PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Азаиндольное производное

Патент 2649575

Азаиндольное производное (патент 2649575)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Азаиндольное производное

Иллюстрации

Азаиндольное производное (патент 2649575)
Азаиндольное производное (патент 2649575)
Азаиндольное производное (патент 2649575)
Азаиндольное производное (патент 2649575)
Показать все

Изобретение относится к азаиндольному производному формулы (1)или его соли:

,

где R1 представляет собой циклопентенильную группу; циклогексенильную группу; фенильную группу; фуранильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из формильной группы и C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы и ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы); 1H-пиразолильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы и оксетанильной группы; тиазолильную группу; оксазолильную группу; изоксазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; 1,2,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу, которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой; пиридильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, аминогруппы, гидроксигруппы, N-оксидной группы, C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена гидроксигруппой) и C1-C6 алкоксигруппы (которая необязательно замещена атомом галогена); дигидропиранильную группу; дигидрофуранильную группу; или 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксогруппы и C1-C6 алкильной группы, R2 представляет собой атом водорода; цианогруппу; (C1-C6 алкокси)карбонильную группу; карбамоильную группу; ди- или моно-(C1-C6 алкил)карбамоильную группу; C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-C6 алкокси группы, ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы и морфолинильной группы; C1-C6 алкоксигруппу; или пиразолильную группу, которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой, m имеет значение 0, n имеет значение 0 или 1, R4 представляет собой C2-C6 алкенильную группу, и в формуле (I) следующая структура:

представляет собой любую из следующих структур:

Заявленные соединения обладают селективным JAK3-ингибиторным эффектом. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 9 табл., 59 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к новому азаиндольному производному, обладающему селективным JAK3-ингибиторным эффектом, и к фармацевтической композиции, содержащей азаиндольное производное в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

[0002]

Известно, что JAK3, также как и JAK1, JAK2 и TYK2, представляет собой не-рецепторную тирозиновую киназу, относящуюся к JAK семейству, и что JAK3 вовлечена в передачу сигналов различных цитокинов.

JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются во множестве различных тканей, тогда как экспрессия JAK3 в основном ограничивается лимфоцитами, такими как T-клетки, B-клетки и природные киллерные клетки. JAK1- и JAK2-дефицитные мыши являются эмбрионально летальными или умирают сразу же после рождения, тогда как у JAK3-дефицитных мышей или людей развивается тяжелый комбинированный иммунодефицит из-за дисфункции лимфоцитов.

[0003]

Считают, что ингибитор JAK3 ингибирует сигналы шести типов цитокинов (т.е. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, и IL-21), специфически подавляя, таким образом, функцию лимфоцитов, таких как T-клетки или B-клетки, которые играют важную роль в иммунной системе. Таким образом, ожидается, что ингибитор JAK3 может представлять собой эффективное терапевтическое средство от заболеваний, связанных с активацией указанных выше клеток, при минимальном проявлении побочных эффектов (Непатентная литература 1 и 2).

Сообщалось о том, что примеры заболевания, которое можно лечить ингибитором JAK3, включают аутоиммунное заболевание (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, полимиозит-дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Бехчета и т.д.), аллергическое заболевание (бронхиальная астма, аллергический ринит/сенная лихорадка, атопический дерматит, пищевая аллергия, анафилаксия, лекарственная аллергия, крапивница, конъюнктивит и т.д.), заболевание нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и т.д.), воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), псориаз, контактный дерматит, диабет, заболевание брюшной полости, вирусное инфекционное заболевание, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), болезнь трансплантат-против-хозяина (GVHD), отторжение трансплантата, гематологическое злокачественное заболевание (лимфома, лейкоз) и другие злокачественные опухоли (Непатентная литература 3-8).

[0004]

Более того, Тофацитиниб (Pfizer), ингибитор JAK3, используется в качестве терапевтического средства от ревматоидного артрита в клинических условиях. Сообщалось о том, что этот ингибитор JAK3 обладает низкой селективностью в отношении JAK3, и что, таким образом, вызываются побочные эффекты (повышение уровня липидов, анемия, нейтропения, иммуносепрессия и т.д.) в результате ингибирования JAK1 и JAK2 (Непатентная литература 9).

Кроме того, азаиндольное производное, содержащее циклический заместитель в 4-положении, и азаиндольное производное, содержащее циклические заместители в 3- и 5-положениях были описаны как ингибиторы JAK. Однако эти азаиндольные производные обладают низкой селективностью в отношении JAK3, и их ингибиторная активность является недостаточной (Патентная литература 1 и 2).

