Жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций

Жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к разработке жидкой гомогенной фазы для трансдермальных фармацевтических композиций, предназначенной для транспортировки через кожные покровы биологически активных компонентов этих композиций. В частности, настоящее изобретение предлагает улучшенный вариант таких «усилителей проникновения» биологически активных соединений, поскольку при использовании не вызывает раздражающего эффекта, имеет значение pH в пределах от 4 до 6 и обладает органолептическими и физико-химическими свойствами, препятствующими слизыванию животными. Предлагаемая фаза может быть использована при доставке в организм млекопитающего местных и системных физиологически активных агентов.

Уровень техники

В начале 70-х годов XX века была впервые серьезно выдвинута концепция назначения лекарств через кожу для достижения местного или системного воздействия. С тех пор в этой области проводятся интенсивные исследования.

Чрескожный путь доставки лекарств предоставляет ряд преимуществ перед традиционными путями. Например, лекарство может быть доставлено к нужным тканям непосредственно через прилегающие области кожи. Трансдермальный путь доставки лекарственных средств позволяет осуществить медленное контролируемое выделение лекарства в системное обращение, создающее в кровотоке постоянный уровень концентрации действующих веществ, близкий к минимальному терапевтическому уровню. Многие лекарства плохо поддаются доставке традиционными путями назначения, чрескожный путь может быть более эффективным способом достижения лучшей биологической доступности указанных средств. Чрескожный путь введения лекарственных средств имеет и то преимущество, что трансдермальное назначение лекарств можно легко приостановить, если в процессе терапии возникают нежелательные побочные эффекты. Использование трансдермальных способов доставки лекарственного вещества позволяет избежать взаимодействия препарата с пищей, возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и возможности инактивации действующего вещества при первичном метаболизме в ЖКТ.

Несмотря на отмеченные выше преимущества, количество чрескожных композиций ограничено. Их нельзя использовать со многими полярными лекарственными веществами, поскольку они слишком медленно проникают через кожу. Это свойство имеет решающее значение, так как большинство лекарственных веществ являются полярными соединениями. Кроме того, многие лекарства вызывают реакцию и/или раздражение на коже в месте их применения.

Для увеличения скорости проникновения полярных лекарственных веществ через кожу прибегают к нескольким способам: повышают концентрацию лекарственного вещества, используют физические методы (например, электрофорез), применяют химические соединения для увеличения проницаемости разделяющей мембраны («усилители проникновения» биологически активных веществ (БАВ)). Последний способ является более практичным, поскольку он удобнее и эффективнее.

В последние два десятилетия изучено большое количество соединений с точки зрения их эффективности для увеличения скорости проникновения лекарств через кожу. Классическими примерами признанных активных «усилителей проникновения» являются протоноакцепторные растворители, в частности диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилацетамид (ДМАА). Кроме того, в качестве эффективных усилителей описаны 2-пирролидон, N,N-диэтил-м-толуамид (ДЭТА), 1-додецилазациклогептан-2-он, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и тиогликолят кальция. В патентах US 4980378, опубл. 25.12.1990 и US 5082866, опубл. 21.01.1992 приводится группа биоразлагаемых усилителей абсорбции, которые представляют собой N,N-дизамещенные аминоацетаты. Биоразлагаемые усилители абсорбции можно использовать с наиболее полярными лекарственными веществами, кроме того они не вызывают реакцию и/или раздражение на коже в месте их применения.

Наиболее часто в качестве трансдермального агента используют диметилсульфоксид (ДМСО) - апротонный биполярный растворитель. ДМСО обладает противовоспалительным, противоотечным и местным обезболивающим действием [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей - М.: Новая волна, 2012, С. 186-187]. ДМСО (от 50% и более) проникает через биологические мембраны, в том числе через кожу, способствуя лучшему и более глубокому проникновению в ткани применяемых одновременно с ним лекарственных веществ. В работе [Rama В., Shantha A. Chemical penetration enhancers for enhance transdermal delivery of methotrexate: formulation, in vitro, ex vivo and in vivo characterization // Int. J. Pharm. Bio. Sci, 2012, V. 3, Iss. 4, P. 36-47] описывается создание и изучение in vivo и in vitro трансдермальных фармацевтических композиций метотрексата на основе ТВИН-80, Span-80, ДМСО и изопропилмиристата. Отмечается высокая пенетрирующая способность ДМСО по сравнению с остальными агентами (лучшие значения C_max, T_max, T_1/2).

