2650646 - Соединения, предназначенные для лечения ожирения, и способы их применения

Соединения, предназначенные для лечения ожирения, и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственные формы для перорального введения человеку, страдающему предожирением, ожирением или патологическим ожирением, эффективные для стимулирования потери массы тела, снижения жира в организме или для стимулирования потери массы тела и снижения жира в организме, содержащие одно действующее вещество, которое представляет собой целастрол, в фармацевтически приемлемой для перорального введения лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, растворов, суспензий, сиропов и леденцов, где целастрол присутствует в дозе от 0,005 мг до 1,0 мг на 1 кг массы тела человека. Группа изобретений позволяет стимулировать потерю веса и/или снизить жировую массу организма при предожирении, ожирении или патологическом ожирении человека в отсутствие системной токсичности, вызывающей анорексию. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 24 ил., 1 табл., 8 пр.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области соединений, регулирующих ожирение, и способов их получения и применения.

Предпосылки создания изобретения

Ожирение представляет собой такое медицинское показание, при котором избыток жира накапливается в той мере, в какой это может оказать негативное влияние на здоровье, привести к снижению продолжительности жизни и/или увеличению проблем со здоровьем. Индекс массы тела (ИМТ), величина, которая позволяет сопоставить массу тела и рост, определяет людей, как имеющих избыточную массу тела (предожирение или избыточная масса), если их ИМТ составляет величину между 25 и 30 кг/м², и страдающих ожирением, когда величина превышает 30 кг/м². Ожирение является ведущей предотвратимой причиной смерти во всем мире, с возрастающей распространенностью среди взрослых и детей, и власти рассматривают его как одну из самых серьезных проблем общественного здравоохранения 21-го века.

Ожирение увеличивает риск многих физических и психических расстройств. Избыточная масса тела связана с различными заболеваниями, в частности, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом типа 2, синдромом обструктивного апноэ во сне, некоторыми видами рака и остеоартритом. Эти заболевания либо непосредственно вызваны ожирением или косвенно связаны посредством механизмов, имеющих общую причину, такую как неправильное питание и/или сидячий образ жизни. Одной из самых сильных причинно-следственных связей является связь с диабетом типа 2. Избыток жира в организме лежит в основе 64% случаев диабета у мужчин и 77% случаев у женщин. Увеличение жира в организме после ответа организма на инсулин потенциально приводит к резистентности к инсулину.

Ожирение чаще всего вызвано сочетанием избыточной потребляемой калорийности, отсутствия физической активности и генетической предрасположенности, хотя в нескольких случаях ожирение вызвано в первую очередь генами, эндокринными расстройствами, лекарственными средствами или психическими заболеваниями. С момента открытия лептина в 1994 году, были выяснены многие другие гормональные механизмы, которые участвуют в регуляции аппетита и приема пищи, характера накопления жировой ткани и развитии резистентности к инсулину, включающие грелин, инсулин, орексин, PYY 3-36, холецистокинин и адипонектин.

Адипокины являются медиаторами, продуцируемыми жировой тканью; полагают, что их действие направлено на модификацию многих, связанных с ожирением заболеваний. Лептин и грелин считаются взаимодополняющими в их влиянии на аппетит, при этом грелин, продуцируемый желудком, модулирует кратковременный контроль над аппетитом (т.е. принимать пищу, когда желудок пустой, и остановиться принимать пищу, когда желудок растягивается). Лептин вырабатывается жировой тканью, чтобы передать информацию о запасах отложенного жира в организме, и опосредует продолжительные контроли над аппетитом (то есть, есть больше, когда отложение жира является низким, и есть меньше, когда жировые отложения являются высокими). Хотя введение лептина может быть эффективным для небольшой части лиц, страдающих ожирением, у которых недостаточно лептина, большинство тучных людей, как считается, устойчивы к лептину и, как было установлено, имеют высокие уровни лептина. Эта устойчивость, как полагают, частично объясняет, почему введение лептина не продемонстрировало эффективности в подавлении аппетита у большинства людей, страдающих ожирением.

