Ингибиторы неприлизина

Ингибиторы неприлизина

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей неприлизин активностью или которые метаболизируются in vivo до соединений, обладающих такой активностью. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам и промежуточным продуктам для получения этих соединений и способам применения этих соединений для лечения заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и заболевания почек.

Уровень техники

В публикации переуступаемого патента США под номером 2012/0213806, поданной 16 февраля 2012 года Fleury и др., описываются новые соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов неприлизина, раскрытие которой включено в данный контекст путем ссылки. В частности, описаны соединения вида:

В зависимости от переменных, соединения этого вида могут быть упомянуты как находящиеся в активной форме или как находящиеся в пролекарственной форме, которая метаболизируется in vivo, генерируя активную форму соединения.

Однако, несмотря на эти соединения, остается необходимость в соединениях и пролекарствах в пределах этого вида, которые обладают различными метаболическими свойствами и свойствами расщепления. Например, остается необходимость в активных соединениях и/или пролекарственных формах соединений, обладающих улучшенной пероральной абсорбцией, и в пролекарственных формах соединений, которые подвергаются быстрому расщеплению с образованием активного соединения. Данное изобретение направлено на эту потребность.

Краткое изложение сущности изобретения

Один аспект данного изобретения относится к соединению формулы I:

где:

(i) Х означает или ; и

(а) R^a и R^b означают Н; R² означает Н; и R⁷ выбирают из -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -(CH₂)₅CH₃, -(CH₂)₆CH₃, и

или R² означает -С_1-6-алкил или -С(О)-С_1-6-алкил, и R⁷ означает Н; или

(b) R^a выбирают из -СН₃, -ОСН₃ и Cl, и R^b означает Н; или R^a выбирают из Н, -СН₃, Cl и F, и R^b означает Cl; или R^a означает Н и R^b выбирают из -СН₃ и -CN; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(с) R^a означает Н и R^b означает F; или R^a означает F и R^b означает Н; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(ii) Х означает и

(а) R^a означает Cl и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -СН₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; R⁴ выбирают из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СH₃ и -С_1-4-алкила; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(b) R^a означает F и R^b означает Н; R² означает Н; R⁴ означает -ОН; и R⁷ выбирают из -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(iii) Х означает или и

(а) R^a означает Cl и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -СН₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(b) R^a означает F и R^b означает Н; R² означает Н; и R⁷ выбирают из -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(iv) Х означает

(а) R^a и R^b означают Н; R² выбирают из -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; R³ выбирают из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и -С_1-4-алкила; и R⁷ означает Н; или

(b) R^a выбирают из Cl и F и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; R³ выбирают из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и -С_1-4-алкила; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О- С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(v) Х означает или

R^a выбирают из Cl и F и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; R³ выбирают из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и -С_1-4-алкила; R⁴ выбирают из Н, -С_1-6-алкила и фенила; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(vi) Х означает или

R^a выбирают из Cl и F и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; R⁴ выбирают из Н, -С_1-6-алкила и фенила; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(vii) Х означает

R^a выбирают из Cl и F и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

или

(viii) Х означает

R^a выбирают из Cl и F и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^е и -(CH₂)_2-3NR^еR^е; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

где каждый R^c независимо означает Н или -С_1-3-алкил; каждый R^d независимо означает Н, -СН₃, -СН(СН₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^e независимо означает Н или -СН₃; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые метаболизируются in vivo до соединений, в случае которых обнаружено, что они обладают активностью, ингибирующей фермент неприлизин (NEP). Соответственно, предполагают, что соединения согласно данному изобретению являются пригодными и полезными в качестве терапевтических агентов для лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, которое подвергают лечению путем ингибирования фермента NEP или путем увеличения уровней его пептидных субстратов. Таким образом, один аспект данного изобретения относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно данному изобретению.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение согласно данному изобретению.

Еще один аспект данного изобретения относится к способам и промежуточным продуктам, пригодным для получения соединений согласно данному изобретению. Другой аспект данного изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему введение в контакт соединения формулы I в форме свободной кислоты или основания с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. В других аспектах, данное изобретение относится к продуктам, получаемым с помощью любого способа, описанного в данном контексте, а также к новым промежуточным продуктам, используемым в случае такого способа.