При перечисленных выше достоинствах ДМСО обладает и рядом существенных недостатков, такими как неприятный запах, зуд и ощущение жжения в месте нанесения препарата, возможность появления гиперемии кожи, временное появление чесночного запаха изо рта (обусловлено наличием метаболита ДМСО), возможны случаи развития крапивницы и отека Квинке, кроме того, он ингибирует эндогенное дыхание, снижает оксигенацию тканей. Очень часто встречается эффект обесцвечивания шерсти при использовании трансдермальных композиций на основе ДМСО, что является недопустимым при применении у выставочных животных.

В работе [Wathoni N., Pamudji J.S., Darijanto S. Effect of iontophoresis and penetration enhancers on the in vitro diffusion of a piroxicam gel // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012, V. 4, Iss. 4, P 215-218] проводилось сравнительное изучение пенетрирующей способности гелей с содержанием ДМСО (5%), ТВИН 80 (5%), этилацетат (5%), этанола (5%) и без пенетранта на трансдермальный перенос пироксикама. Было показано, что гели с содержанием ДМСО хоть и оказались в 5 раз эффективнее гелей, не содержащих пенетрантов, но были не лучшим выбором для создания трансдермальной композиции. Максимальные скорости переноса показали композиции с содержанием 5% этанола и 5% этилацетата.

Известны титаногели в качестве пенетрантов, однако они малодоступны, имеют неудобные физико-химические свойства для применения в качестве пенетрантов в ветеринарии, в частности обладают высокой вязкостью создающей известные проблемы при нанесении на кожные покровы трансдермальных композиций на их основе. Известный титановый пенетрант - комплекс тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)-титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном - нетоксичен, проявляет высокую трансдермальную активность по отношению к некоторым фармакологически активным соединениям [RU 1838318, опубл. 30.08.1993]. Известны глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе, обладающие высокой трансдермальной активностью [RU 2255939, опубл. 10.07.2005; Хонина Т.Г., Чупахин О.Н, и др. Синтез и биологическая активность кремнийтитанорганических глицерогидрогелей // Хим.-фарм. журнал, 2009, Том 43, №2, С. 26-32.]. Однако недостатком таких кремнегелей является их малая доступность, отсутствие промышленного выпуска, плохие физико-химические свойства (например, высокая вязкость), и трудности нанесения композиций на их основе на кожу. Кроме того, кремнегели могут оказывать стимулирующее воздействие на рост шерстного покрова животного [Орлов А.Д. Шунгит - камень чистой воды. - М.: Диля, 2004], что является недопустимым при использовании препаратов у выставочных животных.

Хорошую пенетрирующую способность показали и амидные соединения. Например, N-метил-2-пирролидон, являющийся хорошим растворителем, смешивающимся с водой и большинством органических растворителей [Abolghasem Jouyban, Mohammad A.A. Fakhree, and Ali Shayanfar Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone // J Pharm Pharmaceut Sc 2010 Volume 13, Issue 4, P. 524-535]. Кроме того, N-метил-2-пирролидон при хроническом использовании не оказывает токсического и мутагенного воздействия на животных [David A. Wells, Harvey F. Thomas, and George A. Digenis Mutagenicity and cytotoxicity of n-methyl-2-pyrrolidinone and 4-(methylamino)butanoic acid in the Salmonella/microsome assay // Journal of Applied Toxicology 1988 Volume 8, Issue 2, P. 135-139]. Более высокими пенетрирующими свойствами обладает 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидон [US 5032402, опубл. 16.07.1991].

