Агонист рецептора gpr40, способы его получения и фармацевтические композиции, содержащие его в качестве активного ингредиента

Агонист рецептора gpr40, способы его получения и фармацевтические композиции, содержащие его в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому соединению, обладающему активностью агониста рецептора GPR40, которое стимулирует секрецию инсулина и ингибирует увеличение уровня сахара в крови после нагрузки глюкозой, и, тем самым, является пригодным для лечения диабета и его осложнений, или к его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диабет оказывает негативное влияние на здоровье многих людей и индуцирует различные осложнения. Диабет подразделяют на диабет 1 типа и диабет 2 типа. Диабет 1 типа существует, когда инсулин не продуцируется вследствие разрушения клеток поджелудочной железы. 2 тип существует, когда инсулин не продуцируется по другим причинам или организм не отвечает на инсулин. Диабет 2 типа встречается в 90% или более случаев пациентов с диабетом.

Соединения сульфонилмочевины (стимулирующие секрецию инсулина из клеток поджелудочной железы), бигуанид (подавляющий продуцирование глюкозы в печени), ингибитор α-глюкозидазы (ингибирующий всасывание глюкозы в тонком кишечнике), производные тиазолидина (TZD) и т.п. в настоящее время используют для лечения диабета. Недавно появились в продаже родственные инкретину лекарственные средства, такие как ингибиторы DPPIV или экзенатид.

Однако эти средства обладают нежелательными побочными эффектами, такими как гипогликемия, печеночная недостаточность, нарушения желудочно-кишечного тракта и увеличение массы тела, или слабой гипогликемической функцией, или тем недостатком, что их необходимо использовать в форме инъекции. Таким образом, были проведены исследования новых терапевтических средств на основе нового механизма, который позволяет избежать недостатков и побочных эффектов существующих терапевтических средств против диабета.

Недавно был более подробно раскрыт инсулинотропный механизм через свободную жирную кислоту в исследовании GPR40, который представляет собой сопряженный с G-белком рецептор. Рецептор GPR40 на высоком уровне экспрессируется в поджелудочной железе, и было выявлено, что лигандами для рецептора GPR40 являются насыщенные свободные жирные кислоты, имеющие 12-16 атомов углерода, и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие 18-22 атомов углерода. Более того, подтверждено, что длинноцепочечные FFA активируют рецептор GPR40 в зависимости от концентрации глюкозы в крови, тем самым стимулируя секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, с помощью экспериментов, в которых селективно ингибировали экспрессию рецептора GPR40 в поджелудочной железе с использованием технологии миРНК (малая интерферирующая РНК (siRNA)) и в которых измеряли, как изменяется секреция инсулина при изменениях уровня глюкозы в крови из бета-клеток поджелудочной железы в присутствии свободных жирных кислот.

Таким образом, агонисты GPR40 обладают зависимой от концентрации глюкозы в крови активностью секреции инсулина и, таким образом, они пригодны для лечения и предупреждения диабета и его осложнений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задачей настоящего изобретения является предоставление новых соединений формулы (1) в качестве агонистов рецептора GPR40.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа получения соединений формулы (1).

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для предупреждения и лечения диабета и осложнений диабета, которая содержит в качестве активных компонентов соединения формулы (1), и способа получения композиции.

Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление способа предупреждения и лечения диабета и осложнений диабета, в котором используются соединения формулы (1) в качестве активных компонентов.

ТЕХНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Соединение по настоящему изобретению является агонистом рецептора GPR40.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям или изомерам.

[Формула (1)]

,

где

X обозначает C или N,

Y обозначает C, N, C=O или C-галоген,

Z обозначает C, N или O,

Q обозначает O или NH,

W обозначает C, N, C-алкил или C-галоген,

R1 обозначает H, алкил, гетероалкил, арил, гетероцикл, арилалкил или гетероциклалкил,

R2 обозначает H, алкил, гетероалкил или галоген,

R3 обозначает H, алкил или галоген,

R4 обозначает H, O, алкил или галоген,

R5 обозначает H, алкил, алкокси, CN, гетероцикл или C≡C-Me,

R4 и R5 могут быть соединены вместе с образованием 5- или 6-членного кольца,

R6 обозначает H или алкил, и

R5 и R6 могут быть соединены вместе с образованием 3-членного кольца.

