Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений

Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к способам синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Бензамидные соединения используют в качестве промежуточных соединений для синтеза многих фармацевтических терапевтических лекарственных средств. В частности, 2-амино-4,6-диметоксибензамид отмечен в качестве промежуточного соединения в патенте США № 3966965 при синтезе производных оксаминовой кислоты для предотвращения при аллергических реакциях гиперчувствительности. В последних патентах это соединение описано как чрезвычайно важное промежуточное соединение для новых сердечно-сосудистых средств (U.S. 2008/0188467 и WO 2008/92231, принадлежащие Resverlogix Corp.).

[0003] 2-амино-4,6-диметоксибензамид получен из ангидрида 4,6-диметокси-N-карбоксиантраниловой кислоты. Ангидрид 4,6-диметокси-N-карбоксиантраниловой кислоты, в свою очередь, получали посредством реакции 4,6-диметоксиантраниловой кислоты с фосгеном (патент США № 4191840 и Org. Synth. 1947, 27, 45). По другому способу 3,5-диметоксианилин преобразуют в его гидрохлоридную соль, после этого соль вступает в реакцию с оксалилхлоридом для получения 4,6-диметокси-изатина. Изатин преобразуют в целевое соединение с помощью нестабильного карбоксильного промежуточного соединения посредством реакции с гидроксидом натрия и пероксидом водорода с последующим EDCI/HOBt-опосредованным связыванием для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида (WO 2008/92231).

[0004] Известные способы синтеза бензамидных соединений и их производных для коммерческого применения часто включают нестабильные промежуточные соединения, неэффективные способы и в некоторых случаях большое количество стадий, которые приводят к неприемлемо низкому выходу и неприемлемо высоким издержкам производства. Существует необходимость в данной области в коммерчески целесообразных способах получения бензамидных соединений и их производных.

ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0005] Настоящее изобретение соответствует вышеуказанным требованиям посредством обеспечения способов получения, по меньшей мере, одного

,

где способ включает:

(i) сочетание, по меньшей мере, одного

с, по меньшей мере, одним галогенирующим агентом для получения, по меньшей мере, одного

;

(ii) сочетание, по меньшей мере, одного соединения III с, по меньшей мере, одним цианирующим агентом для получения, по меньшей мере, одного

;

и

(iii) сочетание, по меньшей мере, одного соединения IV с, по меньшей мере, одним гидратирующим агентом и/или, по меньшей мере, одним гидратирующим катализатором для получения, по меньшей мере, одного соединения I,

где каждый из R¹ и R⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, гидрокси или C₁-C₆ алкокси;

где каждый из R², R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси;

где каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, защитную группу или направляющую группу;

где X представляет собой молекулу галогена или галогеноподобную молекулу;

где, по меньшей мере, один из R¹ и R⁵ представляет собой водород; и

при условии, что в соединении II R⁷ представляет собой защитную группу или направляющую группу, и или

(1) перед началом стадии (ii), по меньшей мере, одно соединение III сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы так, чтобы защитная группа или направляющая группа, представленная R⁷, была заменена водородом или C₁-C₆ алкилом, или

(2) перед началом стадии (iii), по меньшей мере, одно соединение IV сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы, так, чтобы защитная группа или направляющая группа, представленная R⁷, была заменена водородом или C₁-C₆ алкилом.

[0006] Настоящее изобретение также соответствует вышеуказанным требованиям посредством обеспечения способов для получения, по меньшей мере, одного

,

где способ включает: (i) сочетание, по меньшей мере, одного

с, по меньшей мере, одним галогенирующим агентом для получения, по меньшей мере, одного

;

(ii) сочетание, по меньшей мере, одного соединения III с, по меньшей мере, одним цианирующим агентом для получения, по меньшей мере, одного

;

(iii) сочетание, по меньшей мере, одного соединения IV с, по меньшей мере, одним первым осаждающим агентом; и

(iv) сочетание, по меньшей мере, одного соединения IV с, по меньшей мере, одним гидратирующим агентом и/или, по меньшей мере, одним гидратирующим катализатором для получения, по меньшей мере, одного соединения I,

где каждый из R¹ и R⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, гидрокси или C₁-C₆ алкокси;

