Новые производные имидазолидин-2,4-дионов

Новые производные имидазолидин-2,4-дионов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Объектом настоящего изобретения являются новые производные имидазолидин-2,4-дионов. Данные продукты обладают антипролиферативной активностью. Они особенно применимы для лечения патологических состояний и заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией клеток, таких как рак. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и к их применению для получения лекарственного препарата.

Уровень техники

В настоящее время рак все еще является одной из основных причин смерти, несмотря на наличие на рынке множества лекарственных препаратов.

Поэтому существует необходимость в поиске более эффективных новых молекул, позволяющих добиться лучшей противоопухолевой реакции, в особенности, за счет хорошей ингибирующей активности в отношении пролиферации колоний опухолевых клеток.

Следовательно, такие молекулы особенно применимы для лечения патологических состояний, связанных с аномальной пролиферацией клеток. Поэтому их можно применять для лечения опухолей или рака, например, рака пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, дыхательного горла, легких, толстой кишки, груди, шейки матки, эндометрия, яичников, предстательной железы, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, такого как меланома, рака глаз, мозга и центральной нервной системы, а также рака щитовидной железы, лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинских лимфом, множественных миелом и других видов рака.

Особый интерес представляет поиск терапевтических препаратов для лечения гормонозависимого рака, опухолей, экспрессирующих андрогенные рецепторы, рака груди и предстательной железы.

Использование антиандрогенов для лечения рака предстательной железы основано на их способности конкурировать с природными агонистами андрогенного рецептора. Однако эффективность данных антиандрогенов, по-видимому, ограничена во времени, при этом пациенты быстро становятся невосприимчивыми к лечению. Было выдвинуто несколько гипотез, посвященных этой неудаче, в которых была показана агонистическая активность вместо антиагонистической активности данных молекул (Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9). Например, нилутамид способен стимулировать рост клеток рака предстательной железы человека в культуре раковых клеток. Помимо данных экспериментальных указаний, подобная отрицательная роль антиандрогенов подтверждается также клиническими данными (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinscho. 1998 Aug;56(8):2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23(5):381-90). Резистентность к антиандрогенной терапии может также возникать за счет сверхэкспресии андрогенного рецептора, который затем приобретает высокую чувствительность к низкой концентрации андрогенов. Другой способ возникновения резистентности клеток рака предстательной железы состоит в появлении мутаций в андрогенном рецепторе, который становится восприимчивым к другим видам стероидов, отличных от андрогенов, или делециям части андрогенного рецептора, который затем становится конститутивно активированным.

В WO2010/119194 заявителем были идентифицированы соединения, проявляющие антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, не проявляющие агонистической активности при концентрациях, при которых нилутамид проявляет себя как агонист. Подобная разница в поведении данных соединений в отношении пролиферации по сравнению с поведением нилутамида подтверждается их способностью вызывать исчезновение андрогенных рецепторов в их белковой форме. Нилутамид не оказывает воздействия на этом рецепторном уровне. Свойства данных молекул позволяют проводить более эффективную терапию рака предстательной железы, избегая недостатков имеющихся в настоящее время антиандрогенов.

Однако данное вещество плохо растворяется в воде, что затрудняет приготовление на его основе эффективных лекарственных препаратов. Фактически, фармакокинетические исследования на животных показали, что воздействие на плазму не увеличивается в зависимости от дозы вследствие ограниченной раствроримости в препаратах.

Поэтому существует необходимость в разработке соединений, которые проявляют хорошую антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, с отсутствием резистентности к лечению, и на основе которых можно также легко получить препараты, за счет их более высокой растворимости в воде.

Заявителем были найдены новые соединения, проявляющие антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, с отсутствием резистентности к лечению, которые неожиданно обладают хорошей растворимостью в воде.

Свойства данных новых соединений должны позволить легко получать на их основе фармацевтически приемлемые препараты сохраняя, в то же время, тот же биологический профиль.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также использовать для лечения патологий, связанных с наличием андрогенных рецепторов, например, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатамегалии, акне, андрогенной алопеции, гирсутизма и так далее.

Сущность изобретения

Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой -CN, -SO₂(C₁-C₆)алкил или -SO₂(C₁-C₆)циклоалкил,

R² представляет собой -CF₃ или атом галогена,

R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил, или два R³ вместе образуют(C₃-C₆)циклоалкил,

Х представляет собой СН или N,

Y¹ представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу, при этом понятно, что атом углерода может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y² представляет собой атом углерода, атом азота, при этом понятно, что атом углерода может быть необязательно замещен -ОН группой,

Y³ представляет собой атом углерода, атом азота, или карбонильную группу, при этом понятно, что атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y⁴ представляет собой атом углерода, атом азота, при этом понятно, что атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

R⁴ представляет собой Н, алкил, галоген, -CN, или -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу,

R⁵ представляет собой Н, -CF₃, (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена,

каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительно, R¹ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную или -SO₂(C₁-C₆)циклоалкильную группу. Более предпочтительно, R¹ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу. Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой -SO₂метильную группу.