В соединении формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением

структура предпочтительно выбрана из следующих структур:

,

где E обозначает H, алкил или галоген, и G обозначает алкил, гетероалкил или галоген.

При определении соединений формулы (1) в настоящем описании используют понятия, определенные ниже. Если нет иных указаний, в настоящем описании к терминам, используемым в качестве более крупной группы или индивидуально, также применимы следующие определения.

Термин "алкил", при использовании отдельно или в комбинации с "гетероалкилом", означает линейный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, связанный с линейным и/или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Каждый атом углерода может быть необязательно замещен одним или несколькими циано, гидрокси, C_1-6алкокси, оксо, галогенами или сульфонилами, незамещенными или замещенными алкилом и т.п.

Термин "алкокси" означает -O-алкил, и алкил является таким, как определено выше.

Термин "гетероалкил" означает алкил, содержащий один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, выбранных из N, O и S.

Термин "арил" означает ароматическую группу, включающую фенил, нафтил и т.п., и предпочтительно означает 6-10-членные ароматические группы. Арил может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенами, алкилами, галогеналкилами, алкокси или сульфонилами, незамещенными или замещенными алкилом, и т.п.

Термин "гетероцикл" относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому 3-14-членному кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, которое необязательно может быть слито с бензо или C3-8циклоалкилом. Примеры моноциклического гетероцикла включают оксетан, тетрагидрофуран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазолидин, пиперазин, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п., но не ограничиваются ими. Примеры бициклического гетероцикла включают индол, индазол, азаиндол, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, пурин, фуропиридин и т.п., но не ограничиваются ими. Гетероцикл может быть необязательно замещен алкилом, галогеном, гетероалкилом и т.п.

Термин "гало(ген)" относится к заместителю, выбранному из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода.

Термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют их первоначальные значения, если не определено иначе.

Ниже для удобства, если нет иных указаний, термин "соединения формулы (1)" используют для обозначения всех соединений формулы (1), включая их фармацевтические соли и изомеры.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные кислотами, содержащими фармацевтически приемлемые анионы и образующими нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например, неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.п., органическими углеродсодержащими кислотами, такими как виннокаменная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота или сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, предпочтительно кислотно-аддитивные соли, образованные серной кислотой, метансульфоновой кислотой или галогенводородной кислотой и т.п. Соединения формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением можно преобразовывать в их соли общепринятыми способами.

Между тем, поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь асимметричный углеродный центр, они могут существовать в качестве R- или S-изомеров, рацемических смесей, диастереоизомерных смесей или каждого диастереоизомера, все из которых входят в объем настоящего изобретения. Следовательно, если асимметричный атом(ы) углерода включен в структуру формулы (1), при условии, что направление не указано отдельно, то следует понимать, что включены все стереоизомеры.

Репрезентативные соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:

3-{4-[(1-изопропил-1H-индол-6-илметил)аминофенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-фенэтил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-2,3-дихлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(7-хлор-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-(4-{[7-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-илметил]амино}фенил)пропионовая кислота;

3-(4-{[1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-илметил]амино}фенил)пропионовая кислота;

3-{4-[(7-хлор-1-циклогексилметил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

[6-(1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

3-[4-(1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[1-(4-фторфенил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(7-метил-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

3-[4-(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-циклогексилметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(3-бензил-1-метил-1H-индол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-метил-3-o-толил-1H-индол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[3-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

{6-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-3-ил}уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-метансульфонил-бензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метоксиметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,6-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-бензил-2-(2-метоксиэтил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(2-метилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-хлорбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,6-диметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(3-трифторметилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3,5-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индол-4-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-тиазол-4-илметил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиримидин-4-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-3-фтор-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиримидин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-(4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(4-фторбензил)-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиримидин-2-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-пиримидин-2-илметил-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиразин-2-илметил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(4-фторбензил)-2H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиримидин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-пиримидин-4-илметил-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-пиридин-3-илметил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2-изобутил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-{4-[7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2-изопропил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

