Соединения замещенных пиразолонов и способы использования

Соединения замещенных пиразолонов и способы использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Настоящая заявка претендует на преимущества Предварительной заявки США №61/676944, поданной 28 июля 2012 г., и Временной заявки США №61/679416, поданной 3 августа 2012 г., все из которых настоящим включены посредством полных ссылок.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Изобретение относится к новым соединениям замещенных пиразолонов и их солей, которые полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний, например, раковых образований у млекопитающих. В частности, изобретение касается соединений, ингибирующих активность протеин тирозина киназы, приводящую к ингибированию межклеточной и/или внутриклеточной сигнализации. Настоящее изобретение также касается способа использования таких соединений в лечении гиперпролиферативных болезней у млекопитающих, особенно у людей, и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Киназы протеина представляют большую группу протеинов, играющих центральную роль в регулировании большого разнообразия клеточных процессов. Посредством регулирования множества сигнальных путей, киназы протеина управляют метаболизмом клетки, профессией клеточного цикла, пролиферацией клеток и некрозом клеток, дифференцированием и жизнедеятельностью. В человеческом киноме существует более 500 киназ, и предполагается, что более 150 из них вовлекаются в начало и/или развитие различных болезней человека, включая воспалительные заболевания, сердечнососудистые заболевания, нарушения обмена веществ, нейродегенеративные заболевания и рак.

[004] Частичный список таких киназ включает abl, AATK, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MEK.T.K, МЛТК, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ROS, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, TEK, TEX 14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70.

[005] Протеин тирозина киназы являются подклассом киназы протеина. Они также могут быть классифицированы как киназы рецептора фактора роста (например, Axl, VEGFR, c-Met (HGFR), Ron, EGFR, PDGFR и FGFR) или киназы нерецептора (например, c-src и bcr-abl). Киназы тирозина рецептора являются трансмембранными протеинами, обладающими внеклеточной областью связывания для факторов роста, трансмембранной областью и внутриклеточной частью, функционирующей как киназа для фосфорилата, определенного остатка тирозина в протеинах. Неправильное выражение или активность киназ протеина были непосредственно вовлечены в патогенез бесчисленных человеческих раковых образований.

[006] Ангиогенез, формирование новых капилляров из существующих ранее кровеносных сосудов, является необходимым процессом для развития органа во время эмбриогенеза, и критически важен для репродуктивного цикла женщина, воспаления и заживления ран у взрослых. Определенные болезни, как известно, связаны с дерегулированным ангиогенезом, например неоваскуляризация глаз, например ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, артериосклероз; воспалительные заболевания, такие как ревматоидные или ревматические воспалительные заболевания, особенно артрит (включая ревматоидный артрит); или другие хронические воспалительные заболевания, например хроническая астма, артериальный или посттрансплационный атеросклероз, эндометриоз, и опухолевые болезни, например так называемые солидные опухоли и жидкие опухоли (например, лейкемии). Солидные опухоли, в частности, зависят от ангиогенеза роста вне определенного критического размера, индуцируя новые капилляры из существующих кровеносных сосудов обеспечивать питание, подавать кислород и выводить токсины. Кроме того, ангиогенез также способствует росту метастаз опухолевых клеток в другие места.

[007] Рост и созревание новых сосудов являются очень сложными и скоординированными процессами, требующими стимулирования многими факторами роста, но сигнализация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) часто представляет критический ограничивающий шаг в физиологическом ангиогенезе и патологическом ангиогенезе. Фактор VEGF связывает и активирует киназу тирозина рецептора, VEGFR. У людей идентифицированы три изоформы VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3 (Flt-4). Изоформа VEGFR-2 добивается большинства клеточных ответов на VEGF, в частности его митогенетические и ангиогенные эффекты. Предположительно, изоформа VEGFR-1 модулирует сигнализацию VEGFR-2, или действует как рецептор плацебо/приманка для секвестирования VEGF вдали от VEGFR-2. Выражение VEGFR-1 также отрегулировано гипоксией, аналогично механизму VEGF, через HIF-1; функции могут варьироваться в зависимости от типа клетки и стадии развития. (Штуттфельд Е, Балмер-Хофер К (сентябрь 2009 г.), «Структура и функция рецепторов VEGF», журнал IUBMB Life 61 (9): 915-22.)

