Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения

Вакцинные композиции с катионными липидами и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке по 35 USC § 119(e) испрашивается приоритет предварительной заявки США серийный № 61/660172, поданной 15 июня 2012 г., полное содержание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки.

ПРАВА ПРАВИТЕЛЬСТВА

Часть работы, приведшей к этому изобретению, проведена при поддержке Правительства Соединенных Штатов, предоставленной по National Institutes of Health CRADA №2644. Таким образом, Правительство Соединенных Штатов обладает определенными правами на настоящее изобретение.

ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ ПОДАННОГО В ЭЛЕКТРОННОЙ ФОРМЕ МАТЕРИАЛА

Приведено в качестве ссылки полное содержание машиночитаемого списка последовательностей, поданного одновременно с настоящим документом и обозначенного следующим образом: один ASCII (текстовый) файл 3228 байт, названный «225611_ST25.txt», созданный 12 июня 2013 г.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Разработка безопасных и эффективных иммунотерапевтических средств и терапевтических вакцин для использования для человека остается важной медицинской необходимостью для пациентов во всем мире. Как правило, вакцинная композиция включает антиген для стимуляции направленного иммунного ответа. Однако некоторые разрабатываемые вакцины являются неэффективными, поскольку они являются слабыми стимуляторами иммунного ответа в широкой популяции млекопитающих. Например, антиген в вакцинной композиции может являться слабо иммуногенным для млекопитающего. Кроме того, некоторые вакцины могут не эффективно доставлять антигены к антигенпредставляющим клеткам («APC») иммунной системы млекопитающего.

Супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) представляют собой гетерогенную популяцию ранних предшественников миелоидных клеток, которые обладают способностью супрессировать приобретенный иммунный ответ у пациентов, такой как ответ, опосредованный CD4⁺ и CD8⁺ T-клетками. Известно, что MDSC секретируют иммуносупрессорные цитокины и индуцируют развитие регуляторных T-клеток. Более того, MDSC индуцируются провоспалительными цитокинами и обнаружены в увеличивающихся количествах при инфекционных и при воспалительных патологических состояниях.

MDSC накапливаются в крови, костном мозге и вторичных лимфоидных органах несущих опухоль мышей, и предположили, что их присутствие в микроокружении опухоли играет решающую роль в стимуляции опухолеассоциированной иммуносупрессии. Важно, опубликовано, что устойчивость к специфическим для антигенов опухоли T-клеткам является критическим элементом ускользания опухолей. Более того, обнаружено, что MDSC присутствуют у большинства пациентов со злокачественными опухолями. В настоящее время в данной области проводят значительные исследования для идентификации средств ингибирования иммуносупрессорных клеток, например MDSC и T-регуляторных клеток, в качестве средств улучшения T-клеточных ответов для атаки и уничтожения инфицированных клеток. Современная практика в данной области сфокусирована на исследовании использования блокирующих антител для блокирования и ингибирования соответствующих иммуносупрессорных факторов. Вакцину, такую как антитело человека Ипилимумаб, можно использовать для блокирования ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами антигена-4 (CTLA-4), как известно, играющего роль в регуляции иммунных ответов, в качестве терапевтической вакцины для лечения меланомы.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ И КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В вакцины также, как правило, включают адъюванты в попытке улучшить эффективность антигенов в вакцинной композиции. Например, адъюванты, такие как эмульсии вода-в-масле, квасцы (например, соли алюминия), и другие химические вещества, как правило, используют для усиления ответа на антиген у млекопитающего. В дополнение к традиционным адъювантам можно использовать другие адъюванты с природными иммунными эффектами (например, виросомы гриппа и Chiron MF59). Однако эти адъюванты также являются нежелательными, поскольку доказательства из моделей на животных (согласно клиническим исследованиям, опубликованным для вакцин HSV и гриппа) позволяют предполагать, что они просто усиливают продукцию нейтрализующих антител, а не усиливают ответы T-клеток у животных.

Таким образом, существует необходимость в новых вакцинных композициях, которые эффективно доставляют антигены или стимулируют поглощение антигена антигенпредставляющими клетками, чтобы стимулировать иммунный ответ у млекопитающего, также как ингибировать иммуносупрессорные клетки для улучшения иммунного ответа у млекопитающего. Более того, новые и эффективные способы стимуляции опосредованных клетками иммунных ответов у млекопитающих, возможно, посредством включения безопасного и эффективного иммунологического модификатора («иммуномодулятора») в вакцинную композицию вместе с терапевтическим фактором, также являются очень желательными. Соответственно, настоящее описание относится к вакцинным композициям и способу использования композиций, обладающим желательными свойствами и предоставляющим относительные преимущества для улучшения уменьшения популяции иммуносупрессорных клеток и усиления иммунного ответа у млекопитающего.