[6-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(1-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(1-пиразин-2-илметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[6-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

[6-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

[5-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)индан-1-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[6-(2-бензил-2H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]масляная кислота;

[5-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)индан-1-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уксусная кислота;

[7-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-бензотриазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-бензоимидазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[6-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-изобутил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-фенэтил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-фенэтил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

7-[1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-илметокси]-хроман-4-ил}уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-циклогексилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-циклогексилметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(2-изобутил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

[7-(2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

7-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]-хроман-4-ил}уксусная кислота;

(S)-3-[4-(5-фтор-1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метансульфонилпропил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметил)-2H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]-3-метоксипропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]масляная кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]пентановая кислота;

(S)-3-{4-[2-(2-этоксиэтил)-2H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]-3-цианопропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутил-3H-бензотриазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

2-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]циклопропанкарбоновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-метансульфонилэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метоксипропил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-изобутил-3-метил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутилбензо[d]изоксазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-6-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутил-1-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метоксиметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-этоксиметил-1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-изопропропоксиметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изопропил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-бром-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метоксиметил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бутил-3-фтор-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-3-фтор-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-хлор-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)-метил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бутил-3-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-бутил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изопропил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-метил-3-пропил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3,7-диметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-этил-3-фтор-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-хлор-1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пирролидин-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пиперидин-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фторметил-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-((S)-3-фтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота; и

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота.

Настоящее изобретение также относится к процессу получения соединения формулы (1). Далее, способ получения соединений формулы (1) пояснен на основе иллюстративных схем реакции, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение. Однако специалист в данной области может получить соединения формулы (1) различными способами, исходя из структуры формулы (1), и такие способы следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения. Следовательно, соединения формулы (1) можно получать способами, описанными в настоящем описании, или путем комбинирования различных способов, описанных на уровне техники, которые следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения. На приведенных ниже схемах реакции, если нет иных указаний, все заместители являются такими, как определено ранее.

Соединение формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением можно получать путем гидролиза сложноэфирных групп с использованием соединения (2), как показано на схеме реакции 1. Соединение (2) можно получать посредством реакции сочетания соединения (3) и соединения (4) или посредством реакции сочетания соединения (5) и соединения (6).

[Схема реакции 1]

На представленной выше схеме реакции 1

a представляет собой восстановитель, такой как триацетоксиборгидрид натрия {NaBH(OAc)₃} и т.п.,

b представляет собой связывающий агент, такой как 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD) и т.п., и фосфин, такой как трибутилфосфин (Bu₃P) и т.п.,

c представляет собой реагент, предоставляющий уходящую группу, такую как метансульфонилхлорид и т.п.; и основание, такое как карбонат металла (например, карбонат калия) и т.п.,

d представляет собой основание, такое как гидроксид металла (например, гидроксид натрия) и т.п.,

R1~R6 являются такими же, как определено для формулы (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и т.п.

Соединения формулы (1) можно получать реакцией соединения (2) в растворителе при нагревании или при комнатной температуре в присутствии основания. Основание предпочтительно представляет собой водный раствор гидроксида натрия или гидроксида лития и т.п. Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, или их смеси.

Соединение (2) можно получать путем восстановительного алкилирования между альдегидной группой соединения (3) и аминогруппой соединения (4) в растворителе с использованием восстановителя. Доступным восстановителем является боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. Предпочтительно растворитель представляет собой дихлорэтан или хлороформ.

