Твердая пероральная композиция, содержащая красители, для применения в эндоскопической диагностике

Твердая пероральная композиция, содержащая красители, для применения в эндоскопической диагностике

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эндоскопия представляет собой исключительно важную диагностическую методику для диагностики воспалительных, язвенных и опухолевых патологий желудочно-кишечного тракта.

Фактически эндоскопия обеспечивает возможность наблюдения - изнутри просвета - за состоянием сохранения и развития слизистой оболочки, которая покрывает полость желудочно-кишечного тракта, а также за орошением ее поверхности, наличием деформаций и/или новообразований, и/или язв.

Значительно более мощные и сложные эндоскопические зонды значительно улучшили данную технологию. Прогресс используемых материалов также улучшает эффективность в показателях технологий освещения и разрешающей способности.

В последнее время произошло усовершенствование общепринятых лечебно-диагностических аспектов, включая увеличение изображения и витальные красители, используемые для локального улучшения контрастирования краской, способного усиливать разрешающую диагностическую способность общепринятой технологии. Применение красителей в диагностических эндоскопических процедурах описано посредством «хромоэндоскопии», особенно полезной для идентификации подозрительных областей, демонстрирующих дегенеративные характеристики.

Применение окрашивания в целом принято во второй части эндоскопического метода исследования, во время стадии извлечения эндоскопического зонда, и после тщательной очистки слизистой оболочки тракта, подлежащего обследованию. В настоящее время краситель применяют на слизистой оболочке посредством разбрызгивания определенного объема, содержащего краситель раствора, используя катетер или капиллярную трубку, введенную непосредственно в рабочий канал эндоскопического зонда.

Диффузия красителя на поверхности клеток или степень поглощения живыми клетками заметно дифференцирует клетки с нормальной жизнеспособностью от клеток, таких как опухолевыe клетки, которые находятся на прогрессирующей стадии репликации.

Обычно используемыми красителями являются, главным образом, но не исключительно, следующие: метиленовый синий, конго красный, индигокармин и/или толуидиновый синий.

Метиленовый синий и толуидиновый синий равномерно поглощаются всей кишечной слизистой оболочкой, но это поглощение уменьшается в воспаленном состоянии, особенно по мере того, как воспаление развивается. Благодаря данной характеристике два красителя также полезны для выяснения, находятся ли воспалительные процессы в состоянии ремиссии, и также полезны для выявления различия между псевдополипами и истинными полипами. В самом деле, воспаленный или малигнизированный/премалигнизированный эпителий толстой кишки демонстрирует уменьшение цитоплазмы и бокаловидных клеток, которые либо уменьшены в количестве, либо отсутствуют. Данные изменения приводят к уменьшению поглощения метиленового синего и к эндоскопическому появлению фокальной светло-голубой или розовой (неокрашенной) или гетерогенно окрашенной (пятнами) слизистой оболочки в отличие от более равномерного характера окрашивания, когда на толстокишечную слизистую оболочку не воздействуют патологические процессы. В отличие от данной концепции, индигокармин не поглощается клетками и функционирует как контрастное вещество, повышая видимость структур слизистой оболочки и усиливая детали нормальных и патологических структур толстой кишки. Таким образом, индигокармин находит применение при формах воспаления с длительной продолжительностью и может использоваться для высвечивания поражений с плоской поверхностью, которые могут содержать опухолевые формы, которые трудно выявляются с помощью общепринятой эндоскопии в белом свете, при которой не используются контрастные цвета.

В пределах процедуры окрашивания следует отметить, что ее применение выявляет несколько практических проблем, которые могут быть трудноразрешимыми вследствие трудностей, связанных с применением красителя. Во-первых, и самое главное, аптечная служба учреждения, в котором проводят эндоскопию, должна быть способна готовить растворы с концентрациями красителя, колеблющимися обычно от 0,1% до 1%; затем краситель должен быть однородно распределен (с использованием предназначенного орошающего катетера) для того, чтобы равномерно покрыть поверхность слизистой оболочки, являющейся объектом оценки.

Кроме того, спустя несколько минут необходимо удалить избыток распыленного красителя посредством манипуляций промывания и отсасывания. Такое удаление излишнего красителя требует дополнительного времени после каждого повторения процесса распылительного окрашивания во время колоноскопии. Следовательно, способ является затратным по времени как для медсестер, так и для врачей и затрудняет достижение максимальной эффективности режима эндоскопических процедур. Процедура является достаточно редкой, так что имеется тенденция зависимости от оператора, требуя предписанного изучения кривой для получения правильного уровня экспертизы, способной дать оценку специфического характера полученного окрашивания и его значения.