Однако при большом количестве преимуществ амидных пенетрантов у них есть и недостатки, такие как неидеальная абсорбция, частое раздражение кожных покровов, высокая вязкость получаемых композиций. Кроме того, амидные пенетранты, содержащие сложноэфирную группу, часто нестабильны при хранении, а при системной абсорбции могут проявлять кардиотоксичность.

Близкой к заявляемому изобретению является композиция, предложенная в патенте RU 2535095, опубл. 10.12.2014. Предлагаемая композиция для трансдермального введения лекарственных веществ в организм человека и животных, состоит из раствора одного или нескольких лекарственных веществ в смеси по меньшей мере двух растворителей, один из которых является N,N-диалкиламидом низшей карбоновой кислоты или N-алкилпирролидоном или смесью N,N-диалкиламидов и N-алкилпирролидонов, а второй растворитель является, по меньшей мере, одним монотерпеном или одним монотерпеноидом или их смесью, при этом объемные соотношения первого и второго растворителей выбирают от примерно 1/99 до 99/1. В качестве действующих веществ в формуле приводятся средства для оказания неотложной помощи, действующие на центральную или периферическую нервную систему, сердечно-сосудистую систему, выделительную систему, средства, влияющие на обмен веществ, иммунную систему, противомикробные, противопаразитные и противовирусные средства. При этом в формуле патента не указываются конкретные растворители. В раскрытии патента в качестве примеров N,N-диалкиламидов низших карбоновых кислот предлагаются N,N-диметилацетамид, N,N-диметиламиды муравьиной, пропионовой кислот, или N,N-диэтиламиды муравьиной, уксусной, или пропионовой кислот, или N-этилпирролидон; а в качестве монотерпенов приведены следующие соединения: (+)-лимонен, терпинеол, ментон, карвон, пинен, камфор, вербенол, вербеной, вербанон, цинеол, скипидар, содержащий до 78% терпенов и терпеноидов, либо эвкалиптовое масло, содержащее не менее 60% терпеноидов 1,8-цинеола, 1,8-эпокси-пара-ментана и 1,4-цинеола. Однако монотерпены (особенно предлагаемый скипидар) обладают раздражающим действием на кожные покровы и сильным запахом, неприемлемым для животных [https://ru.wikipedia.org/wiki/Скипидар]. Раздражение кожи и развитие воспаления, несомненно, усиливает трансдермальную абсорбцию БАВ, однако, образующиеся в результате язвы, облысение (выпадение шерсти), рубцы делают такие трансдермальные формы неприемлемыми.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является патент компании Мериал Лимитед - RU 2497364, опубл. 10.11.2013. В патенте предложен состав для жидкой наружной композиции ветеринарного применения для лечения и профилактики от паразитарных инфекций. В качестве трансдермальной композиции предложена смесь, обеспечивающая растворимость, стабильность и биодоступность действующего вещества и состоящая из простого эфира гликоля и усилителя стабильности. В формуле изобретения предложены гликоли, выбраные из группы, состоящей из моноэтилового эфира диэтиленгликоля имонометилового эфира дипропиленгликоля, моноэтилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира пропиленгликоля, дибутилового эфира этиленгликоля, моногексилового эфира этиленгликоля, монофенилового эфира этиленгликоля, диэтилового эфира диэтиленгликоля, монобутилового эфира диэтиленгликоля, дибутилового эфира диэтиленгликоля имоногексилового эфира диэтиленгликоля.

Однако данное изобретение имеет следующие недостатки. В формуле ограничен выбор действующего вещества в предлагаемой трансдермальной композиции, а именно клорсулоном и макроциклическим лактоном - ивермектином и эприномектином. Кроме того, в формуле не указана концентрация действующего вещества. При детальном изучении данного патента было обнаружено, что максимальное количество клорсулона в композиции может составлять 20%, а авермектина - 0,5%. Таким образом, предлагаемый трансдермальный состав обладает невысокой растворимостью макроциклических лактонов. В формуле также не упоминаются со-растворители и поверхностно-активные вещества (ПАВ), широко предлагаемые в описании патента. Также не указывается уровень pH композиции, что является существенным параметром, поскольку при неправильно подобранном уровне pH композиции животное будет испытывать дискомфорт и стремиться счесать или слизать с себя препарат, обеспечив оральное поступление высоких доз действующего вещества.