где каждый из R², R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси;

где каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, защитную группу или направляющую группу;

где X представляет собой молекулу галогена или галогеноподобную молекулу; где, по меньшей мере, один из R¹ и R⁵ представляет собой водород; и при условии, что в соединении II R представляет собой защитную группу или направляющую группу, и или

(1) перед началом стадии (ii), по меньшей мере, одно соединение III сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы так, чтобы защитная группа или направляющая группа, представленная R⁷, была заменена водородом или C₁-C₆ алкилом, или

(2) перед началом стадии (iii), по меньшей мере, одно соединение IV сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы так, чтобы защитная группа или направляющая группа, представленная R⁷, была заменена водородом или C₁-C₆ алкилом.

[0007] Способы, где перед началом стадии (iv), по меньшей мере, одно соединение IV сочетают с, по меньшей мере, одним вторым осаждающим агентом для осаждения, по меньшей мере, одного соединения IV.

[0008] Кроме того, представлены такие способы, где перед началом стадии (ii), по меньшей мере, одно соединение III сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы так, чтобы защитная группа или направляющая группа, представленная R⁷, была заменена водородом или C₁-C₆ алкилом, и, по меньшей мере, одно соединение III сочетают с, по меньшей мере, одним третьим осаждающим агентом для осаждения, по меньшей мере, одного соединения III.

[0009] Также представлены такие способы, где до начала стадии (iii), по меньшей мере, одно соединение III сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы так, чтобы защитная группа или направляющая группа, представленная R⁷, была заменена водородом или C₁-C₆ алкилом, и по меньшей мере, одно соединение IV сочетают с, по меньшей мере, одним третьим осаждающим агентом для осаждения, по меньшей мере, одного соединения IV.

[0010] Также представлены такие способы, где, по меньшей мере, одно соединение II получают посредством способа, включающего сочетание, по меньшей мере, одного

с, по меньшей мере, одним защитным агентом для получения, по меньшей мере, одного соединения II,

где в соединении V каждый из R¹ и R⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, гидрокси или C₁-C₆ алкокси; каждый из R², R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси; и каждый из R^6’ и R^7’ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил.

[0011] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения X представляет собой молекулу галогена или галогеноподобную молекулу.

[0012] В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкокси.

[0013] В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, два из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкокси.

[0014] В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, три из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкокси.

[0015] В другом варианте осуществления каждый из R² и R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆ алкокси, и каждый из R¹ и R³ представляет собой водород.

[0016] В одном из вариантов осуществления C₁-C₆ алкокси является метокси.

[0017] В одном из вариантов осуществления в соединении II каждый из R² и R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆ алкокси, каждый из R¹ и R³ представляет собой водород, и R⁷ представляет собой трифторацетил.

[0018] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению включает:

(i) присоединение защитной группы к 3,5-диметоксианилину с помощью защитного агента для получения 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(ii) галогенирование 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью галогенирующего агента для получения галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iii) цианирование галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью цианирующего агента для получения цианированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iv) снятие защитной группы с цианированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой; и

(v) гидратирование цианированного 3,5-диметоксианилина со снятой защитной группой для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0019] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению включает:

(i) присоединение защитной группы к 3,5-диметоксианилину с помощью защитного агента для получения 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(ii) галогенирование 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью галогенирующего агента для получения галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iii) цианирование галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью цианирующего агента для получения цианированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iv) снятие защитной группы с цианированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой и индуцирование осаждения для получения осадка, содержащего цианированный 3,5-диметоксианилин; и

(v) гидратирование осадка, содержащего цианированный 3,5-диметоксианилин, для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0020] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению включает:

(i) присоединение защитной группы к 3,5-диметоксианилину с помощью защитного агента для получения 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(ii) галогенирование 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью галогенирующего агента для получения галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iii) цианирование галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью цианирующего агента для получения цианированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iv) снятие защитной группы с и осаждение цианированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой для получения первичного осадка, содержащего цианированный 3,5-диметоксианилин;

(v) повторное осаждение первичного осадка, содержащего цианированный 3,5-диметоксианилин, для получения вторичного осадка, содержащего цианированный 3,5-диметоксианилин; и