Соединение (2) также можно получать реакцией сочетания между соединением (5) и соединением (6) в условиях Мицунобу. Условия Мицунобу широко известны в данной области, существуют многочисленные способы и реагенты. Среди них находится реакция связывания между спиртовым соединением (5) и фенольным соединением (6) с использованием фосфина, такого как трибутилфосфин, трифенилфосфин и т.п., и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (ADD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в качестве связывающего агента. Растворитель предпочтительно представляет собой толуол, тетрагидрофуран и т.п. Альтернативно, его можно получать путем связывания фенольного соединения (6) с соединением (5), где спиртовая группа заменена на уходящую группу с помощью соответствующих бромирующих агентов, хлорирующих агентов или агентов метансульфонилирования.

Соединение (3) можно получать способом, описанным на схеме реакции 2, и соединение (4) является коммерчески доступным.

[Схема реакции 2]

На представленной выше схеме реакции 2

a представляет собой алкилирующий агент, такой как R1-OSO₂CH₃, R1-галоген и т.п., и основание, такое как гидрид натрия,

b представляет собой арилирующий агент, такой как R1-галоген и т.п., циклогексан 1,2-диамин, трехосновный фосфат калия и йодид меди, и

R1~R3 являются такими, как определено в формуле (1).

В частности, соединение (3) можно получать путем алкилирования или арилирования соединения (7). Соединение (7) представляет собой коммерчески доступное соединение. Условия алкилирования хорошо известны в данной области, и его можно осуществить путем реакции соединения (7) с алкилирующим агентом, имеющим уходящую группу, такую как галоген или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителе. Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, диметилформамид или их смесь. Условия арилирования хорошо известны в данной области и включают реакцию между соединением (7) и арилгалогенидом в присутствии циклогексан-1,2-диамина, трехосновного фосфата калия и йодида меди. Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или диоксан.

Соединение (5) можно получать способом, описанным на нижеследующих схемах реакций 3 и 4, и соединение (6) можно получать известными способами.

[Схема реакции 3]

На представленной выше схеме реакции 3

a представляет собой восстановитель, такой как боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития (LiBH₄) или алюмогидрид лития (LiAlH₄),

R1~R3 являются такими, как определено для формулы (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил и т.п.

В частности, соединение (5) можно получать восстановлением альдегидной группы соединения (3) или сложноэфирной группы соединения (8) с использованием восстановителя. В качестве восстановителя можно использовать боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития (LiBH₄) или алюмогидрид лития (LiAlH₄) и т.п. Предпочтительно, в качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран. Соединение (8) может быть выбрано из соединений, которые можно получать способом, описанным на нижеследующих схемах реакции 5-14.

[Схема реакции 4]

На представленной выше схеме реакции 4

a представляет собой алкилхлорформиат,

b представляет собой восстановитель, такой как боргидрид (натрия NaBH₄) или боргидрид лития (LiBH₄), и

R1~R3 являются такими, как определено в формуле (1).

В частности, соединение (5) можно получать путем реакции кислотной группы соединения (9) с алкилхлорформиатом в присутствии основания с получением ангидридной группы, а затем восстановления ее до спиртовых групп с использованием восстановителя. Основание предпочтительно представляет собой триэтиламин или N-метилморфолин. Восстановитель предпочтительно представляет собой боргидрид натрия (NaBH₄) или боргидрид лития (LiBH₄). Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран. Соединение (9) можно приобретать или можно выбирать из соединений, которые можно получать способом, описанным на представленных ниже схемах реакции 5-14.

Соединения (8) и (9) можно выбирать из соединений, которые можно получать способом, описанным на представленных ниже схемах реакции 5-14.

[Схема реакции 5]

На представленной выше схеме реакции 5

a представляет собой цианид, такой как цианид цинка (ZnCN₂), и палладиевый катализатор, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄},

b представляет собой водный раствор основания, такого как гидроксид натрия,

c представляет собой диазометан (CH₂N₂),

d представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген, и основание, такое как гидрид натрия,

R1 является таким, как определено в формуле (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил.

Соединение (10), как правило, доступно в продаже.

Соединение (11) можно получать реакцией бромидной группы соединения (10) с цианидом с палладиевым катализатором. Наиболее часто используемым палладиевым катализатором является тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄}, и раство