Еще один другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, особенно, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек. Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения согласно данному изобретению для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Еще один другой аспект данного изобретения относится к применению соединения согласно данному изобретению в качестве инструмента для исследования. Другие аспекты и воплощения согласно данному изобретению описаны в данном контексте.

Подробное описание данного изобретения

Когда описывают соединения, композиции, методики и способы согласно данному изобретению, следующие термины имеют следующие значения, за исключением иначе указанного. Дополнительно, как используется в данном контексте, формы единственного числа включают и соответствующие формы множественного числа, если в контексте определенно не предписывается использование другим образом. Подразумевают, что термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» включают и означают, что могут быть дополнительные элементы, другие, чем перечисленные элементы. Должно быть понятно, что все цифры, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакций и т.д., используемые в данном контексте, являются видоизменяемыми во всех случаях посредством термина «примерно», за исключением иначе указанного. Соответственно, цифры, приводимые в данном контексте, являются приближениями, которые могут изменяться в зависимости от желательных свойств, которых стремятся достичь согласно настоящему изобретению. По меньшей мере, а не в качестве попытки ограничения заявки относительно теории эквивалентов в рамках формулы изобретения, каждая цифра, по меньшей мере, должна быть истолкована в свете представленных значащих цифр и путем применения обычных способов округления.

Термин «алкил» означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной цепью. За исключением иначе определенного, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -С_1-6-алкил, имея в виду алкильную группу, включающую 1-6 атомов углерода, где атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации. Типичные алкильные группы включают, в качестве примера, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Как используется в данном контексте, выражение «формула» или «имеющий формулу» или «имеющий структуру» не предназначено для ограничения и используется таким же образом, как обычно используется термин «включающий». Например, если изображена одна структура, подразумевают, что охвачены все стереоизомерные и таутомерные формы, за исключением иначе указанного.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществу, которое не является биологически или иным образом неприемлемым, когда используется в данном изобретении. Например, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, которое может быть включено в композицию и введено пациенту, не вызывая неприемлемых биологических влияний или взаимодействия неприемлемым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые вещества обычно удовлетворяют требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и включают такие вещества, идентифицированные как подходящие неактивные ингредиенты, согласно указаниям Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, получаемую при использовании основания или кислоты, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, обладающие приемлемой безопасностью для млекопитающего в целях установления схемы приема). Однако, подразумевают, что соли, охватываемые данным изобретением, необязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, как, например, соли промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при использовании фармацевтически приемлемых неорганических и органических оснований и фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. В дополнение, когда соединение формулы I содержит как основной фрагмент, как, например, амин, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, как, например, карбоновая кислота или тетразол, могут быть образованы цвиттер-ионы и включены в термин «соль», как используется в данном контексте. Соли, получаемые при использовании фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка, и т.п. Соли, получаемые при использовании фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Соли, получаемые при использовании фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, карбоновой, галогенводородных кислот (бромоводородная, соляная, фтороводородная или иодоводородная кислоты), азотной, фосфорной, сульфаминовой и серной кислот. Соли, получаемые при использовании фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонная, глюконовая, гликолевая, молочная, лактобионовая, яблочная и винная кислоты), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусная, масляная, муравьиная, пропионовая и трифторуксусная кислоты), аминокислот (например, аспарагиновая и глутаминовая кислоты), ароматических карбоновых кислот (например, бензойная, п-хлорбензойная, дифенилуксусная, гентизиновая, гиппуровая и трифенилуксусная кислоты), ароматических гидроксикислот (например, о-гидроксибензойная, п-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая и 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислоты), аскорбиновой кислоты, дикарбоновых кислот (например, фумаровая, малеиновая, щавелевая и янтарная кислоты), глюкуроновой, миндальной, слизевой, никотиновой, оротовой, памоевой, пантотеновой, сульфоновой кислот (например, бензолсульфоновая, камфорсульфоновая, эдизиловая, этансульфоновая, изетионовая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая, нафталин-1,5-дисульфоновая, нафталин-2,6-дисульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты), ксинафоевой кислоты и т.п.