(vi) гидратирование вторичного осадка, содержащего цианированный 3,5-диметоксианилин, для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0021] В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению включает:

(i) присоединение защитной группы к 3,5-диметоксианилину с помощью защитного агента для получения 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(ii) галогенирование 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой с помощью галогенирующего средства для получения галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой;

(iii) снятие защитной группы с галогенированного 3,5-диметоксианилина с присоединенной защитной группой для получения галогенированного 3,5-диметоксианилина;

(iv) осаждение галогенированного 3,5-диметоксианилина;

(v) цианирование галогенированного 3,5-диметоксианилина с помощью цианирующего агента для получения цианированного 3,5-диметоксианилина;

(vi) осаждение цианированного 3,5-диметоксианилина и

(vii) гидратирование осажденного цианированного 3,5-диметоксианилина для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0022] В рамках изобретения «циано» или «нитрил» относится к -CN.

[0023] В рамках изобретения молекула галогена или галогеноподобная молекула относится к хлору (Cl), брому (Br), йоду (I), трифлату (-OTf), тозилату (-OTs) или мезилату (-OMs).

[0024] В рамках изобретения «алкил» относится к насыщенному неразветвленному, разветвленному или циклическому, первичному, вторичному или третичному углеводороду.

[0025] В рамках изобретения «гидрокси» относится к гидроксильной группе (-OH).

[0026] В рамках изобретения, «алкокси» или «алкилокси» относится к молекуле алкила с присоединенной к ней молекулой кислорода, например, метокси, этокси, н-пропокси, сек-бутокси, т-бутокси, пентокси, н-гексилокси и т.п.

[0027] В рамках изобретения «карбоксамид» или «амид» относится к -CONH₂.

[0028] В рамках изобретения «промежуточное соединение» относится к любому из соединений II, III или IV.

[0029] В другом аспекте изобретение относится к способам осаждения и/или повторного осаждения, по меньшей мере, одного промежуточного соединения, полученного при синтезе соединения I.

[0030] Изобретение также относится к способу синтеза соединения I, включающему проведение двух или более стадий однореакторного способа.

[0031] В одном из вариантов осуществления стадии присоединение защитной группы, галогенирование, цианирование, и снятие защитной группы, как описано в настоящем документе, проводят в однореакторном способе.

[0032] Следует понимать, что специалист в данной области органического синтеза может руководствоваться способами, описанными или приведенными в качестве примера в настоящем документе, для получения аналогов или производных 2-амино-4,6-диметоксибензамида. Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении нового и усовершенствованного способа синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида, пригодного в качестве промежуточного соединения для различных терапевтических фармацевтических соединений, таких как сердечно-сосудистые средства.

[0033] Эти и другие отличительные признаки настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, чертежей и приложенной формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0034] Фиг. 1 представляет собой иллюстративный пример способа по настоящему изобретению для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0035] Фиг. 2 представляет собой другой иллюстративный пример способа по настоящему изобретению для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0036] На каждой из вышеуказанных фигур, схожие числа используют для обозначения схожих или функционально схожих частей нескольких фигур.

Стадия присоединения защитной группы

[0037] Стадия способа, где по меньшей мере одно соединение II получают посредством способа, включающего сочетание, по меньшей мере, одного соединения V с, по меньшей мере, одним защитным агентом для получения, по меньшей мере, одного соединения II, может быть обозначена как «стадия присоединения защитной группы».

[0038] Термин «защитный агент» относится к любому соединению или группам соединений, которые защищают функциональные группы от нежелательных реакций. Например, защитный агент может защитить R⁵ соединения V во время получения соединения II, или может защитить R⁵ соединения II во время стадии галогенирования.