Хотя лептин и грелин вырабатываются на периферии, они контролируют аппетит посредством их действия на центральную нервную систему. В частности, лептин и грелин и другие, связанные с аппетитом гормоны, действуют на гипоталамус, область головного мозга, центральную в регуляции приема пищи и расхода энергии. В гипоталамусе имеется несколько участков, которые вносят вклад в его роль в интеграции аппетита, при этом меланокортиновый путь является наиболее хорошо известным. Участок начинается с дугообразного ядра, области гипоталамуса, который имеет выходы к латеральной части гипоталамуса и вентромедиальной части гипоталамуса, центрам головного мозга потребления пищи и насыщения, соответственно.

Дугообразное ядро содержит две различные группы нейронов. Первая группа коэкспрессирует нейропептид Y (NPY) и агути-связанный пептид (AgRP) и проявляет стимулирующую способность по отношению к LH и ингибирующую способность по отношению к VMH. Вторая группа коэкспрессирует проопиомеланокортин (РOMC) и кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт (CART) и проявляет стимулирующую способность по отношению к VMH и ингибирующую способность по отношению к LH. В результате, нейроны NPY/AgRP стимулируют потребление пищи и тормозят насыщение, в то время как нейроны POMC/CART стимулируют насыщение и тормозят потребление пищи. Обе группы нейронов дугообразного ядра частично регулируются лептином. Лептин ингибирует группу нейронов NPY/AgRP, в то же время стимулирует группу нейронов POMC/CART. Таким образом, недостаточность лептинового сигналинга, либо через дефицит лептина, либо через устойчивость к лептину, приводит к перееданию. Это может обусловливать некоторые генетические и приобретенные формы ожирения.

Диета и физическая нагрузка представляют собой основу для лечения ожирения. В дополнение к этой деятельности, или в случае несостоятельности, лекарственные средства от ожирения могут быть приняты для снижения аппетита или торможения всасывания жиров. В тяжелых случаях, осуществляют хирургическое вмешательство или помещают интрагастральный баллон для уменьшения объема желудка и/или длины кишечника, что приводит к более раннему насыщению и снижению способности поглощать питательные вещества из пищи. Поддержание этой потери массы зачастую оказывается трудным, и часто для этого требуется, чтобы выполнение физических упражнений и уменьшение калорийности пищи стало неотъемлемой частью образа жизни человека. Показатели эффективности при длительном поддержании потери массы с изменениями образа жизни оказываются низкими, составляя диапазон 2-20%.

Ограниченное количество лекарственных средств имеется в наличии для лечения ожирения. Опасения по поводу побочных эффектов убавили энтузиазм относительно подавляющих аппетит лекарственных средств, в частности, фенфлурамина, сибутрамина и фентермина, которые несли серьезные риски и были изъяты из продажи. Фентермин допущен только для кратковременного применения. Орлистат (Ксеникал) является лекарственным средством, которое блокирует всасывание содержащегося в пище жира и также допущен для более длительного применения. Однако он вызывает нежелательные побочные эффекты (жирный стул), и требует добавки жирорастворимых витаминов.

Хотя операция (например, шунтирование желудка) является последним средством для лечения ожирения, она может быть очень эффективной. Тем не менее, ее следует проводить в имеющем опыт хирургическом центре, потому что такие операции могут нести значительные риски, особенно в послеоперационном периоде. Согласованные рекомендации даются, чтобы ограничить хирургические методы лечения пациентов с патологическим ожирением (ИМТ>40, ИМТ>35 плюс сопутствующие заболевания или ИМТ>30 с неконтролируемым диабетом).

Ряд лекарственных средств, применяемых для снижения массы тела, предоставляется местными аптеками, супермаркетами или магазинами здоровой еды. Еще больше вариантов можно найти в Интернете. Большинство из них не оказались эффективными, и некоторые из них могут быть опасными. В таблицу 1 (ниже) включены данные об общих лекарственных средствах для потери массы тела и данные исследования, которые демонстрируют их эффективность и безопасность.