Нужно отметить, что в условиях производства наиболее привлекательно иметь универсальную фазу из ограниченного количества компонентов и, варьируя соотношение этих компонентов, получать трансдермальные лекарственные композиции для различных БАВ.

Целью предлагаемого изобретения является поиск максимально универсальной фазы для чрескожной доставки в организм млекопитающего местных и системных физиологически активных агентов, при этом она (фаза) должна удовлетворять следующим требованиям:

1) обеспечивать эффективную абсорбцию через кожу биологически активных веществ;

2) не должна обладать раздражающими свойствами, в т.ч. при многократном применении;

3) не должна проявлять нарушений состояния шерсти - изменения окраски, потускнения, выпадения, изменения скорости роста;

4) не должна образовывать твердой фазы на кожных покровах и шерсти после испарения и абсорбции жидких компонентов композиции;

5) должна обладать умеренной (для форм «Спот-он») либо небольшой (для спреев) вязкостью, что также важно при расфасовке в первичную упаковку;

6) должна иметь pH в пределах от 4 до 6, что снижает вероятность нарушения состояния кожи, и обеспечивает стабильность при хранении большинства биологически активных компонентов композиции;

7) не должна обладать запахом неприятным для животного и человека;

8) должна обладать свойствами, исключающими вылизывание животными кожи и шерстного покрова, т.к. в противном случае возможно оральное поступление в организм недопустимо высоких доз БАВ (может вызвать интоксикацию);

9) не должна вызывать неприятных ощущений на коже у животного в момент нанесения и до завершения абсорбции БАВ, что снижает вероятность расчесывания и вылизывание животным области нанесения препарата.

Раскрытие изобретения

В ветеринарной фармацевтике, особенно при лечении мелких домашних животных (кошек, собак) большое значение имеют трансдермальные формы препаратов, т.к. они удобны в применении, в особенности, для кошек, для которых применение оральных форм очень затруднительно. Наибольший интерес представляют антигельминтные препараты. В этих препаратах обычно в качестве БАВ используют один из макроциклических лактонов - модифицированных авермектинов (ивермектин, эприномектин, моксидектин, селамектин и др.) в качестве антинематодного компонента, и празиквантел в качестве цистоцида. Чисто технологическими трудностями при этом является получить необходимую растворимость БАВ в композиции, обеспечив при этом достаточную стабильность при хранении, что в случае макроциклических лактонов не просто ввиду их легкой гидролизуемости. Поэтому часто используют кислородсодержащий гетероциклический растворитель класса кеталей (к примеру, 1,2-изопропилиденглицерол и т.п.), хорошо растворяющий в достаточных количествах и макролактон, и празиквантел, и пенетрант - чаще всего диметилсульфоксид (ДМСО). Однако в безводной среде диметилсульфоксид проявляет часто неприемлемые эффекты - изменяет цвет шерсти у животных, вызывает раздражение кожи и выпадение шерсти. Это заставило нас заменить диметилсульфоксид на N,N-диэтилтолуамид - подходящим по свойствам амидным растворителем, пенетрантные свойства которого описаны в [RU 2165265, опубл. 20.04.2001]. При этом были получены даже лучшие фармакокинетические параметры, чем в случае использования ДМСО. Однако в обоих случаях животные активно расчесывали место нанесения, пытались вылизывать (что, как указано, очень опасно из-за возможности интоксикации при оральном поступлении БАВ). Было обнаружено, что в обоих случаях после абсорбции и испарения жидкой фазы оставался небольшой налет кристаллов БАВ, который, вероятно, и вызывал у животных ощущение дискомфорта. Кроме этого, некоторые количества используемых БАВ в этом случае не абсорбировались и терялись. Неожиданно оказалось, что небольшая добавка некоторых неионогенных ПАВ исключает описанный эффект и существенно увеличивает суммарную абсорбцию БАВ, при этом обеспечивая более благоприятную («растянутую») фармакокинетическую кривую, что уменьшает вероятность токсических эффектов. Кроме этого, возросла стабильность биологически активных веществ при хранении таких композиций. Неожиданным оказалось также полное блокирование вылизывания даже в первые моменты после нанесения, что, вероятно, связано как с благоприятным воздействием взятых неионогенных ПАВ (стеариламид меглюмина, полиоксиэтилированный токоферол, полиоксиэтилированный ланолин, пантенол и их смеси, образующие низкоплавкие эвтектические фазы), так и с неприятными для животного органолептическими свойствами (горький вкус).