[008] Так как VEGFR-2 является крупным посредником митогенеза и жизнедеятельности сосудистой эндотелиальной клетки (ЭК), а также ангиогенеза и капиллярной проницаемости, ожидается, что прямое ингибирование активности киназы VEGFR-2 приведет к сокращению ангиогенеза и подавлению роста опухоли. Кроме того, ингибирование изоформы VEGFR-2, нацеленной на генетически более стабильные эндотелиальные клетки хозяина, вместо неустойчивых тканей опухоли, может уменьшить шанс развития сопротивления. Несколько агентов, предназначающихся для сигнализации VEGFR, регулируемые либо как единственные агенты, либо в сочетании с химиотерапией, по результатам оказывали положительное влияние на пациентов со злокачественными опухолями поздней стадии ("Таргетная терапия VEGF: механизмы антиопухолевой активности", Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; "Молекулярное основание для эффективности сунитиниба и будущего клинического развития", Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 734; и "Ангиогенез: принцип организации для изобретения лекарства?" Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273).

[009] c-Met, также называемый рецептором фактора роста гепатоцита (HGFR), выражен преимущественно в эпителиальных клетках, но также был идентифицирован в эндотелиальных клетках, миобластах, гематопоэтических клетках и моторных нейронах. Естественный лиганд для c-Met является фактором роста гепатоцита (HGF), также известным как рассеивающий фактор (SF). И в эмбрионах, и у взрослых активированный c-Met продвигает морфогенетическую программу, известную как агрессивный рост, вызывающую распространение клеток, сбой межклеточных контактов и миграцию клеток к их среде ("От Tpr-Met до Met, онкогенез и трубы", Oncogene, 2007, 26, 1276; и "Киназа Тирозина Рецептора Met как Цель Противоопухолевой Таргетной Терапии", Cancer Letter, 2009, 280, 1-14).

[010] Большое разнообразие злокачественных опухолей человека демонстрирует c-Met стимулирование, сверхпродукцию или мутацию, включая карциномы груди, печени, легкого, яичника, почки, щитовидной железы, толстой кишки, глиобластомы, простаты и т.д. c-Met также вовлекается в фиброз легкого и атеросклероз. Агрессивный рост определенных раковых клеток значительно увеличивается стромальными опухолевыми взаимодействиями, включающими путь HGF/c-Met. Таким образом, многочисленные свидетельства, что сигнализация c-Met вовлечена в прогрессию и распространение нескольких видов рака, и понимание роли в болезни, вызвали большой интерес в c-Met как главной цели в поиске лекарства от рака ("Молекулярная терапия рака: оправдаются ли наши ожидания", Euro. J. Cancer, 2008, 44, 641-651; и "Таргетная терапия Пути Сигнализации c-Met при Раке", Clin. Cancer Res., 2006, 12, 3657). Агенты, нацеленные на сигнальный путь c-Met, теперь являются объектом клинических исследований ("Новые Терапевтические Ингибиторы Пути Сигнализации c-Met при Раке", Clinical Cancer Research, 2009, 15, 2207; и "Разработка лекарственного ингибитора МЕТ: таргетная онкогенная зависимость и сложившаяся ситуация", Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 504).