[0039] Термин «защищающая группа» относится к защитному агенту или части защитного агента, прикрепленному к соединениям II, III, IV или I. Защитная группа выборочно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении так, чтобы химическую реакцию можно было проводить выборочно в другом незащищенном реакционноспособном участке в соответствующем значении, общепринятом в синтетической химии. Определенные способы по настоящему изобретению основаны на защитных группах для блокирования реактивного азота, присутствующего в веществах, участвующих в реакции. Желательно, чтобы защитная группа проявляла следующие характеристики: (i) выборочно вступает в реакцию с необходимой функциональной группой с хорошим выходом для получения защищенного субстрата, являющегося стабильным к прогнозируемым реакциям, для которых необходима защита; (ii) может быть выборочно удалена из защищенного субстрата для получения необходимой функциональной группы; и (iii) может быть удалена с хорошим выходом с помощью реагентов, совместимых с другой(ими) функциональной(ыми) группой(ами), присутствующими или сгенерированными в таких прогнозируемых реакциях. Термин «направляющая группа» относится к защитному агенту или части защитного агента, влияющим на реактивность соединения так, что химическая реакция, в которой участвует соединение, может возникнуть с измененной региоселективностью соединения. Специалистам в данной области органического синтеза хорошо известен широкий спектр защитных групп/направляющих групп. Неограничивающие примеры подходящих защитных групп/направляющих групп можно найти в Wuts et al. (2007) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4е изд. (John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк). Например, термины «амино-защитная группа» и «азот-защитная группа» используют взаимозаменяемо в настоящем документе, и они относятся к тем органическим группам, которые, как предполагается, защищают атом азота от нежелательных реакций во время синтетических способов. При указании защитного агента специалисту в данной области будет понятно, какая часть защитного агента, т.е. защитная группа, будет прикреплена к соединению, подлежащему защите. Альтернативно, при указании защитной группы специалист в данной области может сделать вывод о необходимости защитного агента для достижения получаемой в результате защитной группы. Например, трифторуксусный ангидрид может быть обозначен как защитный агент, и трифторацетил является защитной группой. В другом примере хлорангидрид может быть обозначен как защитный агент; например, бензоилхлорид может быть обозначен как защитный агент, в этом случае бензоил является защитной группой. Таким образом, в целях настоящего изобретения термины «защитная группа», «направляющая группа» или «защитный агент» можно использовать взаимозаменяемо, и специалисту в данной области будет понятна взаимосвязь защитного агента с защитной группой или направляющей группой. Указание защитного агента включает все из получаемых в результате защитных групп или направляющих групп, и указание защитной группы или направляющей группы также включает все из защитных агентов для создания получаемой в результате защитной группы. Неограничивающий иллюстративный защитный агент или его соответствующие защитные группы или направляющие группы включают ацетил, моногалоацетил, дигалоацетил и тригалоацетил (где молекула галогена может быть той же самой или различной для дигалоацетильной и тригалоацетильной группы), ацетамидо, бензил (Bn), бензоил (Bz), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), другую защитную группу подобного и их сочетания. Термин «с присоединенной защитной группой» относится к соединению, где, по меньшей мере, одна из его функциональных групп является защитной группой или направляющей группой.

[0040] В одном из вариантов осуществления защитной группой или направляющей группой является ацетил.

[0041] В другом варианте осуществления защитной группой или направляющей группой является моногалоацетил.

[0042] В другом варианте осуществления защитной группой или направляющей группой является дигалоацетил.

[0043] В другом варианте осуществления защитной группой или направляющей группой является тригалоацетил.

[0044] В другом варианте осуществления защитной группой или направляющей группой является трифторацетил. Было обнаружено, что защитная/направляющая группа трифторацетила приводит к повышению выборочности по сравнению с защитной/направляющей группой ацетила во время стадии галогенирования.

[0045] В одном из вариантов осуществления получение синтеза соединения I включает сочетание соединения V с, по меньшей мере, одним защитным агентом для получения соединения II с присоединенной защитной группой. Следует понимать, что специалист в данной области органического синтеза может руководствоваться способами, описанными или приведенными в качестве примера в настоящем документе, для определения необходимости обеспечения соединения II с присоединенной защитной группой или присоединения защитной группы к соединению V для получения соединения II с присоединенной защитной группой для синтезирования соединения I. Реакцию стадии присоединения защитной группы можно проводить при любом времени реакции, давлении, температуре, растворителе, условиях pH, концентрации, соотношении/количестве реагентов и любых других условиях химической реакции, подходящих для обеспечения необходимого защитного/направляющего эффекта. Следует понимать, что специалист в данной области, принимая во внимание теорию настоящего описания, может определить и/или оптимизировать время реакции, давление, температуру, растворитель, условия pH, концентрацию, соотношение/количество реагентов и любые другие условия химической реакции, подходящие для стадии присоединения защитной группы.