Термин «пролекарство» предназначен для обозначения неактивного (или значительно менее активного) предшественника лекарственного средства, который превращается в свою активную форму в организме при физиологических условиях, например, при обычных метаболических процессах. Такие соединения могут необязательно обладать фармакологической активностью по отношению к NEP, но они могут быть введены перорально или парентерально и после этого метаболизированы в организме до образования соединения, которое является фармакологически активным по отношению к NEP.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для эффективного лечения, когда вводят пациенту, нуждающемуся в этом, то есть, количество лекарственного средства, необходимое для получения желательного терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, необходимое, например, для ослабления, подавления, устранения или предупреждения симптомов гипертензии или для лечения основной причины гипертензии. В одном воплощении, терапевтически эффективное количество представляет собой количество лекарственного средства, необходимое для снижения кровяного давления, или количество лекарственного средства, необходимое для поддерживания нормального кровяного давления. С другой стороны, термин «эффективное количество» означает количество, достаточное для получения желательного результата, который может быть необязательно терапевтическим результатом. Например, при исследовании системы, включающей фермент NEP, «эффективное количество» может представлять собой количество, необходимое для ингибирования фермента.

Термин «лечить» или «лечение», как используется в данном контексте, означает лечение заболевания или медицинского состояния (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (особенно, человек), которое включает одно или более из следующего: (а) предупреждение от проявления заболевания или медицинского состояния, то есть, предупреждение от повторного проявления заболевания или медицинского состояния, или профилактическое лечение пациента, который является предрасположенным к этому заболеванию или медицинскому состоянию; (b) ослабление заболевания или медицинского состояния, то есть, устранение или вызывание регрессии заболевания или медицинского состояния у пациента; (с) подавление заболевания или медицинского состояния, то есть, замедление или прекращение развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Например, термин «лечить гипертензию» включает предупреждение от проявления гипертензии, ослабление гипертензии, подавление гипертензии и облегчение симптомов гипертензии (например, снижение кровяного давления). Подразумевают, что термин «пациент» включает млекопитающих, таких как люди, которые нуждаются в лечении или предупреждении заболевания или которые в настоящий момент подвергаются лечению для предупреждения заболевания или лечению конкретного заболевания или медицинского состояния, а также, тест-субъектов, которых оценивают в отношении кристаллического соединения или используют при анализе, как, например, животная модель.

Подразумевают, что все другие термины, используемые в данном контексте, имеют свои обычные значения, которые понятны квалифицированному специалисту в данной области, к которой они имеют отношение.

Соединения согласно данному изобретению содержат один или более хиральных центров и, следовательно, эти соединения могут быть получены и использованы в различных стереоизомерных формах. В некоторых воплощениях, для того, чтобы оптимизировать терапевтическую активность соединений согласно данному изобретению, например, для лечения гипертензии, может быть желательным, чтобы атомы углерода имели, в частности, (R,R)-, (S,S)-, (S,R)- или (R,S)-конфигурацию или являлись обогащенными стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. В других воплощениях, соединения согласно данному изобретению находятся в виде рацемических смесей. Соответственно, данное изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомеры и диастереоизомеры), обогащенным стереизомером смесям и т.п., за исключением иначе указанного. Когда в данном контексте представлена химическая структура без какой-либо стереохимии, подразумевают, что такая структура охватывает все возможные стереоизомеры. Подобным образом, когда в данном контексте представлен или указан конкретный стереоизомер, квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что в композициях согласно данному изобретению могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров, за исключением иначе указанного, при условии, что полезность композиции, в целом, не исключается от присутствия таких других изомеров. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены многочисленными способами, которые хорошо известны в данной области, включая хиральную хроматографию при использовании подходящей хиральной неподвижной фазы или носителя, или путем химического превращения их в диастереоизомеры, разделения диастереоизомеров стандартными способами, как, например, хроматография или перекристаллизация, затем регенерации первоначального стереоизомера.