[011] Axl принадлежит к подгруппе киназ тирозина рецептора (К.T.Ks), также включает Tyro3 и Mer (ТАМ). Рецепторы ТАМ характеризуются комбинацией двух областей, подобных иммуноглобулину, и двойных повторений фибронектина типа III во внеклеточной области и цитоплазматической области киназы. Лигандами для рецепторов ТАМ являются Gas6 (ген блокировки роста 6) и протеин S, два протеина, зависимых от витамина K, показывающие 43% аминокислотную идентичность последовательности и имеющие подобные структуры области ("Протеин S фактора антикоагуляции и его связанный ген, Gas6, являются лигандами для группы Tyro 3/Axl киназ тирозина рецептора", Cell, 1995, 80, 661-670; и "Киназа тирозина рецептора Axl, стимулированная протеином, зависимым от витамина K, закодированная геном блокировки роста 6", Nature, 1995, 373, 623-626).

[012] Соответствующие доказательства поддерживают роль системы Gas6/Axl в стимулировании роста и жизнедеятельности клеток в нормальных и раковых клетках ("Киназы тирозина рецептора ТАМ: биологические функции, сигнализация и потенциальное терапевтическое предназначение при раке человека", Adv Cancer Res, 2008, 100, 35-83). Сверхпродукция и сигнализация Axl были вовлечены в несколько видов злокачественных опухолей человека, например, рак толстой кишки, груди, глиомы, щитовидной железы, рак желудка, меланомы, рак легких, и карциномы клеток почечного эпителия (RCC). Более подробная роль биологии Axl была доказана при глиоме, где утрата сигнализации Axl уменьшила рост опухоли глиомы, и при раке молочной железы, при миграции клеток стимулирования Axl, формировании труб, неоваскуляризации и росте опухоли. Axl, как оказалось, играет несколько ролей в онкогенезе, и терапевтические антитела против Axl могут заблокировать функции Axl не только в клетках злокачественных опухолей, но также и в строме опухоли. Дополнительный эффект ингибирования Axl анти-VEGF предполагает, что блокирование функции Axl могло быть эффективным подходом для усиления антиангиогенной терапии ("Axl как потенциальная терапевтическая цель при раке: роль Axl в росте опухоли, метастазе и ангиогенезе", Oncogene, 2009, 28, 3442-3455; и "Киназы Тирозина Рецептора ТАМ: биологические функции, сигнализация и потенциальное терапевтическое предназначение при человеческом раке", Adv Cancer Res., 2008, 100, 35-83).

[013] RON (MST1R, recepteur d'origine nantais), другой член группы MET, является киназой тирозина рецептора для протеина стимулирования макрофага лиганда (MSP, также известный как MST1 и подобный фактору роста гепатоцитов (HGFL)), который связан с лабораторными и естественными рассеиваниями клеток, подвижностью и матричной инвазией - все из которых являются суррогатными маркерами агрессивного фенотипа рака с метастатическим потенциалом. RON добивается опухолеродных фенотипов в раке легких, щитовидной железы, поджелудочной железы, простаты, толстого кишечника и рака молочной железы, и обеспечивает неблагоприятный прогноз при раке молочной железы. Коэкспрессия RON с МЕТ и индукцией выражения RON сигнализацией HGF-MET, была описана при гепатоцеллюлярной карциноме. Кроме того, коэкспрессия МЕТ и RON предвещает худший прогноз при раке яичников, груди и мочевого пузыря. При условии сигнальной избыточности RON и МЕТ, возможно, что сопротивление ингибированию МЕТ установлено сигнализацией RON ("RON (MST1R) - новый прогнозирующий маркер и терапевтическая цель при желудочно-пищеводной аденокарциноме". Cancer Biol Ther. 1 июля 2011 г.; 12 (1): 9-46).

[014] Роли сигнальной оси MSP-RON при патогенезе рака были также экстенсивно изучены в различных системах модели. И в лабораторных и в естественных условиях доказательства показали, что сигнализация MSP-RON важна для агрессивного роста различных типов раковых образований. Нарушенная активация RON, вызванная сверхпродукциями протеина и генерацией опухолеродных изоформ, и обозначенная постоянной активацией мульти-внутриклеточных сигнальных каскадов, происходит в различных типах раковых образований. Сигнализация RON также необходима для роста и жизнедеятельности раковой клетки. Эти особенности делают RON целью медикаментозной раковой терапии ("Сигнализация MSP-RON при раке: патогенез и терапевтический потенциал". Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 466-481).