[0046] В одном примере соединением I является 2-амино-4,6-диметоксибензамид, и соединением V является 3,5-диметоксианилин. Как показано на фиг. 1, синтез 2-амино-4,6-диметоксибензамида включает присоединение защитной группы к 3,5-диметоксианилину с помощью, по меньшей мере, одного защитного агента для получения соединения II с присоединенной защитной группой.

Стадия присоединения защитной группы в этом примере включает сочетание 3,5-диметоксианилина с трифторуксусным ангидридом и использованием триэтиламина в толуоле для получения соединения II с присоединенной защитной группой, или в этом примере из 3,5-диметоксианилина получают 3,5-диметокситрифторацетанилид. Метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ) можно использовать в качестве растворителя вместо или в дополнение к толуолу. Также можно использовать другие подходящие растворители. Принимая во внимания теорию настоящего описания, специалист в данной области может выбрать один или несколько других подходящих растворителей.

[0047] В одном из вариантов осуществления раствор, содержащий толуол или другой растворитель, переносят непосредственно на следующую стадию, т.е. стадию галогенирования после водных промывок.

[0048] В другом варианте осуществления раствор, содержащий толуол или другой растворитель, переносят непосредственно на следующую стадию, т.е. стадию галогенирования без каких-либо водных промывок.

[0049] Альтернативно, специалист в данной области может удалить, снизить или повысить содержание толуола или другого растворителя и/или других промежуточных соединений и/или удалить воду перед галогенированием соединения II, например, удалить воду посредством азеотропной дистилляции толуола или другого растворителя и воды.

[0050] В зависимости от исходного соединения II и необходимого бензамидного соединения I, подлежащего синтезированию, может потребоваться присоединение защитной группы к определенным функциональным группам. Специалист в данной области может использовать любые известные способы для защиты функциональных(ой) групп(ы) соединения II от нежелательных реакций во время стадий галогенирования, цианирования и/или гидратирования.

[0051] Может потребоваться получение соединения II с присоединенной защитной группой.

Стадия галогенирования

[0052] Стадия способа, где, по меньшей мере, одно соединение III получают посредством способа, включающего сочетание, по меньшей мере, одного соединения II с, по меньшей мер, одним галогенирующим агентом для получения, по меньшей мере, одного соединения III, может обозначаться как стадия галогенирования.

[0053] Термин «галогенирующий агент» относится к любому соединению, способному вступать в реакцию с соединением II для добавления, по меньшей мере, одной молекулы галогена, галогеноподобной молекулы, или замещения, по меньшей мере, одного R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ соединения II с, по меньшей мере, одной молекулой галогена или галогеноподобной молекулой.

[0054] Термин «галогеноподобная» молекула относится к любой группе, поведение которой аналогично молекуле галогена в отношении реактивности. Примеры галогеноподобных молекул включают трифлат (-OTf), мезилат (-OMs) и тозилат (-OTs).

[0055] Примеры подходящих галогенирующих агентов включают I₂, ICl, ICl₃, IBr, Br₂, BrCl, Cl₂, N-хлорсукцинимид, N-бромосукцинимид (NBS), 1,3-дибромо-5,5-диметилгадинтоин (1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин), TsCl, тозильный ангидрид, MsCl, трифторметансульфохлорид и трифторметансульфоновый ангидрид. Специалист в данной области органического синтеза может использовать альтернативный галогенирующий агент. Желательно, чтобы используемое количество галогенирующего агента было стехиометрично необходимому продукту, как хорошо известно специалистам в данной области.

[0056] В одном из вариантов осуществления галогенирующим агентом является NBS.

[0057] В одном из вариантов осуществления галогенирующим агентом является N-хлорсукцинимид.

[0058] В другом варианте осуществления галогенирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.

[0059] В другом варианте осуществления галогенирующий агент выбран из I₂, ICl, ICl₃, IBr, Br₂, BrCl и Cl₂.

[0060] В другом варианте осуществления галогенирующий агент выбран из TsCl, тозильного ангидрида, MsCl, трифторметансульфохлорид и трифторметансульфонового ангидрида.