Травяные экстракты часто являются неочищенными и содержат так много различных веществ, что их трудно оценить, если смесь в целом является эффективной, а тем более, что представляет собой эффективная доза. При наличии сотен или более различных соединений в смеси, более чем одно соединение может потребоваться для проявления активности, или одно соединение, ингибирующее активность другого соединения, так что источник и обработка исходного материала источника может привести к неактивному или даже опасному продукту.

Таблица 1Эпизодические примеры продуктов для потери массы тела, Источники: Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), 2010; Всеобъемлющая база данных лекарственных средств природного происхождения, 2010
Продукт	Заявленные свойства	Эффективность	Безопасность
Версия Alli-OTC отпускаемого по рецепту лекарственного средства орлистата (Ксеникал)	Уменьшает всасывание жиров из пищи	Эффективная; потеря веса составляет, как правило, меньше по OTC в сравнении с предписанным лекарственным средством	Исследование FDA свидетельствует о повреждении печени
Померанец	Увеличивает количество затраченных калорий	Недостаточно достоверное доказательство, чтобы оценить	Возможно небезопасный
Хитозан	Блокирует всасывание жиров из пищи	Недостаточно достоверное доказательство, чтобы оценить	Возможно, безопасный
Хром	Увеличивает количество затраченных калорий, снижает аппетит и строит мышцы	Недостаточно достоверное доказательство, чтобы оценить	Скорее всего безопасный
Конъюгированная линолевая кислота (CLA)	Уменьшает жир в организме и строит мышцы (увеличивает мышечную массу)	Возможно эффективный	Возможно безопасный
Просвирник круглолистный (сердцелистный)	Снижает аппетит и увеличивает количество затраченных калорий	Недостаточно достоверное доказательство, чтобы оценить	Скорее всего небезопасный и запрещен FDA
Хвойник (эфедра)	Снижает аппетит	Возможно эффективный	Скорее всего небезопасный и запрещен FDA
Экстракт зеленого чая	Увеличивает количество затраченных калорий и метаболизм жира в организме и снижает аппетит	Недостаточно достоверное доказательство, чтобы оценить	Возможно безопасный
Гуаровая камедь	Блокирует всасывание жиров из пищи и повышает чувство сытости	Возможно неэффективный	Скорее всего безопасный
Худия	Снижает аппетит	Недостаточно достоверное доказательство, чтобы оценить	Недостаточно информации

Поэтому, целью настоящего изобретения является предоставление безопасных, хорошо охарактеризованных и эффективных соединений для достижения потери массы тела, и способы их применения.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление дозированных форм, таких как дозированная форма для перорального применения, для стимулирования потери массы тела, и способы их применения.

Сущность изобретения

Активные средства для стимуляции потери массы тела, а также составы, содержащие указанные активные средства, и способы их применения представлены в описании.

Примеры средств, способствующих потере массы тела, включают соединения, определенные формулой I

где

пунктирные линии между A и C², C¹ и C²,C¹ и C⁷,C⁷ и C⁵, C⁵ и C⁶, и C⁸ и C⁹ указывают на то, что одинарная или двойная связь может присутствовать в зависимости от валентности;

R₁ представляет собой карбоновую кислоту (-COOH), первичный амид (например, -CONH₂), вторичный амид (например, -CONHR₇), третичный амид (например, -CONR₇R₇), вторичный карбамат (например, -OCONHR₇; -NHCOOR₇), третичный карбамат (например, -OCONR₇R₇; -NR₇COOR₇), мочевину (например, -NHCONHR₇; -NR₇CONHR₇; -NHCONR₇R₇, -NR₇CONR₇R₇), карбинол (например, -CH₂OH; -CHR₇OH, -CR₇R₇OH), простой эфир (например, -OR₇), сложный эфир (например, -COOR₇), спирт (-OH), тиол (-SH), первичный амин (-NH₂), вторичный амин (например, -NHR₇), третичный амин (например, -NR₇R₇), тиоэфир (например, -SR₇), сульфинильную группу (например, -SOR₇), сульфонильную группу (например, -SOOR₇), сульфиновую группу, галоген, нитрил или CF₃; или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила;