Альтернативным образом, R¹ представляет собой -CN группу.

Предпочтительно, R² представляет собой -CF₃.

Предпочтительно, Х представляет собой СН.

Предпочтительно, R³ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу. Более предпочтительно, R³ представляет собой метильную группу.

Предпочтительно, R⁴ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой -SO₂ метильную группу.

Альтернативным образом, R⁴ представляет собой группу -CN.

Предпочтительно, R⁵ представляет собой группу -СF₃.

Предпочтительно, Y⁴ представляет собой атом азота.

Альтернативным образом, Y⁴ представляет собой атом углерода.

Предпочтительно, Y¹ представляет собой атом углерода.

Альтернативным образом, Y¹ представляет собой карбонильную группу.

Предпочтительно, Y³ представляет собой атом углерода.

Предпочтительно, Y² представляет собой атом углерода.

Альтернативным образом, Y² представляет собой атом азота.

Предпочтительно, лишь один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой атом азота, а остальные представляют собой атом углерода.

Предпочтительно, Y⁴ представляет собой атом азота, а Y¹, Y² и Y³ представляют собой атом углерода.

Альтернативным образом, Y² представляет собой атом азота, а Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода.

Предпочтительно, обе представляют собой двойную связь.

Альтернативным образом, обе представляют собой одинарную связь.

Предпочтительно, R⁴ находится в пара-положении фенильного кольца.

Предпочтительно, R⁵ находится в мета-положении фенильного кольца.

В предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы I выбирают из:

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-диона,

(Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила,

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-3-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона,

(Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(1-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-диона,

(Z)-4-(1-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)- имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

или фармацевтически приемлемой соли данного соединения.

Предпочтительно, соединение формулы I представляет собой:

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

(Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

(Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительно, соединение формулы I представляет собой:

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Следующим объектом изобретения является определенное выше соединение формулы I в качестве лекарственного средства.

Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), определенное выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Следующим объектом изобретения является применение определенного выше соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

Предпочтительно, данное лекарственное средство предназначено для лечения гормонозависимого рака.

Более предпочтительно, данное лекарственное средство предназначено для лечения рака, экспрессирующего андрогенные рецепторы.

Более предпочтительно, данное лекарственное средство предназначено для лечения рака груди или предстательной железы, предпочтительно, рака предстательной железы.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I),

в которой

R¹ представляет собой -CN, -SO₂(C₁-C₆)алкил или -SO₂(C₁-C₆)циклоалкил,

R² представляет собой -CF₃ или атом галогена,

R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил или два R³ вместе образуют(C₃-C₆)циклоалкил,

Х представляет собой СН или N,

Y¹ представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу, при этом атом углерода может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y² представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода может быть необязательно замещен одной или более -ОН группой,

Y³ представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода и атом азота могут быть необязательно замещены одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y⁴ представляет собой атом углерода, атом азота, или карбонильную группу, при этом атом углерода и атом азота могут быть необязательно замещены одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

R⁴ представляет собой Н, алкил, галоген, -CN или -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу,

R⁵ представляет собой Н, -CF₃, (C₁-C₆)алкильную группу, или атом галогена,

каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Под фармацевтически приемлемой солью имеются в виду, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В случае, когда их можно использовать, в рамки настоящего изобретения входят соли, полученные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Что касается других примеров фармацевтически приемлемых солей, можно сослаться на «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

В приведенных выше определениях, выражение галоген означает радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, хлор, фтор или бром. Более предпочтительно, галоген представляет собой радикал хлора.

Если не указано иначе, термин алкил в рамках настоящего изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, вторбутильный и третбутильный, пентильный или амильный, изопентильный, неопентильный, гексильный или изогексильный радикалы. Алкильный радикал, то есть (C₁-C₆)алкильный радикал представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или, предпочтительно, (C₁-C₄)алкильный радикал, представляющий собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, например, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, вторбутильный и третбутильный радикалы. Очень предпочтительно, алкильный радикал представляет собой метильный радикал.

Если не указано иначе, под циклоалкилом подразумевают насыщенный циклический 3-6-членный углеродный радикал, такой как циклопропил или циклобутил.