[0061] Следует понимать, что, принимая во внимание теорию настоящего описания, специалист в данной области может определить и/или оптимизировать время реакции, давление, температуру, растворитель, условия pH, концентрацию, соотношение/количество реагентов и любые другие условия химической реакции, подходящие для стадии галогенирования, для добавления, по меньшей мере, одной молекулы галогена или галогеноподобной молекулы к соединению II.

[0062] В одном из вариантов осуществления стадию галогенирования можно проводить при любом температурном диапазоне выше температуры замерзания и ниже температуры кипения выбранного растворителя. Необходимо оптимизировать условия температуры и растворителя с соответствием с учетом растворимости соединения II при воздействии галогенирующего агента.

[0063] В одном из вариантов осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно -65°C до приблизительно 100°C.

[0064] В другом варианте осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно -65°C до приблизительно 50°C.

[0065] В другом варианте осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно -65°C до приблизительно 10°C.

[0066] В другом варианте осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно -10°C до приблизительно 10°C.

[0067] В еще одном варианте осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно -10°C до приблизительно 5°C.

[0068] В еще одном варианте осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно -5°C до приблизительно 5°C.

[0069] В еще одном варианте осуществления температурный диапазон составляет от приблизительно 0°C до приблизительно 5°C.

[0070] В одном из вариантов осуществления, как показано на фиг. 1, соединение анилина (3,5-диметокситрифторацетанилида) с присоединенной защитной группой вступает в реакцию с, по меньшей мере, одним галогенирующим агентом, как показано, N-бромосукцинимидом (NBS), при температурном диапазоне от приблизительно -5°C до 0°C для получения изомеров галогена (например, изомеров бромо-3,5-диметокситрифторацетанилида).

[0071] Как показано, растворитель на стадии галогенирования может содержать толуол. МТБЭ и/или диметилацетамид (DMAc) можно использовать в качестве растворителя на стадии галогенирования вместо или в дополнение к толуолу. Также можно использовать другие подходящие растворители стадии галогенирования. Принимая во внимание теорию настоящего описания, специалист в данной области может выбрать один или несколько других подходящих растворителей.

[0072] На стадии галогенирования получают различные изомеры галогенов. Например, как показано на фиг. 1, на стадии галогенирования можно получить изомеры, где галоген или, как показано, бром, находится в положении 4, положении 2, как в положении 2, так и 4, и, как в положении 2, так и в положении 6. Следует понимать, что могут быть получены другие изомеры в зависимости от используемого соединения II, галогенирующих агентов средства и условий.

[0073] Преимущество способов по настоящему изобретению заключается в том, что, несмотря на присутствие любого или всех изомеров, полученных на стадии галогенирования, необходимый 2-циано изомер (соединение IV) получают во время стадии цианирования.

[0074] В одном из вариантов осуществления по завершении реакции галогенирования сукцинимидные побочные продукты удаляют посредством любого известного способа в данной области, такого как промывка партии водой.

[0075] В другом варианте осуществления растворитель, например, толуол, можно удалить с использованием любых известных способов, таких как дистилляция или вакуум.

[0076] В другом варианте осуществления обмен растворителя завершают N',N'-диметилформамидом (ДМФА).

[0077] В другом варианте осуществления раствор бромированного, анилина (бромо-3,5-диметокситрифторацетанилида) с присоединенной защитной группой в ДМФА используют на стадии цианирования.

[0078] В другом варианте осуществления стадия галогенирования включает вступление в реакцию 3,5-диметокситрифторацетанилида с, по меньшей мере, одним галогенирующим агентом, таким как N-бромосукцинимид (NBS), в хлорбензоле для получения 2-бромо-3,5-диметокситрифторацетанилида и его изомеров.

[0079] В одном из вариантов осуществления изомеры можно удалять или отделять из раствора перед стадией цианирования.

[0080] В другом варианте осуществления изомеры не удаляют или не отделяют от раствора перед проведением последующего реакционного способа.

[0081] Выявлено, что стадия присоединение защитной группы и выбор защитного агента может повысить региоселективность соединения III. В одном из вариантов осуществления защитный агент повышает или приводит к повышенной региоселективности изомера 2-галогена соединения III по сравнению с другими изомерами, такими как изомер 4-галогена.