Перечень цитируемых документов

Патентная литература

[0005]

[Патентная литература 1] Международная публикация № WO 2006/127587

[Патентная литература 2] Международная публикация № WO 2006/004984

Непатентная литература

[0006]

[Непатентная литература 1] Immunol Rev. 2009; 228 (1): 273-87.

[Непатентная литература 2] Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41 (12): 2376-9.

[Непатентная литература 3] Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (11): 558-62.

[Непатентная литература 4] J Clin Immunol. 2013; 33 (3): 586-94.

[Непатентная литература 5] PLoS One. 2012; 7 (2): e31721.

[Непатентная литература 6] Cancer Discov. 2012; 2 (7): 591-7.

[Непатентная литература 7] Ann Rheum Dis. 2004; 63 (Suppl II): ii67-ii71.

[Непатентная литература 8] Bull Korean Chem Soc. 2011; 32 (3): 1077-1079.

[Непатентная литература 9] J Med Chem. 2010; 53 (24): 8468-84.

Сущность изобретения

Техническая задача

[0007]

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, которое селективно и сильно ингибирует JAK3, или его соли и фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

Решение задачи

[0008]

В результате тщательного изучения, направленного на достижение указанной выше цели, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что группа соединений, которые содержат азаиндол в качестве основной структуры, содержат циклоалкенильную группу в 4-положении и, кроме того, содержат циклический заместитель в 3-положении, обладает селективной ингибиторной активностью в отношении JAK3. Более того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению обладает отличным эффектом подавления роста мононуклеарных клеток периферической крови человека (далее указаны как PBMC), и затем было подтверждено, что соединение является полезным в качестве фармацевтического средства для лечения различных заболеваний с вовлечением JAK3 (в частности, аутоиммунного заболевания). Кроме того, авторы настоящего изобретения подтвердили, что соединение по настоящему изобретению обладает отличной всасываемостью при пероральном введении и является полезным в качестве перорального фармацевтического продукта, завершив, таким образом, создание настоящего изобретения.

[0009]

Настоящее изобретение обеспечивает следующее [1]-[21].

[0010]

[1] Соединение следующей формулы (I) или его соль:

[0011]

,

[0012]

где

R1 представляет собой необязательно замещенную C4-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C4-C10 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную C4-C10 циклоалкинильную группу, необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;

R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкенильную группу, необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкинильную группу, необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно Rc-замещенную C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно Rc-замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу или необязательно Rc-замещенную 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;

R3 представляет собой атом галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;

R4 представляет собой необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкенильную группу или необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкинильную группу;

Rb представляет собой атом галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкоксигруппу, ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;

Rc представляет собой атом галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, иминогруппу, N-оксидную группу, C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппу;

Rx, Ry и Rz, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой каждый атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.

[0013]

[2] Соединение в соответствии с пунктом [1] или его соль, где группа, которой C4-C10 циклоалкильная группа, C4-C10 циклоалкенильная группа, C4-C10 циклоалкинильная группа, C6-C14 ароматическая углеводородная группа или 4-10-членнаянасыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, которая представлена как R1, необязательно замещена, представляет собой Ra, и Ra представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, N-оксидную группу, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкенильную группу, необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкинильную группу, необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно Rc-замещенную C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно Rc-замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу или необязательно Rc-замещенную 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.

[3] Соединение в соответствии с пунктом [1] или [2] или его соль, где R1 представляет собой необязательно Ra-замещенную C5-C7 циклоалкенильную группу, необязательно Ra-замещенную C6-C10 ароматическую углеводородную группу или необязательно Ra-замещенную моноциклическую 4-7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O.

[4] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[3] или его соль, где R1 представляет собой циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, фенильную группу, фуранильную группу, 1H-пиразолильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, пиридильную группу, дигидропиранильную группу, дигидрофуранильную группу или 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, и циклоалкенильная группа, ароматическая углеводородная группа и ненасыщенная гетероциклическая группа необязательно замещены группой Ra.

[5] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[4] или его соль, где R1 представляет собой циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, фенильную группу, фуранильную группу, 1H-пиразолильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, пиридильную группу, дигидропиранильную группу, дигидрофуранильную группу или 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, и циклоалкенильная группа, ароматическая углеводородная группа и ненасыщенная гетероциклическая группа необязательно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, аминогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы, N-оксидной группы, формильной группы, C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы и ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы), C1-C6 алкоксигруппы (которая необязательно замещена атомом галогена), и 4-10-членной насыщенной гетероциклической группы.