Особенно эффективно использование оксиэтилированного токоферола и оксиэтилированного ланолина, т.к. благоприятно влияет на кожные покровы животного в месте нанесения. Применение сфингозина ((2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола) увеличивает влагосодержание дермы и снижает степень взаимодействия клеток дермы, что для полярных БАВ существенно увеличивает трансдермальную абсорбцию, но может не иметь большого значения для БАВ малополярного типа. 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол (батилол), являясь сильным неионогенным ПАВ, обладает полезным антимикробным действием и по литературным данным стимулирует метаболизм и активность иммунных клеток, что может стимулировать транспорт некоторых БАВ из подкожной клетчатки фагоцитами в критичные органы (к примеру, макролидных антибиотиков). Лучшие результаты по увеличению трансдермальной абсорбции были получены при использовании смеси неионогенных ПАВ (далее смеси пенетрантов).

Неожиданным оказалась высокая эффективность использования алкилглюкоамидов, позволяющая решить с максимальным эффектом обе проблемы трансдермальных фармацевтических композиций (ТФК) ветеринарного назначения - полное отсутствие реакции со стороны животного при нанесении композиции на кожу и исключительная стабильность всех изученных БАВ, чего не удавалось достичь при использовании неионогенных ПАВ других типов (см. пример 10-24). Однако было замечено, что при снижении количества алкилглюкоамида менее 1 масс. % в смеси пенетрантов, резко снижается стабильность полученных композиций (см. пример 9).

Следует заметить, что соединения данного типа недоступны на рынке, но легко получаются по химической схеме: взаимодействием альдозы с N-алкиламином с образованием основания Шиффа, которое гидрируется в присутствии никеля Ренея до аминополиола с последующим амидированием метиловыми эфирами карбоновых кислот [Ланге К.Р. Поверхностно активные вещества: синтез, свойства, анализ, применение - СПб.: Профессия, 2007]. Себестоимость полученных соединений невысока. Как частный случай, N-метил-N-(1,2,3,4,5-пентагидроксигексил)-ациламиды (где ацил - остаток алифатической карбоновой кислоты с разной длиной алифатического радикала) могут быть получены из доступного на рынке и недорогого меглюмина. В качестве алкилглюкоамидов могут быть использованы производные природных сахаров: N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/ил и N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/ил и N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/ил и N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/ил и N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-6утил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-6утил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид и/или другие их оптические изомеры и рацематы.

Из них наиболее удобен по физико-химическим свойствам и технологии получения N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид (стеариламид меглюмина).

Химически близкий N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамид (D-пантенол) тоже близок по эффектам алкилглюкоамидам, но он намного менее удобен из-за очень высокой гигроскопичности и высокой вязкости (алкилглюкоамиды при обычных условиях твердые сыпучие вещества); он может быть использован в составе ТФК самостоятельно или, что лучше, в смеси с алкилкглюкоамидами. Также могут быть использованы и N-(3-гидроксипропил)-2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид (DL-пантенол), и/или N-(4-гидроксибутил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид и/или N-(2-гидроксиэтил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид.

Алкилглюкоамиды могут применяться без дополнительных добавок, т.к. многие БАВ (к примеру, авермектины) образуют с ними некристаллизующиеся смеси (см. пример 10, 11, 16). Предельное содержание алкилглюкоамидов регламентируется допустимой вязкостью композиции и в целом зависит от типа и количества БАВ, используемых для ТФК.