Необходимость одновременного наличия данных точных условий вносит вклад в трудность проведения процедуры хромоэндоскопии. Результатом данных трудностей является то, что процедура выполняется только меньшей частью эндоскопических единиц в больницах и домах престарелых, специализирующихся на гастроэнтерологии.

Кроме того, возникают другие проблемы. Общепринятое локальное распрыскивание раствора на стенку слизистой оболочки может не выявлять формы, которые являются латентными, но все-таки слишком маленькими для обнаружения, и могут не выявлять дегенеративные процессы пищеварительной системы.

Кроме того, локальное распрыскивание раствора может приводить к короткому времени действия красителя. В частности, время между распрыскиванием красителя и наблюдением обычно составляет только несколько секунд или пару минут, период, как известно, слишком короткий для предоставления возможности стойкого поглощения красителя для обеспечения возникновения хорошего контраста, а также достижения хорошей эффективности окрашивания. Данные проблемы могут затруднять вмешательство эндоскописта для обеспечения хорошего обнаружения и оценки, как например, в биопсии.

Кроме того, опыт каждого эндоскописта, который выполняет процедуру, в какой-то степени является субъективным, создавая дополнительные проблемы при выполнении как эндоскопических, так и связанных с ними диагностических оценок. В качестве практической трудности подобная субъективность, обусловленная опытом и возможностями оператора, может нежелательно приводить к большой вариабельности результатов. И опыт эндоскописта играет важную роль: более опытный эндоскопист, по сравнению с менее опытным эндоскопистом, может обнаружить подозрительные области, когда краситель распыляют согласно существующей хромоэндоскопии, дополнительно усугубляя субъективность тестовых результатов. Значительная изменчивость результатов исследования также может быть обусловлена используемым устройством, а также приемлемостью конкретного пациента для практики диагностических оценок.

Таким образом, возникает потребность в предоставлении дополнительного усовершенствования как в простоте, так и безопасности от применения красителя в диагностических методах эндоскопии. Необходимо улучшить средство введения для обеспечения равномерного и полного распределения красителя для улучшенного результата оценки нуждающейся в лечении области.

И как будет ясно из приведенного выше, необходимо получить усовершенствования, которые будут повышать объективность эндоскопической оценки, допуская улучшенную диагностическую оценку.

В частности, в случае эндоскопии толстой кишки (колоноскопии), все-таки остается потребность в обеспечении улучшенного окрашивания слизистой оболочки и улучшении эффективности диагностической эндоскопической оценки.

Неожиданно было обнаружено, что специфическая твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент, перорально вводимая согласно определенному фракционированному режиму перед эндоскопией, может обеспечивать улучшенное окрашивание слизистой оболочки. И, повышая объективность эндоскопии, твердая композиция, раскрытая в данной заявке, также может обеспечивать улучшенное обнаружение отличительных признаков в эндоскопической диагностике.

Таким образом, в данной заявке раскрыта твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель в сочетании по меньшей мере с одним физиологически приемлемым эксципиентом, которая содержит:

a) матрицу, которая содержит липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно амфифильные соединения, причем в данную матрицу по меньшей мере частично включен по меньшей мере один краситель,

b) внешнюю матрицу, которая содержит гидрофильные соединения, в которых диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица;

c) необязательно другие физиологически приемлемые эксципиенты;

d) необязательно гастрорезистентное покрытие

для применения в эндоскопической диагностике, отличающаяся тем, что две или более стандартных дозировок твердой композиции перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество от 100 до 400 мг указанного по меньшей мере одного красителя вводят человеку за 48 часов перед эндоскопической диагностикой. Например, указанный по меньшей мере один краситель вводят человеку за 24 часа перед эндоскопической диагностикой.

В качестве альтернативы, матрица состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно амфифильных соединений, причем в данной матрице по меньшей мере частично заключен по меньшей мере один краситель, а внешняя матрица состоит из гидрофильных соединений, в которых диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица.

Указанными двумя или более стандартными дозировками являются, например, четыре, шесть или восемь стандартных дозировок, вводимых за 48 часов перед эндоскопией, например, за 24 часа перед эндоскопией.

Пригодные красители согласно представленному раскрытию могут быть выбраны, например, среди конго красного, индигокармина, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей; например, красителем является метиленовый синий.