[6] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[5] или его соль, где R1 представляет собой циклопентенильную группу; циклогексенильную группу; фенильную группу; фуранильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из формильной группы и C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы и ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы); 1H-пиразолильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы и 4-10-членной насыщенной гетероциклической группы; тиазолильную группу; оксазолильную группу; изоксазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; 1,2,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу, которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой; пиридильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, аминогруппы, гидроксигруппы, N-оксидной группы, C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена гидроксигруппой) и C1-C6 алкоксигруппы (которая необязательно замещена атомом галогена); дигидропиранильную группу; дигидрофуранильную группу; или 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксогруппы и C1-C6 алкильной группы.

[7] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль, где R2 представляет собой атом водорода, цианогруппу, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкокси группу или необязательно Rc-замещенную моноциклическую 4-7-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O.

[8] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[7] или его соль, где R2 представляет собой атом водорода; циано группу; (C1-C6 алкокси)карбонильную группу; карбамоильную группу; ди- или моно-(C1-C6 алкил)карбамоильную группу; C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-C6 алкоксигруппы, ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы и 4-10-членной насыщенной гетероциклической группы; C1-C6 алкоксигруппу; или моноциклическую 5- или 6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 N атома, которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой.

[9] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[8] или его соль, где m имеет значение 0, n имеет значение 0 или 1, R4 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу, и

в формуле (I) следующая структура:

представляет собой любую из следующих структур:

[0014]

[10] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[9] или его соль, где

R1 представляет собой циклопентенильную группу; циклогексенильную группу; фенильную группу; фуранильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из формильной группы и C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы и ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы); 1H-пиразолильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы и 4-10-членной насыщенной гетероциклической группы; тиазолильную группу; оксазолильную группу; изоксазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; 1,2,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу, которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой; пиридильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, аминогруппы, гидроксигруппы, N-оксидной группы, C1-C6 алкильной группы (которая необязательно замещена гидроксигруппой) и C1-C6 алкоксигруппы (которая необязательно замещена атомом галогена); дигидропиранильную группу; дигидрофуранильную группу; или 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из оксогруппы и C1-C6 алкильной группы,

R2 представляет собой атом водорода; цианогруппу; (C1-C6 алкокси)карбонильную группу; карбамоильную группу; ди- или моно-(C1-C6 алкил)карбамоильную группу; C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-C6 алкоксигруппы, ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппы и 4-10-членной насыщенной гетероциклической группы; C1-C6 алкоксигруппу; или моноциклическую 5- или 6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 N атома, которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой,

m имеет значение 0, n имеет значение 0 или 1, R4 представляет собой C2-C6 алкенильную группу, и

в формуле (I) следующая структура:

представляет собой любую из следующих структур:

[11] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10] или его соль, где соединение представляет собой любое из соединений, представленных ниже в (1)-(11):

(1) N-(3-(3-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(2) N-(3-(3-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(3) N-(3-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(4) N-(3-(3-(фуран-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(5) N-(3-(3-(4-(гидроксиметил)фуран-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(6) N-(3-(3-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(7) N-(3-(3-(оксазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(8) N-(3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид,

(10) N-(3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклопент-3-ен-1-ил)акриламид, и

(11) (S)-N-(3-(3-(изоксазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)акриламид.

[0015]

[12] Ингибитор JAK3, содержащий в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соль.

[13] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соль.

[14] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [13], где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения заболевания, в которое вовлечена JAK3.

[15] Средство для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита или рассеянного склероза, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соль.

[16] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соль для лечения заболевания, в которое вовлечена JAK3.

[17] Соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соль для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита или рассеянного склероза.

[18] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, в которое вовлечена JAK3.

[19] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соли для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита или рассеянного склероза.

[20] Способ профилактики и/или лечения заболевания, в которое вовлечена JAK3, включающий введение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соли.

[21] Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита или рассеянного склероза, включающий введение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] или его соли.

[Полезные эффекты изобретения]

[0016]

Настоящее изобретение обеспечивает новое азаиндольное производное, полезное в качестве селективного ингибитора JAK3, которое имеет показанную выше формулу (I), или его соль.

Было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению или его соль обладает отличной селективной JAK3-ингибиторной активностью и подавляет рост человеческих PBMC, связанный с JAK3 сигналами. Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает отличной всасываемостью при пероральном введении, и таким образом, является полезным в качестве фармацевтического средства для перорального введения. Соответственно, соединение по настоящему изобретению или его соль может предотвратить и/или лечить заболевание, в которое вовлечена JAK3, такое как ревматоидный артрит и рассеянный склероз, не имея при этом тяжелых побочных эффектов, вызываемых JAK1 и JAK2 (повышение уровня липидов, анемия, нейтропения, иммуносепрессия и т.д.).