R₂ представляет собой водород; гидрокси (-OH), тиол (-SH), простой эфир (например, -OR₇), тиоэфир (например, -SR₇), первичный амин (-NH₂), вторичный амин (например, -NHR₇), третичный амин (например, -NR₇R₇), первичный амид (например, -CONH₂), вторичный амид (например, -NHCOR₇), третичный амид (например, -NR₇COR₇), вторичный карбамат (например, -OCONHR₇; -NHCOOR₇), третичный карбамат (например, -OCONR₇R₇; -NR₇COOR₇), мочевину (например, -NHCONHR₇; -NR₇CONHR₇; -NHCONR₇R₇, -NR₇CONR₇R₇), сульфинильную группу (например, -SOR₇), сульфонильную группу (например, -SOOR₇), сульфиновую группу, галоген, нитрил или CF₃; или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила;

A представляет собой азот или кислород, когда двойная связь присутствует между A и C², или кислород или NR, когда одинарная связь присутствует между A и C², где группа R определена такой же, как R₁;

R₃ представляет собой водород, карбонильную группу (например, -COR₇) или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила;

R₄ отсутствует, когда A представляет собой кислород, и двойная связь присутствует между A и C², представляет собой гидроксигруппу (-OH), когда A является азотом, и двойная связь присутствует между A и C², или представляет собой водород, карбонильную группу (например, -COR₇) или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила, когда A представляет собой кислород или NR, и одинарная связь присутствует между A и C²; или

A представляет собой кислород или NR, одинарная связь присутствует между A и C², и R₃ и R₄, взятые вместе с A, C², C³, и O¹, образуют 5-7-членное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира и карбоновой кислоты;

R₅ представляет собой водород; гидрокси (-OH), тиол (-SH), простой эфир (например, -OR₇), тиоэфир (например, -SR₇), первичный амин (-NH₂), вторичный амин (например, -NHR₇), третичный амин (например, -NR₇R₇), первичный амид (например, -CONH₂), вторичный амид (например, -NHCOR₇), третичный амид (например, -NR₇COR₇), вторичный карбамат (например, -OCONHR₇; -NHCOOR₇), третичный карбамат (например, -OCONR₇R₇; -NR₇COOR₇), мочевину (например, -NHCONHR₇; -NR₇CONHR₇; -NHCONR₇R₇, -NR₇CONR₇R₇), сульфинильную группу (например, -SOR₇), сульфонильную группу (например, -SOOR₇), сульфиновую группу, галоген, нитрил или CF₃; или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила;

R₆ отсутствует, когда двойная связь присутствует между C⁸ и C⁹, представляет собой водород; гидрокси (-OH), тиол (-SH), простой эфир (например, -OR₇), тиоэфир (например, -SR₇), первичный амин (-NH₂), вторичный амин (например, -NHR₇), третичный амин (например, -NR₇R₇), первичный амид (например, -CONH₂), вторичный амид (например, -NHCOR₇), третичный амид (например, -NR₇COR₇), вторичный карбамат (например, -OCONHR₇; -NHCOOR₇), третичный карбамат (например, -OCONR₇R₇; -NR₇COOR₇), мочевину (например, -NHCONHR₇; -NR₇CONHR₇; -NHCONR₇R₇, -NR₇CONR₇R₇), сульфинильную группу (например, -SOR₇), сульфонильную группу (например, -SOOR₇), сульфиновую группу, галоген, нитрил или CF₃; или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила, когда одинарная связь присутствует между C⁸ и C⁹; или

одинарная связь присутствует между C⁸ и C⁹, и R₅ и R₆, взятые вместе с C₈ и C₉, образуют циклопропил или эпоксидное кольцо; и

R₇, когда присутствует, представляет собой индивидуально для каждого случая алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство. В некоторых вариантах формулы I, двойная связь присутствует между A и C², C¹ и C⁷, C⁵ и C⁶, и C⁸ и C⁹, и одинарная связь присутствует между C¹ и C², и C⁷ и C⁵. В других вариантах формулы I, двойная связь присутствует между C¹ и C², C⁷ и C⁵, и C⁸ и C⁹, и одинарная связь присутствует между A и C², C¹ и C⁷, и C⁵ и C⁶.