[015] Широко известно, что раковые клетки используют многократные механизмы для уклонения от жестко регулируемых клеточных процессов, например, быстрое увеличение, апоптоз и старение. Таким образом, большинство опухолей может избежать ингибирования любой единственной киназы. Системный анализ опухолей идентифицировал коактивацию киназы тирозина рецептора (К.Т.K) как важный механизм, которым раковые клетки достигают сопротивления к химическому воздействию. Одна из стратегий преодоления коактивации К.Т.K может включать терапевтическую нацеленность на несколько К.Т.K одновременно, чтобы отключить онкогенную сигнализацию К.Т.K и преодолеть компенсационные механизмы. ("Сети Коактивации Киназ Тирозина рецептора при Раке", Cancer Research, 2010, 70, 3857). Подходы к уменьшению опухоли в терапии, нацеленной на сигнализацию VEGFR, с-Met, Ron и/или Axl, могут обойти способность опухолевых клеток преодолеть ингибирование VEGFR, c-Met (HGFR), Ron и/или Axl по отдельности и, таким образом, могут представлять улучшенную терапию рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[016] В настоящем документе предусматриваются новые соединения и способы для лечения клеточных пролиферативных заболеваний. Соединения, раскрытые в настоящем документе, являются ингибиторами киназ тирозина протеина. Преимущественно, соединения, раскрытые в настоящем документе, являются ингибиторами нескольких функций, способных к ингибированию, например, VEGFR, c-Met (HGFR), Ron и/или Axl. Соответственно, в настоящем документе предусматриваются новые ингибиторы сигнализации рецептора киназы тирозина протеина, например, сигнализации рецептора VEGF, сигнализации рецептора HGF, сигнализации Ron и/или сигнализации Axl.

[017] В частности, обнаружено, что соединения, раскрытые в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые композиции, эффективны как ингибиторы киназ тирозина рецептора, например, как VEGFR, c-Met, Ron и/или Axl.

[018] В одном аспекте, предусмотренном в настоящем документе, соединение, имеющее Формулу (I):

или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, N-оксид, сольват, гидрат, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пропрепарат, в которой каждый из Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, W, X, Y и Z определяется в настоящем документе.

[019] В некоторых воплощениях соединение, раскрытое в настоящем документе, имеет формулу (II):

в которой каждый из Q, X, Y и Z определяется в настоящем документе.

[020] В некоторых воплощениях Q является D, -N(R^c)С(=O)NR^aR^b, -N(R^c)C(=O)R^d, -C(=O)NR^aR^b, -N(R^c)S(=O)NR^aR^b, -N(R^c)S(=O)R^a, -N(R^c)S(=O)₂NR^aR^b или - N(R^c)S(=O)₂R^a;

W является CR⁷ или N;

каждый из X, Y и Z независимо H, D, (C₁-С₆) алкил, (С₃-C₈) циклоалкил, -(С₁-С₄) алкилен - (С₃-C₈) циклоалкил, (С₃-С₇) гетероциклил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-С₇) гетероциклил, (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, - (С₁-С₄) алкилен - (С₆-С₁₀) арил или - (С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил), где каждый (С₁-С₆) алкил, (С₃-C₈) циклоалкил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-C₈) циклоалкил, (С₃-С₇) гетероциклил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-С₇) гетероциклил, (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₆-С₁₀) арил и - (С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил), не замещен или произвольно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, CN, (С₂-С₆) алкенил, (С₂-С₆) алкинил, OR^a, NR^aR^b, - (C₁-C₄) алкилен-OR^a и - (C₁-C₄) алкилен-NR^aR^b;