Согласно раскрытию данного документа, метиленовый синий может быть в безводной или гидратированной формах, например, в форме тригидрата.

Однако согласно раскрытию также могут использоваться другие биосовместимые окрашивающие вещества, при условии, что они снабжены профилем токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения.

«Фракционированный режим» согласно раскрытию означает, что общее количество красителя, подлежащего пероральному введению перед колоноскопией, разделяют на две или более стандартные дозировки для получения предварительно заданного режима введения. Фракционирование дозы может уменьшать вероятность, что окрашивание будет теряться вследствие нежелательной нетипичной перистальтики кишечника. И фракционирование дозы может облегчать распространение синих окрашивающих матриц.

Эндоскопическая диагностика, как раскрыто в данной заявке, направлена на желудочно-кишечный тракт, например, на толстую кишку (эндоскопия или колоноскопия толстой кишки). Согласно анатомической классификации, толстая кишка разделена на четыре (4) представляющих интерес области (ROI), а именно (1) восходящую ободочную кишку (AC), (2) поперечную ободочную кишку (TC), (3) нисходящую ободочную кишку (DC) и (4) ректосигмовидный отдел (RES).

Как раскрыто в данном документе, общая величина дозы указанного по меньшей мере одного красителя составляет, например, от 50 до 500 мг, например, от 100 до 400 мг, например, от 100 до 250 мг, и кроме того, например, 200 мг.

Как раскрыто в данном документе, стандартная дозировка композиции содержит, например, от 20 до 200 мг по массе по меньшей мере одного красителя. Например, указанная стандартная дозировка содержит приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг, например, 25 мг или 50 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя.

Согласно варианту осуществления, раскрытому в данном документе, восемь стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.

Согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, шесть стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.

Согласно еще одному другому варианту осуществления, раскрытому в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции изобретения, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.

Согласно дополнительному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции, каждая из которых содержит приблизительно 50 мг, например, 50 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.

Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, две стандартные дозировки композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 200 мг, например, 200 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.

Как раскрыто в данном документе, для облегчения осмотра эндоскопистом слизистой оболочки через эндоскоп, указанный человек перед эндоскопической диагностикой может быть подвергнут воздействию препарата для очищения кишечника посредством введения раствора для очищения кишечника для количественного удаления кала и остаточного содержимого слизистых. Данную операцию очищения обычно выполняют в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой, например, в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой или, как установлено, удобно для проведения колоноскопии ближе к вечеру, а также в тот же самый день.

Препарат для очищения толстой кишки можно вводить посредством приема объемной доли промывающего раствора последовательно в течение дня перед или с так называемым «разделенным» вариантом, за счет разделения введения объема промывающего раствора на две части, одна, подлежащая введению за день перед колоноскопией, и одна, подлежащая введению утром в день, в который впоследствии должна быть выполнена колоноскопия.

Раствор для очищения кишечника используют для очистки и промывания кишечного тракта и слизистой оболочки перед эндоскопической диагностикой. Раствором для очищения кишечника, например, является солевой раствор и/или водный раствор полиэтиленгликоля (PEG), например, водный раствор полиэтиленгликоля. В качестве дополнительного примера указанный водный раствор содержит, за исключением воды, от 50% до 95% по массе полиэтиленгликоля, иногда также с включением в такой раствор солей и ароматизаторов, таких как соли натрия, соли калия, аскорбиновая кислота и их смеси. Например, может использоваться сульфат натрия, безводный сульфат натрия, хлорид натрия, аскорбат натрия, бикарбонат натрия, натриевая соль аскорбиновой кислоты, сульфат калия, хлорид калия и их смеси. В качестве дополнительного примера, раствором для очищения кишечника является водный раствор коммерчески доступных продуктов, продаваемых под такими названиями, как Moviprep® или Golytely®, Nulytely®, или Halflytely®, или Movicol®, или Макро-P®, или Colirei®, или Isocolan®, или Selg 1000®.

Однако, как раскрыто в данном документе, могут использоваться также другие растворы или препараты для очищения кишечника, при условии, что они снабжены профилем токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения. Например, растворы для очищения кишечника, содержащие только соли или другие слабые химические слабительные средства, но не PEG, доступны на рынке под брендами Phospho-Lax® или Picoprep®, или Suprep®. Также могут использоваться различные процедуры подготовки кишечника.

Как раскрыто в данном документе, промывающий раствор может быть введен в общем количестве, равном четыре литра, которые могут быть фракционированы на одну или более стандартных дозировок, например, на четыре стандартные дозировки, составляющие приблизительно один литр каждая.