Настоящее описание относится к вакцинным композициям, содержащим по меньшей мере один адъювант и по меньшей мере один терапевтический фактор. Описание относится также к способам уменьшения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, к способам усиления иммунного ответа у млекопитающего и к способам лечения заболевания у млекопитающего с использованием вакцинных композиций.

Вакцинные композиции и способы по настоящему описанию предоставляют несколько преимуществ по сравнению с другими композициями и способами в данной области. Во-первых, вакцинные композиции включают адъювант, то есть иммуномодулятор для усиления, нацеливания или стимуляции соответствующего иммунного ответа у млекопитающего. Иммуномодуляторы обладают потенциалом для эффективной бустер-стимуляции иммунного ответа млекопитающих на антигены, если они включены в вакцинную композицию. Например, иммуномодулятор может преимущественно осуществлять одно или несколько из следующего: (1) улучшать доставку антигена и/или процессинг в APC, (2) индуцировать продукцию иммуномодулирующих цитокинов, благоприятствующих развитию иммунных ответов на антиген, таким образом стимулируя опосредованный клетками иммунитет, включая цитотоксические T-лимфоциты («CTL»), (3) уменьшать количество иммунизаций или количество антигена, необходимых для эффективной вакцины, (4) увеличивать биологическое или иммунологическое время полужизни вакцинного антигена и (5) преодолевать иммунологическую устойчивость к антигену посредством ингибирования иммуносупрессорных факторов. В некоторых вариантах осуществления адъюванты на основе катионных липидов можно использовать как сильные иммуномодифицирующие адъюванты, и они могут стимулировать превосходные иммунные ответы T-клеток и антител на вакцинные композиции.

Во-вторых, вакцинные композиции в настоящем описании включают в себя терапевтический фактор, такой как цитокин, так что комбинация может уменьшать популяцию иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, что может улучшать иммунный ответ млекопитающего в ответ на заболевание. В современных исследованиях для идентификации средств для ингибирования иммуносупрессорных клеток, таких как MDSC и T-регуляторные клетки, используют комплексные блокирующие антитела. Следовательно, введение активной вакцинной композиции, включающей терапевтический фактор, такой как цитокин, может быть проще осуществлять для пациента и улучшать иммунный ответ, в частности, в опухолях.

В-третьих, вакцинные композиции в настоящем описании, включающие терапевтический фактор, могут вызывать уменьшение количества MDSC как в присутствии, так и в отсутствие специфического для заболевания антигена, таким образом приводя в результате к уникальному и мощному способу лечения заболеваний, таких как злокачественная опухоль, посредством облегчения естественной активации антигенспецифических T-клеток при одновременном снижении в то же время популяции иммуносупрессорных клеток. Вакцинные композиции, включающие терапевтический фактор, приводят к получению превосходных специфических для заболевания иммунных ответов, которые не наблюдают, когда либо адъювант, либо терапевтический фактор отдельно включают в состав с антигеном.

Наконец, терапевтический фактор, при комбинации с катионным липидным адъювантом для получения вакцинной композиции, приводит к уникальному синергическому улучшению иммунного ответа у млекопитающего. Комбинации терапевтического фактора (например, GM-CSF) с другими адъювантами (например, неполным адъювантом Фрейнда (IFA) или анти-CD40+IFA) не приводят к сходному синергическому улучшению иммунного ответа. Таким образом, комбинация катионного липидного адъюванта и терапевтического фактора специфически и значимо приводит к синергическому улучшению иммунного ответа, которое невозможно воспроизвести с использованием других общепринятых адъювантов.

Следующие пронумерованные варианты осуществления предусмотрены и являются неограничивающими:

1. Вакцинная композиция, содержащая адъювант и терапевтический фактор.

2. Вакцинная композиция по пункту 1, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.

3. Вакцинная композиция по пункту 1 или пункту 2, где адъювант представляет собой катионный липид.

4. Вакцинная композиция по пункту 3, где катионный липид является очищенным.

5. Вакцинная композиция по пункту 3 или пункту 4, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.

6. Вакцинная композиция по любому из пунктов 3-5, где катионный липид представляет собой DOTAP.

7. Вакцинная композиция по любому из пунктов 3-5, где катионный липид представляет собой DOTMA.

8. Вакцинная композиция по любому из пунктов 3-5, где катионный липид представляет собой DOEPC.

9. Вакцинная композиция по пункту 1 или пункту 2, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.