Дополнительно, где применимо, все цис-транс- или Е/Z-изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений согласно данному изобретению включены в рамки данного изобретения, за исключением иначе указанного. Например, хотя формула представлена как:

подразумевают, что соединение также может существовать в таутомерной форме, такой как:

и что обе формы охватываются данным изобретением. Также подразумевают, что один таутомер может быть преобладающим.

Соединения согласно данному изобретению, а также такие соединения, которые используются при их синтезе, также могут включать меченные изотопами соединения, то есть, где один или более атомов обогащены атомами, имеющими атомную массу, отличающуюся от атомной массы, преимущественно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы I, например, включают, но не исчерпывающим образом, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F. Особый интерес представляют собой соединения формулы I, обогащенные тритием или углеродом-14, которые могут быть использованы, например, при исследованиях распределения в тканях; соединения согласно данному изобретению, обогащенные дейтерием, особенно, в месте метаболизма, приводят, например, к соединениям, имеющим гораздо большую метаболическую стабильность; и соединения формулы I, обогащенные эмиттирующими позитроны изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые могут быть использованы, например, при исследованиях с помощью позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ).

Номенклатура, используемая в данном контексте для названия соединений согласно данному изобретению, пояснена в Примерах согласно данному контексту. Эту номенклатуру получают, используя коммерчески доступное программное обеспечение AutoNom (MDL, San Leandro, California).

В публикации патента США под номером 2012/0213806 конкретно раскрывается (2S,4R)-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метил-4-[(3Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил)амино]пентановая кислота, которая представлена формулой I' (где R^a и R^b означают Н):

Соединения, такие, как это, могут существовать в таутомерной форме, например, в виде (2S,4R)-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метил-4-[(1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил)амино]-пентановой кислоты. В одном воплощении, это соединение упоминают как активную форму и вводят в виде пролекарства, которое метаболизируется in vivo до образования соединения формулы I'. В публикации патента США под номером 2012/0213806 также раскрываются некоторые пролекарства соединения формулы I', такие как этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, 3-метилбутиловый эфир, пентиловый эфир, медоксомиловый эфир, 2-морфолин-4-илэтиловый эфир, 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир, 2-(2-метоксиэтокси)этиловый эфир, 2-метансульфонилэтиловый эфир, 2-диметиламиноэтиловый эфир, 2-пиперидин-1-илэтиловый эфир, индан-5-иловый эфир, оксетан-3-иловый эфир, диметилкарбамоилметиловый эфир, метоксикарбонилметиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, бензилоксикарбонилметиловый эфир, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, (S)-2-амино-3-метилбутирилоксиметиловый эфир, (S)-2-метоксикарбониламино-3-метилбутирилоксиметиловый эфир, (R)-1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир, (S)-1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир; и 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир.

Один аспект данного изобретения относится к другим пролекарствам и вариантам соединения формулы I'. Эти соединения представляют собой соединения формулы I, где Х означает:

Эти соединения представлены формулой IIa или IIb:

В одном воплощении соединений формулы IIa и формулы IIb, R^a и R^b означают Н; R² означает Н; и R⁷ выбирают из -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -(CH₂)₅CH₃, -(CH₂)₆CH₃ и

или R² означает -С_1-6-алкил или -С(О)-С_1-6-алкил и R⁷ означает Н. В одном конкретном воплощении, R² означает Н и R⁷ выбирают из -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -(CH₂)₅CH₃, -(CH₂)₆CH₃ и

R² выбирают из -СН₃, -СН₂СН₃, -С(О)СН₃, -С(О)СН(СН₃)₂ и -С(О)СН₂СН(СН₃)₂;

и R⁷ означает Н.