Под R⁴, находящимся в пара-положении фенильного кольца, имеется в виду, что R⁴ соединен следующим образом:

Под R⁵, находящимся в мета-положении фенильного кольца, имеется в виду, что R⁵ соединен следующим образом:

Подробное описание способов получения

А) Получение соединений общей формулы I

Cоединения общей формулы I можно получить разными способами синтеза. В качестве примера, но не в качестве ограничения, их можно получить одним из следующих способов.

А.1) Способ 1

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.1. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы II.₁, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, соединением общей формулы III.₁, в которой Y¹, Y², Y³, Y⁴, R⁴ и R⁵ определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С и, в частности, при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такой как триэтиламин.

Схема А.1

А.2) Способ 2

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.2. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы III.₂, в которой Y¹, Y², Y³, Y⁴, R⁴ и R⁵ определены выше, соединением общей формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. В частности, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такой как триэтиламин.

Схема А.2

А.3) Способ 3

(Соединения формулы I, в которой Y² представляет собой атом азота, или в которой Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода)

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.3. Cоединения формулы I, в которых R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить:

i. Конденсацией соединения общей формулы II.₃, в которой R¹, R², R³, X, Y¹, Y³ и Y⁴ определены выше и в которой Y² представляет собой атом азота, а Gf₁ представляет собой уходящую группу, например, такую как атом галогена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 70 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как толуол, в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый комплекс, например, такой как Pd₂(dba)₃.

ii. Реакцией присоединения общей формулы II.₃, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше и в которой Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода, а Gf₁ представляет собой атом галогена, с соединением общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₂ представляет собой бороновый эфир. Данную реакцию можно проводить при температуре от 70 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как диоксан, в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый комплекс, например, такой как Pd(dppf)₂Cl₂, и неорганического основания, например, такого как ацетат калия.

Схема А.3

А.4) Способ 4

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.4. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить реакцией присоединения общей формулы II.₄, в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y³ и Y⁴ определены выше, а Y² представляет собой атом азота, с соединением общей формулы III.₄, в которой Y¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу, а Gf₁ представляет собой уходящую группу, например, такую как атом хлора, имидазолильная группа или NH₂. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°С, например, при комнатной температуре, в апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такой как триэтиламин.

Схема А.4

А.5) Способ 5

Соединения формулы I, в которой Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода, а Y³ и Y⁴ представляют собой атомы азота.

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.5. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и X определены выше, и в которых Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода, а Y³ и Y⁴ представляют собой атомы азота, можно получить реакцией присоединения общей формулы II.₅, в которой R¹, R², R³ и X определены выше, с соединением общей формулы III.₅, в которой R⁴ и R⁵ определены выше.

Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°С, например, при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как толуол, в присутствии медного катализатора, например, такого как йодид меди, и органического основания, например, такого как диизопропилэтиламин.

Схема А.5

В) Получение соединений общей формулы II

В.1) Получение соединений общей формулы II.₁

Соединения общей формулы II.₁, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме В.1, в соответствии с i) или ii).

i. Cоединения формулы II.₁, в которой R¹, R² и X определены выше, можно получить реакцией гидантоина общей формулы II._1.2, в которой R³ определен выше, с соединением общей формулы II._1.1, в которой R¹, R² и X определены выше, а Gf представляет собой атом йода или брома. Данную реакцию можно проводить при температуре от 80 до 150°С в полярном апротонном растворителе, например, в диметилформамиде. Реакцию проводят в присутствии медного производного, например, такого как оксид меди.

ii. Cоединения формулы II.₁, в которой R¹, R² и X определены выше, можно получить реакцией гидантоина общей формулы II._1.2, в которой R³ определен выше, с соединением общей формулы II._1.1, в которой R¹, R² и X определены выше, а Gf представляет собой атом фтора. Данную реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию проводят в присутствии неорганического или органического основания. Подходящим минеральным основанием является, например, K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH. Подходящим органическим основанием может быть, например, третичный амин, например, N,N,N-диизопропилэтиламин.

Схема В.1

В.1.1) Получение соединений общей формулы II.1.1

Соединения общей формулы II.1.1 могут быть коммерчески доступными, как, например, 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрил. Другие соединения общей формулы II.1.1 можно получить, как описано далее.

В.1.1.1) Получение соединений общей формулы II_1.1.1

Соединения общей формулы II_1.1.1 представляют собой подкласс соединений общей формулы II_1.1, описанных выше. Cоединения общей формулы II._1.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.1. Cоединения формулы II._1.1.1, в которой R² определен выше, R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, а Gf представляет собой атом галогена, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.1.1, в которой R² определен выше, R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, а Gf представляет собой атом галогена, окислителем, таким как озон. Данную реакцию можно проводить при температуре от 50 до 100°С в протонном растворителе, например, таком как метанол или вода.