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо Н, D, F, Cl, Br, CN, N₃, OR^a, (С₁-С₆) алкил, (С₁-С₆) галоалкил, (С₂-С₆) алкенил или (С₂-С₆) алкинил;

каждый из R^a, R^b и R^c независимо Н, (С₁-С₆) алифатический, (С₁-С₆) галоалкил, (С₃-С₆) циклоалкил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-С₆) циклоалкил, (С₃-С₆) гетероциклил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-С₆) гетероциклил, (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, - (С1-С4) алкилен - (С₆-С₁₀) арил или -(С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил), где каждый (С₁-С₆) алифатический, (С₁-С₆) галоалкил, (С₃-С₆) циклоалкил, - (С₁-С₄) алкилен -(С₃-С₆) циклоалкил, (С₃-С₆) гетероциклил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-С₆) гетероциклил, (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил, - (С₁-С₄) алкилен -(С₆-С₁₀) арил и - (С₁-С₄), алкилен - (5-10-членный гетероарил) не замещается или произвольно замещается 1, 2, 3 или 4 заменителями, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, N₃, ОН, NH₂, (С₁-С₆) галоалкил, (С₁-С₆) алкокси и (О-С₆) алкиламино; и

R^d является D, (С₃-C₈) циклоалкил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N или - (С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил), где каждый (С₃-C₈) циклоалкил, - (С₁-_C4) алкилен - (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил и - (С₁-С₄), алкилен - (5-10-членный гетероарил) не замещается или произвольно замещается 1, 2, 3 или 4 заменителями, независимо выбранными из D, F, Cl, Br, CN, OR^a, NR^aR^b, (С₁-С₆) алкил, (С₂-С₆) алкенил, (С₂-С₆) алкинил, - (С₁-С₄) алкилен-OR^a и - (С₁-С₄) алкилен-NR^aR^b.

[021] В других воплощениях каждый из R^a, R^b и R^c независимо Н, (С₁-С₆) алифатический, (С₁-С₆) галоалкил, (С₃-С₆) циклоалкил, (С₃-С₆) гетероциклил, - (С1-С4) алкилен - (С₃-С₆) гетероциклил, (С6-С10) арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, - (С₁-С₄) алкилен - (С6-С10) арил или -(С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил), где каждый (С₁-С₆) алифатический, (С₁-С₆) галоалкил, (С₃-С₆) циклоалкил, (С₃-С₆) гетероциклил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₃-С6) гетероциклил, (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₆-С₁₀) арил и - (С₁-С₄), алкилен - (5-10-членный гетероарил) не замещается или произвольно замещается 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, N3, ОН, NH₂, (С₁-С₆) галоалкил, (С₁-С₆) алкокси и (С₁-С₆) алкиламино; и

R^d является D, (С₃-C₈) циклоалкил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N или - (С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил), где каждый (С₃-C₈) циклоалкил, - (С₁-С₄) алкилен - (С₆-С₁₀) арил, 5-10-членный гетероарил и - (С₁-С₄) алкилен - (5-10-членный гетероарил) не замещается или произвольно замещается 1, 2, 3 или 4 заменителями, независимо выбранными из D, F, Cl, Bra, CN, OR^a, NR^aR^b, (С₂-С₆) алкенил, (С₂-С₆) алкинил, - (С₁-С₄) алкилен-OR^a и - (С₁-С₄) алкилен-NR^aR^b

[022] В других воплощениях Q является -N (R^c)C(=O)NR^aR^b, -N(R^c)C(=O)R^d или - С(=O) NR^aR^b