В другом воплощении соединений формул IIa и IIb, R^a выбирают из -СН₃, -ОСН₃ и Cl, и R^b означает Н; или R^a выбирают из Н, -СН₃, Cl и F, и R^b означает Cl; или R^a означает Н и R^b выбирают из -СН₃ и -CN; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

где каждый R^с независимо означает Н или -С_1-3-алкил; каждый R^d независимо означает Н, -СН₃, -СН(СН₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^е независимо означает Н или -СН₃. В одном конкретном воплощении, R^a выбирают из -СН₃, -ОСН₃ и Cl, и R^b означает Н; или R^a выбирают из Н, -СН₃, Cl и F, и R^b означает Cl; или R^a означает Н и R^b выбирают из -СН₃ и -CN; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила (например, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃) или -(СН₂)₄СН₃) и -(СН₂)_2-3OR^e, где R^е означает Н (например, -(СН₂)₂ОН и -(СН₂)₃ОН) или -СН₃ (например, -(СН₂)₂ОСН₃); и R⁷ означает Н.

В публикации патента США под номером 2012/0213806 также раскрываются соединения формулы I', где R^a означает Н и R^b означает F, (2S,4R)-5-(3'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-[(3Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил)амино]пентановая кислота, и где R^a означает F и R^b означает Н, (2S,4R)-5-(2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-[(3Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил)амино]-пентановая кислота. Таким образом, другой аспект данного изобретения относится к пролекарствам таких соединений. Следовательно, в другом воплощении соединений формулы IIa и формулы IIb, R^a означает Н и R^b означает F; или R^a означает F и R^b означает Н; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

где каждый R^с независимо означает Н или -С_1-3-алкил; каждый R^d независимо означает Н, -СН₃, -СН(СН₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^е независимо означает Н или -СН₃.

Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I, где Х означает:

Эти соединения представлены формулой III:

В одном воплощении соединений формулы III, R^a означает Cl и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; R⁴ выбирают из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СH₃ и -С_1-4-алкила; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

где каждый R^с независимо означает Н или -С_1-3-алкил; каждый R^d независимо означает Н, -СН₃, -СН(СН₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^е независимо означает Н или -СН₃. В одном конкретном воплощении, R^a означает F, R^b означает Cl, R² означает Н, R⁴ означает -ОСН₃ или -ОСН₂СH₃ и R⁷ означает Н.

В публикации патента США под номером 2012/0213806 раскрывается соединение формулы III, где R^a означает F, R^b означает Н, R² означает Н и R⁷ означает Н, (2S,4R)-5-(2'-фтордифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-[(1-гидрокси-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил)амино]-2-метилпентановая кислота. Таким образом, другой аспект данного изобретения относится к пролекарствам этого соединения.

Следовательно, в другом воплощении соединений формулы III, R^a означает F и R^b означает Н; R² означает Н; R⁴ означает -ОН; и R⁷ выбирают из -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

где каждый R^с независимо означает Н или -С_1-3-алкил; каждый R^d независимо означает Н, -СН₃, -СН(СН₃)₂, фенил или бензил.

Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I, где Х означает:

Эти соединения представлены формулой IVa или IVb:

В одном воплощении соединений формул IVa и IVb, R^a означает Cl и R^b означает Н; или R^a означает Н и R^b выбирают из Cl, F, -CH₃ и -CN; или R^a означает F и R^b означает Cl; R² выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -(СН₂)_2-3OR^e и -(CH₂)_2-3NR^eR^e; и R⁷ выбирают из Н, -С_1-6-алкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -CHR^cOC(O)-C_1-4-алкила, -СН₂ОС(О)СНR^d-NH₂, -СН₂ОС(О)СНR^d-NHС(О)О-С_1-6-алкила, -СHR^cOC(O)O-С_2-4-алкила, -СHR^cOC(O)O-циклогексила, -CH₂CH(NH₂)C(O)OCH₃, -С_2-4-алкилен-N(CH₃)₂, -С_0-6-алкиленморфолинила и

где каждый R^с независимо означает Н или -С_1-3-алкил; каждый R^d независимо означает Н, -СН₃, -СН(СН₃)₂, фенил или бензил; и каждый R^е независимо означает Н или -СН₃. В одном конкретном воплощении, R^a означает F, R^b означает Cl, R² означает Н и R⁷ означает Н.

В публикации патента США под номером 2012/0213806 раскрывается соединение формулы IVa, где R^a означает F, R^b означает Н, R² означает Н и R⁷ означает Н, (2S,4R)-5-(2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-[(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбонил)амино]пентано