[0082] В одном из вариантов осуществления молекулой галогена является бром.

Стадия цианирования

[0083] Стадия способа, где соединение IV получают посредством способа, включающего сочетание, по меньшей мере, одного соединения III с, по меньшей мере, одним цианирующим агентом для получения, по меньшей мере, одного соединения IV, обозначена в настоящем документе как стадия цианирования.

[0084] В одном из вариантов осуществления стадия цианирования содержит сочетание изомеров галогена стадии галогенирования с, по меньшей мере, одним цианирующим агентом для получения циано-изомеров.

[0085] В одном из вариантов осуществления, пример которого представлен на фиг. 1, изомеры брома соединения III, включая 2-бромо-3,5-диметокситрифторацетанилид, в ДМФА сочетают с цианидом меди (I) при температурном диапазоне от приблизительно 98°C до приблизительно 120°C для получения 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила. Можно также получать другие изомеры. В другом варианте осуществления K₄Fe(CN)₆, вместе с подходящим катализатором, таким как CuI, при более чем 100 моль%, используют в качестве цианирующего агента.

[0086] В одном из вариантов осуществления ДМФА удаляют с использованием любого известного способа, такого как дистилляция, для концентрирования партии.

[0087] В другом варианте осуществления концентрированный раствор ДМФА переносят в раствор этилендиамина и воды для проведения стадии снятия защитной группы и удаления солей меди.

[0088] Было обнаружено, что выделение соединения IV при температуре около высшей границы диапазона, описываемого в настоящем документе, приводит к получению выхода на нижней границе диапазона, описываемого в настоящем документе.

[0089] В другом варианте осуществления соединение IV, такое как 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, выделяют посредством фильтрации и сушат под паром азота.

[0090] С использованием методов в настоящем документе в отношении способов по настоящему изобретению происходит выделение 2-изомера в растворе или его выпадение в осадок, при этом не происходит выделение в растворе неподходящих изомеров. Преимущество настоящего изобретения заключается в выделении необходимого изомера и невыделении нежелательных изомеров (4-, 2-/4- и 2-/6- изомеров), которые считаются примесями.

[0091] В одном из вариантов осуществления стадия цианирования включает осаждение 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила. В результате способа получили осаждение необходимого промежуточного продукта 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила, вследствие чего было получено более низкое содержание примесей изомеров. В сущности, однореакторный способ улучшает факторы стоимости и времени для повышения эффективности без необходимости очистки и выделения при каждой промежуточной реакции.

[0092] В одном из вариантов осуществления соединение IV сочетают с, по меньшей мере, одним агентом для снятия защитной группы и первым осаждающим агентом, таким как этилендиамин и вода. В этом варианте осуществления после стадии снятия защитной группы или удаления трифторацетиловой группы подходящий изомер, т.е. 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, выпадает в осадок в растворе, в то время как другие изомеры остаются в растворе.

[0093] Стадию цианирования можно проводить при любом времени реакции, давлении, температуре, растворителе, условиях pH, концентрации, соотношении/количестве реагентов и любых других условиях химической реакции, подходящих для добавления, по меньшей мере, одной группы циано (-CN) к соединению III или замене, по меньшей мере, одной молекулы галогена, по меньшей мере, одной цианогруппой в соединении III. Следует понимать, что специалист в данной области может определить и/или оптимизировать время реакции, давление, температуру, растворитель, условия pH, концентрацию, соотношение/количество реагентов и любые другие условия химической реакции, подходящие для стадии цианирования.

[0094] В одном из вариантов осуществления температурный диапазон для стадии цианирования может составлять от приблизительно 50°C до приблизительно 155°C.

[0095] В другом варианте осуществления температурный диапазон для стадии цианирования может составлять от приблизительно 50°C до приблизительно 120°C.

[0096] В еще одном варианте осуществления температурный диапазон для стадии цианирования может составлять от приблизительно 50°C до приблизительно 105°C.

[0097] В еще одном варианте осуществления температурный диапазон для стадии цианирования может составлять от приблизительно 98°C до приблизительно 105°C.

[0098] Термин «цианиру