Иногда для получения жидкой при температуре кожи животного композиции алкилглюкоамида с используемыми БАВ необходимы добавки других неионогенных ПАВ, в качестве которых можно взять, к примеру, полиоксиэтилированные и полиоксипропилированные фенолы, такие, как полиоксиэтилированный и/или полиоксипропилированный ионол и/или полиоксиэтилированный и/или полиоксипропилированный α-токоферол, и/или полиоксиэтилированный β-токоферол, и/или полиоксиэтилированный γ-токоферол, и/или альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS), и/или полиоксиэтилированный витамин А, и/или ОП-4, и/или ОП-7, и/или ОП-10, и/или ОП-20, и/или полиоксиэтилированный 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, и/или полиоксиэтилированный 2,4,6-тритретбутилфенол, и/или неонол АФ 9-4, и/или неонол АФ 9-6, и/или неонол АФ 9-8, и/или неонол АФ 9-9, и/или неонол АФ 9-10, и/или неонол АФ 9-12, и/или неонол АФБ-10, и/или неонол АФБ-12.

Наиболее предпочтительными в данной группе является использование полиоксиэтилированных α-, β-, γ-токоферолов и альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината (TPGS), которые оказывают благоприятное воздействие на кожные покровы животного, а также являются антиоксидантами.

Также в качестве неионогенных ПАВ можно использовать полиоксиэтилированные спирты такие, как полиоксиэтилированный ланолин, и/или синтанол ОС-10 марки А (полиоксиэтилированный-(20)-стеариловый эфир), и/или синтанол ОС-10 марки Б, и/или синтанол АЛМ, и/или синтанол ДС (полиоксиэтилированный-(9)-лауриловый эфир или Brij 35 или Ukanil), и/или полиоксиэтилированный цетилстеариловый спирт, и/или полисорбат-20 (ПЭГ-20 сорбит монолаурат), и/или полисорбат-60 (ПЭГ-20 сорбит моностеарат), и/или полисорбат-65 (ПЭГ-20 сорбит тристеарат), и/или полисорбат 80 (ПЭГ-20 сорбит моноолеат), и/или полисорбат 85 (ПЭГ-20 сорбит триолеат), и/или ПЭГ-10 сорбит лаурат, и/или ПЭГ-4 сорбит монолаурат, и/или ПЭГ-6 сорбит монолаурат, и/или ПЭГ-80 сорбит лаурат, и/или ПЭГ-20 сорбит монопальмитат (полисорбат 40) и/или полиоксиэтилированный-(4)-сорбит моностеарат, и/или полиоксиэтилированный-(6)-сорбит моностеарат, и/или полиоксиэтилированный-(8)-сорбит моностеарат, и/или ПЭГ-60 сорбит тетрастеарат, и/или ПОЭ-5 сорбит моноолеат, и/или ПЭГ-6 сорбит олеат, и/или ПОЭ-6 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-30 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-40 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-20 сорбит моноизостеарат, и/или ПЭГ-40 сорбит гексаолеат, и/или полиоксиэтилированный-(23)-лауриловый эфир, и/или полиоксиэтилированный-(10)-олеиловый эфир, и/или полиоксиэтилированный-(20)-олеиловый эфир.

Кроме полиоксиэтилированных продуктов в качестве неионогенных ПАВ можно использовать многоатомные спирты с гидрофобным фрагментом в составе молекулы, такие как (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диол (сфингозин) и/или его оптические изомеры и/или 1,2-декандиол, и/или 1,2-пентандиол, и/или 1,2-октандиол, и/или 1,2-гександиол (из которых наиболее удачным является (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диол, поскольку являясь основой сфинголипидов клеточных мембран, оказывает смягчающее и подготавливающее воздействие на кожный покров, способствуя пенетрации БАВ).

В качестве неионогенных ПАВ также можно использовать простые эфиры, такие как 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол и/или 3-[(2-этлигексил)окси]-1,2-пропандиол, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или диэтиловый эфир изособида, и/или дибутиловый эфир изосорбида, и/или дидециловый эфир изосорбида (предпочтительными из которых являются 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол и диметиловый эфир изосорбида).

Анал