Схема В.1.1.1

В.1.1.1.1) Получение соединений общей формулы II_{1 .1.1.1}

Cоединения общей формулы II._1.1.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.1.1. Cоединения формулы II._1.1.1.1, в которой R² определен выше, R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, а Gf представляет собой атом галогена, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.1.1.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом галогена, соединением формулы II._1.1.1.1.2, в которой R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу. Данную реакцию можно проводить в полярном апротонном растворителе, например, в диметилформамиде или в ацетонитриле. Реакцию можно проводить при температуре от 20 до 100°С.

Схема В.1.1.1.1

В.1.1.2) Получение соединений общей формулы II_{1 .1.2}

Соединения общей формулы II_1.1.2 представляют собой подкласс соединений общей формулы II_1.1, описанных выше. Cоединения общей формулы II._1.1.2 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.2. Cоединения общей формулы II._1.1.2, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом брома или йода, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.2.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом брома или йода, цианидом, например, таким как Zn(CN)₂. Данную реакцию можно проводить при температуре от 80 до 150°С в полярном апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид. Реакцию можно проводить в присутствии палладиевого комплекса, например, такого как Pd₂(dba)₃.

Схема В.1.1.2

В.1.1.2.1) Получение соединений общей формулы II.1.1.2.1

Соединения общей формулы II_1.1.2.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.2.1. Cоединения общей формулы II._1.1.2.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом йода или брома, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.2.1.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом йода или брома, хлорирующим агентом, например, таким как POCl₃. Данную реакцию можно проводить при температуре от 100 до 150°С. в полярном апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид. Реакцию можно проводить в присутствии палладиевого комплекса, например, такого как Pd₂(dba)₃.

Схема В.1.1.2.1

В.1.1.2.1.1) Получение соединений общей формулы II.1.1.2.1.1

Соединения общей формулы II_1.1.2.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.2.1.1. Cоединения общей формулы II._1.1.2.1.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом йода или брома, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.2.1.1.1, в которой R² определен выше, такого как коммерчески доступный 3-(трифторметил)пиридин-2-ол, а Gf представляет собой атом йода или брома, галогенирующим агентом, например, таким как N-йодсукцинимид. Данную реакцию можно проводить при температуре от 50 до 130°С в полярном апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид или ацетонитрил.

Схема В.1.1.2.1.1

В.1.2) Получение гидантоинов общей формулы II._1.2

Коммерчески недоступные гидантоины общей формулы II._1.2, в которой R³ определен выше, можно получить описанными в литературе способами (например, J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8).

В.2) Получение соединений общей формулы II.₂

Соединения общей формулы II_.2, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме В.2. Cоединения формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы II.₁, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, избытком (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Например, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.2

В.3) Получение соединений общей формулы II.₃

В.3.1) Получение соединений общей формулы II._3.1

Соединения общей формулы II_3.1 представляют собой подкласс соединений общей формулы II.₃, описанных выше. Cоединения общей формулы II._3.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.3.1. Cоединения общей формулы II._3.1, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше, а Gf представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильную группу или атом водорода, атом брома или йода, можно получить реакцией присоединения общей формулы II._3.1.1, в которой R¹, R², R³, X, Y³, Y⁴ и Gf определены выше, с соединением общей формулы III.₄, в которой Y¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу, и Gf₁ представляет собой уходящую группу, например, такую как атом хлора, имидазолильная группа или NH₂. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°С, например, при комнатной температуре, в апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин или пиридин.

Схема В.3.1

В.3.1.1) Получение соединений общей формулы II.3.1.1

Cоединения общей формулы II._3.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.3.1.1. Cоединения общей формулы II._3.1.1, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше, и в которой Gf представляет собой третбутоксикарбонильную группу или атом водорода, атом брома или йода, можно получить алкилированием соединения общей формулы II._3.1.1.1, в которой Y³ и Y⁴ определены выше, и в которой Gf представляет собой третбутоксикарбонильную группу или атом водорода, соединением общей формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и X определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Например, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, в ацетонитриле, диметилформамиде или тетрагидрофуране. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.3.1.1

В.3.2) Получение соединений общей формулы II._3.2

Cоединения общей формулы II._3.2 представляют собой подкласс соединений общей формулы II.₃, описанных выше. Cоединения общей формулы II._3.2 можно получить по приведенной ниже схеме В.3.2. Cоединения общей формулы II._3.2, в которой R¹, R², R³ и X определены выше, а Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода или атом азота, можно п