В конкретных вариантах формулы I, R₁ представляет собой карбоновую кислоту, сложный эфир или амид; R₂ представляет собой водород, простой эфир (-OR₇) или простой тиоэфир (-SR₇); и R₇ представляет собой C₁-C₁₂, более предпочтительно C₁-C₈ алкильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, индивидуально выбранными из алкила, амина, галогена, гидроксила, сложного эфира, амида и карбоновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, средство, способствующее потере массы тела, представляет собой соединение, определенное формулой II

где

X представляет собой -O-, -NR₇-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R₁ представляет собой водород или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира и арила;

A представляет собой азот или кислород, когда двойная связь присутствует между A и C², или кислород или NR, когда одинарная связь присутствует между A и C²;

R₄ отсутствует, когда A представляет собой кислород, и двойная связь присутствует между A и C²; представляет собой гидроксигруппу (-OH), когда A является азотом, и двойная связь присутствует между A и C², или представляет собой водород, карбонильную группу (например, -COR₇) или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкиларил, алкенил, алкинил, арил или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира, карбоновой кислоты и арила, когда A представляет собой кислород или NR, и одинарная связь присутствует между A и C²; или

A представляет собой кислород или азот, одинарная связь присутствует между A и C², и R₃ и R₄, взятые вместе с A, C², C³ и O¹, образуют 5-7-членное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклопропила, простого циклобутилового эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира и карбоновой кислоты;

или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

В некоторых вариантах формулы II, двойная связь присутствует между A и C², C¹ и C⁷, C⁵ и C⁶, и C⁸ и C⁹, и одинарная связь присутствует между C¹ и C², и C⁷ и C⁵. В других вариантах формулы II, двойная связь присутствует между C¹ и C², C⁷ и C⁵, и C⁸ и C⁹, и одинарная связь присутствует между A и C², C¹ и C⁷, и C⁵ и C⁶.

В некоторых вариантах формулы II, X представляет собой O или -NR₇-; R₁ представляет собой водород или алкильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, индивидуально выбранными из алкила, амина, галогена, гидроксила, сложного эфира, амида и карбоновой кислоты; R₂ представляет собой водород, простой эфир (-OR₇) или простой тиоэфир (-SR₇); и R₇ представляет собой, индивидуально для каждого случая, С₁-C₁₂, более предпочтительно C₁-C₈ алкильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, индивидуально выбранными из алкила, амина, галогена, гидроксила, сложного эфира, амида и карбоновой кислоты.

Описанные выше соединения могут иметь один или более хиральные центры и поэтому могут существовать в виде двух или более индивидуальных стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, представленные в описании, имеют следующую стереохимию:

В особых вариантах осуществления изобретения, средство, способствующее потере массы тела, представляет собой одно из следующих соединений:

Кроме того, изобретение предоставляет фармацевтические составы, содержащие терапевтически эффективное количество средства, способствующего потере массы тела, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтические составы могут быть введены для стимулирования потери массы тела на стадии предожирения, ожирения или патологического ожирения пациента, снижения жира в организме на стадии предожирения, ожирения или патологического ожирения пациента, уменьшения потребления пищи на стадии предожирения, ожирения, патологического ожирения пациента, улучшения гомеостаза глюкозы на стадии предожирения, ожирения или патологического ожирения пациента, или при наличии комбинаций указанных состояний.

В особых вариантах осуществления изобретения, средство, способствующее потере массы тела, совместно вводят с лептином или аналогом лептина, таким как r-metHuLeptin (A-100, Метрелептин®), полученным от компании Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Ca1if.).