10. Вакцинная композиция по пункту 9, где энантиомер является очищенным.

11. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.

12. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.

13. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.

14. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.

15. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.

16. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.

17. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.

18. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.

19. Вакцинная композиция по пункту 9 или пункту 10, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.

20. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-19, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.

21. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-19, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.

22. Вакцинная композиция по пункту 20, где цитокин представляет собой GM-CSF.

23. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-19, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.

24. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-23, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.

25. Вакцинная композиция по пункту 24, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.

26. Вакцинная композиция по пункту 24, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.

27. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.

28. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.

29. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.

30. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.

31. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-26, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.

32. Вакцинная композиция по пункту 31, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.

33. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-32, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.

34. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).

35. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.

36. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).

37. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).

38. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).

39. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).

40. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).

41. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).

42. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).

43. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).

44. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).

45. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).

46. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).

47. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-33, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).

48. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-47, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.

49. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-48, где один или несколько антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.

50. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-49, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.

51. Вакцинная композиция по пункту 50, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.

52. Вакцинная композиция по пункту 51, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.

53. Вакцинная композиция по пункту 51 или 52, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.

54. Вакцинная композиция по любому из пунктов 24-53, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.

55. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-54, где вакцинная композиция индуцирует иммунный ответ у млекопитающего посредством активации пути передачи сигнала митоген-активированной протеинкиназы (MAP).

56. Вакцинная композиция по пункту 55, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из регулируемых внеклеточными сигналами киназ («ERK»)-1, ERK-2 и p38.

57. Вакцинная композиция по любому из пунктов 1-56, где вакцинная композиция усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов у млекопитающего.

58. Вакцинная композиция по пункту 57, где млекопитающее представляет собой человека.

59. Способ снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего, где указанный способ включает стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.

60. Способ по пункту 59, где иммуносупрессорная клетка представляет собой MDSC.

61. Способ по пункту 59, где иммуносупрессорная клетка представляет собой T-регуляторную клетку.

62. Способ по любому из пунктов 59-61, где снижение приводит к увеличению ответа T-клеток у млекопитающего.

63. Способ по пункту 62, где T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль T-клетку.

64. Способ по пункту 62 или пункту 63, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD4+ T-клеток.

65. Способ по пункту 64, где CD4+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD4+ T-клетку.

66. Способ по пункту 62 или пункту 63, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+ T-клеток.

67. Способ по пункту 66, где CD8+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD8+ T-клетку.

68. Способ по любому из пунктов 59-67, где млекопитающее представляет собой человека.

69. Способ по любому из пунктов 59-68, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.

70. Способ по любому из пунктов 59-69, где адъювант представляет собой катионный липид.

71. Способ по пункту 70, где катионный липид является очищенным.

72. Способ по пункту 70 или пункту 71, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.

73. Способ по любому из пунктов 70-72, где катионный липид представляет собой DOTAP.

74. Способ по любому из пунктов 70-72, где катионный липид представляет собой DOTMA.

75. Способ по любому из пунктов 70-72, где катионный липид представляет собой DOEPC.

76. Способ по любому из пунктов 59-69, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.

77. Способ по пункту 76, где энантиомер является очищенным.

78. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.

79. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.

80. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.

81. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.

82. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.

83. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.

84. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.

85. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.

86. Способ по пункту 76 или пункту 77, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.

87. Способ по любому из пунктов 59-86, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.

88. Способ по любому из пунктов 59-86, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.

89. Способ по пункту 88, где цитокин представляет собой GM-CSF.

90. Способ по любому из пунктов 59-86, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.

91. Способ по любому из пунктов 59-90, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.

92. Способ по пункту 91, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.

93. Способ по пункту 91, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.

94. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.

95. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.

96. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.

97. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.

98. Способ по любому из пунктов 91-93, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.

99. Способ по пункту 98, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.

100. Способ по любому из пунктов 91-99, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.

101. Способ по любому из пунктов 91-100, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).

102. Способ по любому из пунктов 91-100, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.

103. Способ по любому из пунктов 91-100, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).

104. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).

105. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).

106. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).

107. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).

108. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).

109. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).

110. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).

111. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).

112. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).

113. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).

114. Способ по любому из пунктов 91-100, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).

115. Способ по любому из пунктов 91-114, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.

116. Способ по любому из пунктов 91-115, где один или более антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.

117. Способ по любому из пунктов 91-116, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.

118. Способ по пункту 117, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.

119. Способ по пункту 118, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.

120. Способ по пункту 118 или 119, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.

121. Способ по любому из пунктов 91-120, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.

