплощения формулы Ia включают каждое из воплощений для Z, приведенных выше от (А) до (Е).

(F) В одной конкретной группе воплощений формулы I или Ia бициклическая часть, содержащая X^a, X^b и X^c на вершинах кольца, выбирается из:

(G) В другой конкретной группе воплощений формулы Ia бициклическая часть, содержащая X^a, X^b и X^c на вершинах кольца, выбирается из:

(Н) В следующей конкретной группе воплощений формулы Ia бициклическая часть, содержащая X^a, X^b и X^c на вершинах кольца, выбирается из:

(I) В следующей конкретной группе воплощений формулы Ia бициклическая часть, содержащая X^a, X^b и X^c на вершинах кольца, выбирается из:

(J) В следующей конкретной группе воплощений формулы Ia бициклическая часть, содержащая X^a, X^b и X^c на вершинах кольца, выбирается из:

В некоторых отдельных воплощениях Z у соединений формулы Ia и воплощений, приведенных в (F), (G), (Н), (I) и (J), выбирают из воплощений, приведенных выше от (А) до (Е), особенно тех, где Z означает 5-членный гетероарил, замещенный одной группой R⁵, выбранной из необязательно замещенного кольца арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила, и необязательно еще 1-2 дополнительными группами R⁵, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-галоалкла и CH₂CN.

В следующей конкретной группе воплощений формулы I или Ia и воплощений, приведенных в (F), (G), (Н), (I) и (J), Z выбирают из группы, состоящей из:

где R⁵ имеет значения, приведенные выше в отношении формулы I.

В следующей конкретной группе воплощений формулы I или Ia и воплощений, приведенных в (F), (G), (Н), (I) и (J), Z соответствует формуле:

где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из N, СН и C(R⁵).

В одной конкретной группе воплощений соединения соответствуют формуле:

где R^a и каждый R² имеют значения, приведенные выше в отношении формулы I.

В рамках воплощений, представленных от (А) до (J), а также воплощений, представляющих собой комбинации (к примеру, (А) и (F); (В) и (G); (А) и (Н); и т.д.), существуют и другие вы