В некоторых случаях, фармацевтический состав, содержащий одно или более средства, способствующие потере массы тела, вводят на стадии предожирения, ожирения или патологического ожирения пациента в терапевтически эффективном количестве, чтобы улучшить гомеостаз глюкозы, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве для снижения средней концентрации глюкозы в плазме крови натощак по меньшей мере на 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25% или выше. В случаях, где фармацевтические составы вводят для нормализации сахара в крови, составы предпочтительно вводят в количестве, эффективном для снижения уровней глюкозы до менее чем приблизительно 180 мг/дл. Составы могут быть совместно введены с другими антидиабетическими средствами, по необходимости, для улучшения гомеостаза глюкозы.

Краткое описание чертежей

Фигуры 1A-D иллюстрируют действие целастрола, вводимого внутрибрюшинно (i.p.), на потребление пищи, массу тела и уровни глюкозы в крови тучных мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров (HFD-вскормленные). Фигура 1A представляет собой график зависимости массы тела тучных HFD-вскормленных мышей (в граммах) как функция времени (дни), которых обрабатывали целастролом в различных дозах (контроль растворителем (кривая с точками в виде ромбов), 10 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде кружков), 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде треугольников) и 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде квадратов)). Фигура 1B представляет собой график зависимости процентного уменьшения массы тела HFD-вскормленных тучных мышей (в граммах) как функция времени (дни), которых обрабатывали целастролом в различных дозах (контроль растворителем (кривая с точками в виде ромбов), 10 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде кружков), 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде треугольников) и 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде квадратов)). Фигура 1C представляет собой столбчатый график, иллюстрирующий уровень поглощения пищи (в граммах/день) HFD-вскормленными тучными мышами в течение курса обработки целастролом в различных дозах (слева направо, контроль растворителем, 10 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день, 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день и 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день). Фигура 1D представляет собой столбчатый график, иллюстрирующий уровень глюкозы в крови натощак при 6-часовом голодании (в мг/дл) HFD-вскормленных тучных мышей в конце двух недель обработки целастролом в различных дозах (слева направо, контроль растворителем, 10 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день, 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день и 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день). Во всех случаях, n=5 мышей на группу. *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001, в соответствии с параметрическим t-критерием Стьюдента. Результаты основаны на данных суточного потребления пищи, полученных в течение первых трех дней.

Фигуры 2A-2C иллюстрируют действие целастрола, вводимого внутрибрюшинно (i.p.), на потребление пищи, массу тела и уровни глюкозы в крови тощих мышей. Фигура 2A представляет график зависимости массы тела тощих мышей (в граммах) как функция времени (дни), которых обрабатывали целастролом в различных дозах (контроль растворителем (кривая с точками в виде ромбов), 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде кружочков), 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде треугольников) и 500 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день (кривая с точками в виде квадратов)). Фигура 2B представляет собой столбчатый график, иллюстрирующий потребление пищи (в граммах/день) тощими мышами в течение курса обработки целастролом в различных дозах (слева направо, контроль растворителем, 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день, 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день и 500 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день). Фигура 2C представляет собой столбчатый график, иллюстрирующий уровень глюкозы в крови натощак при 6-часовом голодании (в мг/дл) тощих мышей в конце двух недель обработки целастролом в различных дозах (слева направо, контроль растворителем, 10 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день, 50 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день и 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день). Во всех случаях, n=5 мышей на группу . *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001, в соответствии с параметрическим t-критерием Стьюдента.

Фигуры 3A-3C иллюстрируют действие целастрола, вводимого внутрибрюшинно (i.p.), на потребление пищи, массу тела и уровни глюкозы в крови мышей с дефицитом лептина (ob/ob). Фигура 3A представляет собой график зависимости массы тела мышей ob/ob (в граммах) как функция времени (дни), которых обрабатывали целастролом (контроль растворителем (кривая с точками в виде ромбов), 100 мкг/кг целастрола в 25 мкл ДМСО i.p. один раз в день (кривая с точками в виде квадратов)). Фигура 3B представляет собой столбчатый график, иллюстрирующий потребление пищи (в граммах/день) мышами ob/ob в течение курса обработки целастролом (левый столбик, контроль растворителем; правый столбик, 100 мкг/кг целастрола i.p. один раз в день). Фигура 3C представляет собой столбч

Соединения, предназначенные для лечения ожирения, и способы их применения

Патент 2650646