Таким образом, твердая композиция, как раскрыто в данном документе, может вводиться вместе и/или после употребления каждой стандартной дозировки указанного раствора для очищения кишечника, перед эндоскопической диагностикой. Потом при необходимости также может быть дополнительно введена еще вода.

Как раскрыто в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 100 мг, например, 100 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.

Как раскрыто в данном документе, восемь стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.

Например, восемь стандартных дозировок композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 3 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.

В качестве дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 4 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 4 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника.

В качестве еще одного дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника.

Как дополнительно раскрыто, четыре стандартные дозировки композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 100 мг, например, 100 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.

Как дополнительно раскрыто, две стандартные дозировки композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 200 мг, например, 200 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 400 мг, например, 400 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.

Как еще дополнительно раскрыто в данном документе, шесть стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 150 мг, например, 150 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:

- 2 твердых пероральных композиций в начале подготовки кишечника, перед употреблением 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.

В качестве еще одного дополнительного примера, показанный выше режим введения может выполняться с применением также «разделенной» процедуры очищения кишечника. В подобном случае введение таблетки разделяют на два дня подготовки к очистке кишечника, сохраняя подходящий режим, описанный в данном документе. Примеры разделенной подготовки, согласно дополнительному примеру, раскрытому в данном документе, детально раскрыты ниже:

восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой путем разделенной процедуры подготовки, в виде:

- 3 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;

- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии; и

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии.

В качестве альтернативы, в виде дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой путем разделенной процедуры подготовки, в виде:

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;

- 6 твердых пероральных композиций в процессе употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;

- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии; и

- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии.

Твердой композицией, раскрытой в данной заявке, может быть композиция с регулируемым высвобождением. Выражение «регулируемое высвобождение» композиции, раскрытой в данной заявке, используют для обозначения композиции, способной высвобождать краситель с возможностью выбора участка и времени, т.е. постепенно в представляющих интерес областях. Таким образом, подобное выражение содержит определение «пролонгированного, длительного, расширенного, отсроченного или модифицированного» высвобождения.

Технология, подходящая для приготовления композиции с регулируемым высвобождением, раскрытой в данной заявке, может быть выбрана из технологий со специфическим высвобождением в толстой кишке, используемых со структурами матриц, и структурой резервуара в качестве систем, использующих регулирующие растворение механизмы и технологии, известные в данной области, например, диффузия, набухание и макромолекулярная релаксация.

Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, может быть составлена согласно мультиматричной технологии, коммерчески известной под торговой маркой ММX®, описанной в международных патентных заявках WO 2011/107945, WO 00/76481 и WO 00/76478 и одновременно заявленной патентной заявке США, серийный №13/602875, поданной 4 сентября 2012 года, раскрытия которых, подходящие для мультиматричной технологии, специально включены в данный документ посредством ссылки.

Подходящие липофильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из насыщенных, ненасыщенных и гидрогенизированных длинноцепочечных спиртов, насыщенных и ненасыщенных и гидрогенизированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров и амидов, моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, керамидов, холестерина, производных холестерина и их смесей, имеющих точку плавления ниже чем 90°C, например, от 40 до 90°C и, кроме того, например, от 60 до 70°C.

Подходящие амфифильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из полярных липидов I и II типа (лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и их смесей), керамидов, гликольалкиловых эфиров (таких как, например, монометиловый эфир диэтиленгликоля), алкилсульфата и сульфосукцинатных солей и их смесей.

Подходящие гидрофильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из соединений, образующих гидрогель (т.е. соединений, которые образуют гидрогель при контакте с водными растворителями), такими как соединения, выбранные из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты, алкиловых винилполимеров, алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлозы, модифицированных и/или многозамещенных целлюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов, сложных крахмалов и производных крахмалов, альгиновой кислоты, синтетического каучука, натурального каучука, полиспиртов и их смесей.

Гидрогелями являются соединения, которые при переходе из сухого состояния в гидратированное состояние подвергаются так называемой «молекулярной релаксации», а именно, значительному увеличению массы и веса вслед за координированием большого количества молекул воды полярными концевыми группами, присутствующими в полимерных цепях самих эксципиентов.

Подходящее гастрорезистентное покрытие, как раскрыто в данном документе, может быть выбрано из полимеров акриловой кислоты, полимеров метакриловой кислоты, сополимеров акриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты, производных целлюлозы (таких как, например, ацетатфталат целлюлозы), полимеров на основании гидроксибутирата, шеллака и их смесей. Подобные гастрорезистентные покрытия по изобретению также могут быть объединены с пластификаторами, замутняющими веществами, красителями и их смесями.