122. Способ по любому из пунктов 59-121, где введение активирует иммунный ответ посредством пути передачи сигнала MAP-киназы в клетках иммунной системы млекопитающего.

123. Способ по пункту 122, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из ERK-1, ERK-2 и p38.

124. Способ по пункту 122 или пункту 123, где иммунный ответ активирует цитотоксические T-лимфоциты у млекопитающего.

125. Способ по пункту 124, где цитотоксические T-лимфоциты представляют собой CD8+ T-клетки.

126. Способ по любому из пунктов 122-125, где иммунный ответ активирует ответ антител у млекопитающего.

127. Способ по любому из пунктов 122-126, где иммунный ответ активирует интерферон-гамма (IFN-γ) у млекопитающего.

128. Способ по любому из пунктов 59-127, где введение усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов.

129. Способ усиления иммунного ответа у млекопитающего, где указанный способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.

130. Способ по пункту 129, где снижение приводит к увеличению ответа T-клеток у млекопитающего.

131. Способ по пункту 130, где T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль T-клетку.

132. Способ по пункту 130 или пункту 131, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD4+ T-клеток.

133. Способ по пункту 132, где CD4+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD4+ T-клетку.

134. Способ по любому из пунктов 129-133, где ответ T-клеток представляет собой ответ CD8+ T-клеток.

135. Способ по пункту 134, где CD8+ T-клетка представляет собой инфильтрованную в опухоль CD8+ T-клетку.

136. Способ по любому из пунктов 129-135, где млекопитающее представляет собой человека.

137. Способ по любому из пунктов 129-136, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.

138. Способ по любому из пунктов 129-137, где адъювант представляет собой катионный липид.

139. Способ по пункту 138, где катионный липид является очищенным.

140. Способ по пункту 138 или пункту 139, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.

141. Способ по любому из пунктов 138-140, где катионный липид представляет собой DOTAP.

142. Способ по любому из пунктов 138-140, где катионный липид представляет собой DOTMA.

143. Способ по любому из пунктов 138-140, где катионный липид представляет собой DOEPC.

144. Способ по любому из пунктов 129-137, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.

145. Способ по пункту 144, где энантиомер является очищенным.

146. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.

147. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.

148. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.

149. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.

150. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.

151. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.

152. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.

153. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.

154. Способ по пункту 144 или пункту 145, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.

155. Способ по любому из пунктов 129-154, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.

156. Способ по любому из пунктов 129-154, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.

157. Способ по пункту 156, где цитокин представляет собой GM-CSF.

158. Способ по любому из пунктов 129-154, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.

159. Способ по любому из пунктов 129-158, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.

160. Способ по пункту 159, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.

161. Способ по пункту 159, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.

162. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.

163. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.

164. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой вирусный антиген.

165. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой бактериальный антиген.

166. Способ по любому из пунктов 159-161, где один или несколько антигенов представляют собой патогенный антиген.

167. Способ по пункту 166, где патогенный антиген представляет собой синтетический или рекомбинантный антиген.

168. Способ по любому из пунктов 159-167, где по меньшей мере один антиген представляет собой белок или пептид HPV.

169. Способ по любому из пунктов 159-168, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1), GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2), KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3), YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4), KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5), MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6), LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7), KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8), SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9), KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10), KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11), KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 12) и KSSLLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 13).

170. Способ по любому из пунктов 159-168, где по меньшей мере один антиген содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]), TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]) и p53 (KYICNSSCM [SEQ. ID. NO. 10]) и их комбинаций.

171. Способ по любому из пунктов 159-168, где антигены содержат одну или несколько из последовательности gp100 (KVPRNQDWL [SEQ. ID. NO. 8]) и последовательности TRP2 (SYVDFFVWL [SEQ. ID. NO. 9]).

172. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность RAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 1).

173. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность GQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 2).

174. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KSSGQAEPDRAHYNIVTF (SEQ. ID. NO: 3).

175. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность YMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 4).

176. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KSSYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 5).

177. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность MHGDTPTLHEYMLDLQPETT (SEQ. ID. NO: 6).

178. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность LLMGTLGIVCPICSQKP (SEQ. ID. NO: 7).

179. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 8).

180. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность SYVDFFVWL (SEQ. ID. NO: 9).

181. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KYICNSSCM (SEQ. ID. NO: 10).

182. Способ по любому из пунктов 159-168, где антиген содержит последовательность KSSKVPRNQDWL (SEQ. ID. NO: 11).