Описание вариантов осуществления

[0017]

Соединение по настоящему изобретению, имеющее показанную выше формулу (I), представляет собой соединение, которое содержит азаиндол в качестве основной структуры, содержит циклоалкенильную группу в 4-положении и, кроме того, содержит циклический заместитель в 3-положении, и оно является новым соединением, которое не было описано ни в каком из указанных выше ссылочных документов.

[0018]

Что касается заместителей в настоящем описании, "Cx-Cy" означает заместитель, в котором количество атомов углерода в алкильной части или алкокси части составляет от X до Y. Например, "C1-C6 алкильная группа" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и "(C1-C6 алкокси)карбонильная группа" означает карбонильную группу, с которой связывается алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода. Кроме того, "X-Y-членный" означает, что количество атомов, образующих кольцо (количество кольцевых членов), составляет от X до Y. Например, "4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа" означает насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов.

В настоящем описании конкретные примеры "атома галогена" включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

В настоящем описании "алкильная группа" представляет собой линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, и конкретные примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.

[0019]

В настоящем описании "алкенильная группа" представляет собой линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и конкретные примеры алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 1-метилвинильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу и 3-бутенильную группу.

[0020]

В настоящем описании "алкинильная группа" представляет собой линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и конкретные примеры алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу и 3-бутинильную группу.

[0021]

В настоящем описании "галогеналкильная группа" представляет собой группу, в которой от одного до всех атомов водорода выше описанной алкильной группы замещены атомами галогена, и конкретные примеры галогеналкильной группы включают монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу и 2,2-дифторэтильную группу.

[0022]

В настоящем описании "алкоксигруппа" представляет собой оксигруппу, с которой связывается описанная выше алкильная группа, и конкретные примеры алкоксигруппы включают метокси группу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

[0023]

В настоящем описании "циклоалкильная группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую насыщенную углеводородную группу, и конкретные примеры циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, декалильную группу и адамантильную группу.

[0024]

В настоящем описании "циклоалкенильная группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и конкретные примеры циклоалкенильной группы включают циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу и циклогептенильную группу.

[0025]

В настоящем описании "циклоалкинильная группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и конкретные примеры циклоалкинильной группы включают циклобутинильную группу, циклопентинильную группу, циклогексинильную группу и циклогептинильную группу.

[0026]

В настоящем описании "ди- или моно-алкиламиногруппа" представляет собой аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены описанными выше алкильными группами, и конкретные примеры ди- или моно-алкиламиногрупп включают метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу и изопропиламиногруппу.

[0027]

В настоящем описании "алкилкарбонильная группа" представляет собой карбонильную группу, с которой связывается описанная выше алкильная группа, и конкретные примеры алкилкарбонильной группы включают ацетильную группу и пропионильную группу.

В настоящем описании "алкоксикарбонильная группа" представляет собой карбонильную группу, с которой связывается описанная выше алкоксигруппа, и конкретные примеры алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу.

[0028]

В настоящем описании "ди- или моно-алкилкарбамоильная группа" представляет собой карбонильную группу, с которой связывается описанная выше ди- или моно-алкиламиногруппа, и конкретные примеры ди- или моно-алкилкарбамоильной группы включают метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, этилметилкарбамоильную группу и изопропилкарбамоильную группу.

В настоящем описании "алкилкарбониламиногруппа" представляет собой аминогруппу, в которой один атом водорода замещен описанной выше алкилкарбонильной группой, и конкретные примеры алкилкарбониламиногруппы включают ацетамидную группу и пропионамидную группу.

В настоящем описании "алкоксикарбониламиногруппа" представляет собой аминогруппу, в которой один атом водорода замещен описанной выше алкоксикарбонильной группой, и конкретные примеры алкоксикарбониламиногруппы включают метоксикарбониламиногруппу и этоксикарбониламиногруппу.

В настоящем описании "алкилкарбонилоксигруппа" представляет собой оксигруппу, с которой связывается описанная выше алкилкарбонильная группа, и конкретные примеры алкилкарбонилоксигруппы включают ацетоксигруппу и пропионилоксигруппу.

В настоящем описании "алкоксикарбонилоксигруппа" представляет собой оксигруппу, с которой связывается описанная выше алкоксикарбонильная группа, и конкретные примеры алкоксикарбонилоксигруппы включают метоксикарбонилоксигруппу и этоксикарбонилоксигруппу.