Введение композиции с регулируемым высвобождением, как раскрыто в данной заявке, фактически обеспечивает возможность высвобождения красителя, содержащегося в композиции, начиная точно с желудочно-кишечного сегмента, который должен быть подвергнут эндоскопической оценке, например, в областях кишечника и даже дополнительно, например, в областях толстой кишки.

Композиция, как раскрыто в данной заявке, составлена в виде готовых форм, выбранных из таблеток, капсул, гранул, микрогранул и пеллет, например, в виде таблетки с покрытием, дополнительно, например, в виде таблетки для защиты от желудочного сока.

Форма капсулы, раскрытая в данной заявке, в свою очередь может содержать гранулы, микрогранулы и/или пеллеты.

Например, композиция, описанная в данной заявке, может быть составлена в виде гастрорезистентных таблеток или в виде капсулы, заключающей в себе гастрорезистентные гранулы, гастрорезистентные микрогранулы и/или гастрорезистентные пеллеты.

Кроме того, композиция, раскрытая в данной заявке, может быть составлена в двухслойном виде, таком как двухслойная таблетка.

Как раскрыто в данном документе, в случае колоноскопии две или более стандартные дозировки композиций, раскрытых в данной заявке, могут предусматривать пероральное введение двух или более стандартных дозировок композиций, описанных в данном документе, например, таблетки с регулируемым высвобождением, для того, чтобы предотвратить диспергирование красителя в областях пищеварительного тракта, не предназначенных для воздействия колоноскопии, таких как, например, желудок, двенадцатиперстная кишка и тощая кишка.

Для получения композиций с регулируемым высвобождением могут быть составлены один или более красителей наряду с веществами, способными придавать готовой форме свойства постепенного, или массированного, или регулируемого, или пролонгированного растворения. В дополнение, готовую форму покрывают веществами, способными растворяться исключительно при достижении конкретной pH, обычно в диапазоне от pH 5 до pH 7, причем данный pH является типичным для участка, который должен быть подвергнут кишечной эндоскопической оценке.

При достижении представляющего интерес участка кишечника, характеризующегося конкретным значением pH, при котором гастропротективное покрытие начинает растворяться, растворение красителя может регулироваться в показателях скорости таким образом, чтобы гарантировать, что оно происходит в пределах времени, необходимого для прохождения содержимого через кишечник, например, времени достижения толстой кишки, обычно в диапазоне от 4 до 24 часов.

Как раскрыто в данном документе, краситель/красители сначала перемешивают или гранулируют с материалом, способным образовать липофильную матрицу, например, в присутствии одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества, и, наконец, данную матрицу из порошков, в любой степени агрегации, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа, также известными как гидрогели, в безводном состоянии или с некоторым остаточным значением влажности.

В качестве альтернативы, но при этом согласно типичному применению данной технологии, краситель/красители должны быть сначала перемешаны или гранулированы с материалом, способным образовывать липофильную матрицу, а после гранулирования данную матричную структуру, в любой степени агрегации, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа в безводном состоянии или с некоторым значением остаточной влажности в присутствии, например, одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества. Впоследствии итоговую смесь подвергают прессованию.

Наконец, пленка гастропротективного покрытия, способная предотвращать растворение композиции в окружении сильной кислоты, может быть приложена к поверхности композиций.

При проглатывании подобная мультиматричная композиция с покрытием может быть защищена от контакта с желудочными и кишечными кислотами вплоть до достижения среды с подходящим pH, например, более чем 5 или 7, при этом гастропротективное покрытие солюбилизируют, и при этом начинается программа растворения, которая будет приводить его к постепенному распределению красителя, введенного в готовую форму, одновременно с прохождением транзита в пределах пищеварительной полости.

Эндоскопическая диагностика, раскрытая в данной заявке, направлена на диагностику воспалительных, язвенных, предраковых, диспластических и/или опухолевых патологий, и/или изменений желудочно-кишечного тракта, например, толстой кишки, и кроме того, например, правой части толстой кишки.

Например, эндоскопическая диагностическая оценка, раскрытая в данной заявке, может быть направлена на диагностику раковых образований, предраковых образований, межскринингового рака, аденом, карцином, диспластических гиперпластических поражений, дисплазий, полипов, псевдополипов, гиперпла