183. Способ по любому из пунктов 159-182, где по меньшей мере один антиген выбран из группы, состоящей из липопротеина, липопептида и белка или пептида, модифицированного с помощью аминокислотной последовательности, обладающей увеличенной гидрофобностью или уменьшенной гидрофобностью.

184. Способ по любому из пунктов 159-183, где один или несколько антигенов представляют собой липидированный антиген или антиген, модифицированный для увеличения гидрофобности антигена.

185. Способ по любому из пунктов 159-184, где по меньшей мере один антиген представляет собой модифицированный белок или пептид.

186. Способ по пункту 185, где модифицированный белок или пептид связан с гидрофобной группой.

187. Способ по пункту 185, где модифицированный белок или пептид, связанный с гидрофобной группой, дополнительно содержит линкерную последовательность между антигеном и гидрофобной группой.

188. Способ по пункту 186 или 187, где гидрофобная группа представляет собой группу пальмитоила.

189. Способ по любому из пунктов 159-188, где по меньшей мере один антиген представляет собой немодифицированный белок или пептид.

190. Способ по любому из пунктов 129-189, где введение активирует иммунный ответ посредством пути передачи сигнала MAP-киназы в клетках иммунной системы млекопитающего.

191. Способ по пункту 190, где путь передачи сигнала MAP-киназы активируют посредством стимуляции по меньшей мере одной из ERK-1, ERK-2 и p38.

192. Способ по пункту 190 или пункту 191, где иммунный ответ активирует цитотоксические T-лимфоциты у млекопитающего.

193. Способ по пункту 192, где цитотоксические T-лимфоциты представляют собой CD8+ T-клетки.

194. Способ по любому из пунктов 190-193, где иммунный ответ активирует ответ антител у млекопитающего.

195. Способ по любому из пунктов 190-194, где иммунный ответ активирует интерферон-гамма (IFN-γ) у млекопитающего.

196. Способ по любому из пунктов 129-195, где введение усиливает функциональный ответ антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов.

197. Способ лечения заболевания у млекопитающего, где указанный способ включает в себя стадию введения эффективного количества вакцинной композиции млекопитающему, где вакцинная композиция содержит адъювант и терапевтический фактор.

198. Способ по пункту 197, где способ представляет собой профилактическое лечение.

199. Способ по пункту 197 или пункту 198, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.

200. Способ по любому из пунктов 197-199, где адъювант представляет собой иммуномодулятор.

201. Способ по любому из пунктов 197-200, где адъювант представляет собой катионный липид.

202. Способ по пункту 201, где катионный липид является очищенным.

203. Способ по пункту 201 или пункту 202, где катионный липид выбран из группы, состоящей из DOTAP, DOTMA, DOEPC и их комбинаций.

204. Способ по любому из пунктов 201-203, где катионный липид представляет собой DOTAP.

205. Способ по любому из пунктов 201-203, где катионный липид представляет собой DOTMA.

206. Способ по любому из пунктов 201-203, где катионный липид представляет собой DOEPC.

207. Способ по любому из пунктов 197-200, где адъювант представляет собой энантиомер катионного липида.

208. Способ по пункту 207, где энантиомер является очищенным.

209. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTAP или S-DOTAP.

210. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTAP.

211. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой S-DOTAP.

212. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTMA или S-DOTMA.

213. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOTMA.

214. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой S-DOTMA.

215. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOEPC или S-DOEPC.

216. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой R-DOEPC.

217. Способ по пункту 207 или пункту 208, где энантиомер представляет собой S-DOEPC.

218. Способ по любому из пунктов 197-217, где терапевтический фактор выбран из группы, состоящей из интерлейкинов 1-18, фактора стволовых клеток, основного FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, лиганда FLK-2, HILDA, MIP-1α, TGF-β, TGF-α, M-CSF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, растворимого CD23, LIF и их комбинаций.

219. Способ по любому из пунктов 197-217, где терапевтический фактор представляет собой цитокин.

220. Способ по пункту 156, где цитокин представляет собой GM-CSF.

221. Способ по любому из пунктов 197-217, где терапевтический фактор представляет собой фактор роста иммуноцитов.

222. Способ по любому из пунктов 197-221, где композиция дополнительно содержит один или несколько антигенов.

223. Способ по пункту 222, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе белка.

224. Способ по пункту 222, где один или несколько антигенов представляют собой антиген на основе пептида.

225. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов выбраны из группы, состоящей из антигена злокачественной опухоли, вирусного антигена, бактериального антигена и патогенного антигена.

226. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или несколько антигенов представляют собой антиген злокачественной опухоли.

227. Способ по любому из пунктов 222-224, где один или неск