В настоящем описании "ди- или моно-алкилкарбамоилоксигруппа" представляет собой оксигруппу, с которой связывается описанная выше ди- или моно-алкилкарбамоильная группа, и конкретные примеры ди- или моно-алкилкарбамоилоксигруппы включают метилкарбамоилоксигруппу и диметилкарбамоилоксигруппу.

В настоящем описании "алкилтиогруппа" представляет собой меркаптогруппу, в которой атом водорода замещен описанной выше алкильной группой, и конкретные примеры алкилтиогруппы включают метилтиогруппу и этилтиогруппу.

В настоящем описании "алкилсульфонильная группа" представляет собой сульфонильную группу, с которой связывается описанная выше алкильная группа, и конкретные примеры алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу.

В настоящем описании "алкоксисульфонильная группа" представляет собой сульфонильную группу, с которой связывается описанная выше алкоксигруппа, и конкретные примеры алкоксисульфонильной группы включают метоксисульфонильную группу и этоксисульфонильную группу.

В настоящем описании "алкилсульфонамидная группа" представляет собой аминогруппу, в которой один атом водорода замещен описанной выше алкилсульфонильной группой, и конкретные примеры алкилсульфонамидной группы включают метилсульфонамидную группу и этилсульфонамидную группу.

В настоящем описании "ди- или моно-алкилсульфамоильная группа" представляет собой сульфонильную группу, с которой связывается описанная выше ди- или моно-алкиламиногруппа, и конкретные примеры ди- или моно-алкилсульфамоильной группы включают N-метилсульфамоильную группу и N,N-диметилсульфамоильную группу.

В настоящем описании "ди- или моно-алкилсульфамоиламиногруппа" представляет собой аминогруппу, в которой один атом водорода замещен описанной выше ди- или моно-алкилсульфамоильной группой, и конкретные примеры ди- или моно-алкилсульфамоиламиногруппы включают N-метилсульфамоиламиногруппу и N,N-диметилсульфамоиламиногруппу.

[0029]

В настоящем описании "ароматическая углеводородная группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, и она может представлять собой группу, в которой только некоторые кольца демонстрируют ароматичность. Конкретные примеры включают фенильную группу, нафтильную группу и тетрагидронафтильную группу.

[0030]

В настоящем описании "насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и конкретные примеры насыщенной гетероциклической группы включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, оксетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.

[0031]

В настоящем описании "ненасыщенная гетероциклическая группа" представляет собой моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O (далее также указана как "полностью ненасыщенная гетероциклическая группа"), или частично ненасыщенную гетероциклическую группу (далее также указана как "частично ненасыщенная гетероциклическая группа"). Конкретные примеры полностью ненасыщенной гетероциклической группы включают имидазолильную группу, тиенильную группу, фуранильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксадиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, триазолопиридильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу и хиноксалильную группу. Конкретные примеры частично ненасыщенной гетероциклической группы включают дигидропиранильную группу, дигидрофуранильную группу, дигидрооксадиазолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу и дигидробензофуранильную группу.

[0032]

В настоящем описании Ra представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, N-оксидную группу, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкенильную группу, необязательно Rb-замещенную C2-C6 алкинильную группу, необязательно Rb-замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно Rc-замещенную C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно Rc-замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу или необязательно Rc-замещенную 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.

Когда группа, представленная как Ra, замещена группой Rb или Rc, заместители Rb и Rc могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и количество заместителей конкретно не ограничивается. Количество Rb или Rc предпочтительно составляет от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, и особенно предпочтительно 1 или 2.

[0033]

В настоящем описании Rb представляет собой атом галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкоксигруппу, ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.

[0034]

В настоящем описании Rc представляет собой атом галогена, аминогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, иминогруппу, N-оксидную группу, C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или ди- или моно-(C1-C6 алкил)аминогруппу.

[0035]

В настоящем описании Rx, Ry и Rz, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой каждый атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.

[0036]

В соединении по настоящему изобретению формулы (I), R1 представляет собой необязательно замещенную C4-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C4-C10 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную C4-C10 циклоалкинильную группу, необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.

[0037]

Группа, с которой C4-C10 циклоалкильная группа, C4-C10 циклоалкенильная группа, C4-C10 циклоалкинильная группа, C6-C14 ароматическая углеводородная группа или 4-10-членная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, которая представлена как R1, необязательно замещена, предпочтительно представляет собой Ra, и примеры Ra включают атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, N-оксидную группу, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-