[023] В других воплощениях каждый из X, Y и Z независимо (С₁-С₄) алкил, (С₃-С₆) циклоалкил, - (С₁-С₂) алкилен - (С₃-С₆) циклоалкил, (С₃-С₆) гетероциклил, - (С₁-С₂) алкилен - (С₃-С₆) гетероциклил, фенил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, - (С₁-С₂) фенил алкилен или - (С₁-С₂) алкилен - (5-10-членный гетероарил), где каждый (С₁-С₄) алкил, (С₃-С₆) циклоалкил, -(С₁-С₂) алкилен - (С₃-С₆) циклоалкил, (С₃-С₆) гетероциклил, - (С₁-С₂) алкилен - (С₃-С₆) гетероциклил, фенил, 5-10-членный гетероарил, - (С₁-С₂) фенил алкилен и - (С₁-С₂) алкилен - (5-10-членный гетероарил) не замещаются или произвольно замещаются 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, (С₂-С₄) алкенил, (С₂-С₄) алкинил, OR^a, NR^aR^b, - (С₁-С₂) алкилен-OR^a и - (С₁-С₂) алкилен-NR^aR^b.

[024] В других воплощениях каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо Н, D, F или Cl.

[025] В других воплощениях каждый из R^a, R^b и R^c независимо Н, (С₁-С₄) алкил, (С₁-С₄) галоалкил, (С3-С6) циклоалкил, - (С₁-С₂) алкилен - (С3-С6) циклоалкил, (С3-С6) гетероциклил или - (С₁-С₂) алкилен - (С3-С6) гетероциклил, где каждый (С₁-С₄) алкил, (С₁-С₄) галоалкил, (С3-С6) циклоалкил, - (С₁-С₂) алкилен - (С3-С6) циклоалкил, (С3-С6) гетероциклил и - (С₁-С₂), алкилен - (С3-С6) гетероциклил не замещается или произвольно замещается 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, N3, ОН, NH2, (С₁-С₃) галоалкил, (С₁-С₃) алкокси и (С₁-С₃) алкиламино.

[026] В других воплощениях R^d (С₃-С₆) циклоалкил, где (С₃-С₆) циклоалкил не замещается или произвольно замещается 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из D, F, CN, OR^a, NR^aR^b, (С₁-С₃) алкил, (С₂-С₄) алкенил, (С₂-С₄) алкинил, - (С₁-С₂) алкилен-OR^a и- (С₁-С₂) алкилен-NR^aR^b.

[027] В других воплощениях каждый из X, Y и Z независимо Н, D, _CH3, метиловая группа замещается 1, 2 или 3 атомами дейтерия, этиловая, пропиловая, изопропиловая, фениловая или фенильная группа замещается 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из D, F и Cl.

[028] В других воплощениях Q:

или

[029] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, фармацевтическая композиция, включающая соединение, раскрытое в настоящем документе, является ингибитором киназы тирозина рецептора, или стереоизомером, геометрическим изомером, таутомером, сольватом, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью и фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, разжижителем, стимулятором, агентом или комбинацией таких веществ. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция включает соединение, раскрытое в настоящем документе, которое является ингибитором сигнализации рецептора VEGF, сигнализации рецептора HGF, сигнализации Ron и/или сигнализации Axl, или стереоизомером, геометрическим изомером, таутомером, сольватом, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью и фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, разжижителем, стимулятором, агентом или комбинацией таких веществ.

[030] В других воплощениях фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе далее, включает терапевтический агент.

[031] В других воплощениях терапевтический агент является химиотерапевтическим агентом, антипролиферативным агентом, агентом для лечения атеросклероза, агентом для лечения фиброза легкого или их комбинациями.

[032] В других воплощениях терапевтический агент является хлорамбуцилом, мелфаланом, циклофосфамидом, ифосфамидом, бусульфаном, кармустином, ломустином, стрептозоцином, цисплатином, карбоплатином, лксалиплатином, дакарбазином, темозоломидом, прокарбазином, метотрексатом, фтороурацилом, цитарабином, гемцитабином, меркаптопурином, флударабином, винбластином, винкристином, винорельбином, паклитакселом, доцетакселем, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, трабекткдином, дактиномицином, доксорубицином, эпирубицином, даунорубицином, митоксантроном, блеомицином, митомицином, иксабепилоном, тамоксифеном, флутамидом, аналогами гонадорелина, мегестролом, преднидоном, дексаметазоном, метилпреднизолоном, талидомидом, интерфероном альфа, лейковорином, сиролимусом, темсиролимусом, эверолимусом, афатинибом, алисертибом, амуватинибом, апатинибом, акситинибом, бортезомибом, босутинибом, бриванибом, кабозантинибом, цедиранибом, креноланибом, кризотинибом, дабрафенибом, дакомитинибом, данузертибом, дасатинибом, довтинибом, эрлотинибом, форетинибом, ганетеспибом, гефринитибом, ибрутинибом, икотинибом, иматинибом, инипарибом, лапатинибом, ленватинибом, линифанибом, линситинибом, маситинибом, момелотинибом, мотесанибом, нератинибом, нилотинибом, нирапарибом, опрозомибом, олапарибом, пазопанибом, пиктилисибом, понатинибом, квизартинибом, регорафинибом, ригорсертибом, рукапарибом, руксолитинибом, саракатинибом, саридегибом, сорафенибом, сунитинибом, тасоцитинибом, телатенибом, тивантинибом, тивозанибом, тофацинибом, траметинибом, вандетанибом, велипарибом, вемурафенибом, висмодегибом, воласертибом, алемтузумабом, бевацизумабом, брентуксимабом, ведотином, катумаксомабом, цетуксимабом, деносумабом, гемтузумабом, ипилимумабом, нимотузумабом, офатумумабом, панитумумабом, рамуцирумабом, ритуксимабом, тозитумомабом, трастузумабом или комбинацией.

[033] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, соединение, раскрытое в настоящем документе, или фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе для использования в предотвращении, принятии мер, лечении или уменьшении серьезности пролиферативных расстройств у пациентов.

[034] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способ предотвращения, принятия мер, лечения или уменьшения серьезности пролиферативных расстройств у пациентов путем введения пациентам соединения, раскрытого в настоящем документе.

[035] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способ предотвращения, принятия мер, лечения или уменьшения серьезности пролиферативных расстройств у пациентов путем введения пациентам фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе.

[036] В некоторых воплощениях пролиферативное расстройство является метастатическим раком. В других воплощениях пролиферативное расстройство является раком толстой кишки, аденокарциномой желудка, раком мочевого пузыря, раком молочной железы, раком почек, раком печени, раком легких, раком кожи, раком щитовидной железы, раком головы и шеи, раком простаты, раком поджелудочной железы, раком ЦНС, глиобластомой или миелопролиферативным расстройством. В дальнейших воплощениях пролиферативное расстройство является фиброзом легкого или атеросклерозом.

[037] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, соединение, раскрытое в настоящем документе, или фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе для использования при ингибировании или модуляции активности киназы протеина в биологической пробе, включающей связывание биологической пробы с соединением, раскрытым в настоящем документе, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе.

[038] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способ ингибирования или модуляции активности киназы протеина в биологической пробе, включающей связывание биологической пробы с соединением, раскрытым в настоящем документе.

[039] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способ ингибирования или модуляции активности киназы протеина в биологической пробе, включающей связывание биологической пробы с фармацевтической композицией, раскрытой в настоящем документе.

[040] В некоторых воплощениях киназа протеина является киназой тирозина рецептора. В других воплощениях киназа тирозина рецептора является VEGFR, c-Met, Ron, Axl или их комбинацией.

[041] В некоторых воплощениях ингибирование активности киназы протеина рецептора, преимущественно сигнализация рецептора VEGF, сигнализация рецептора HGF, сигнализация Ron, или сигнализация рецептора Axl может быть в клетке или многоклеточном организме. Во многоклеточном организме, способ согласно этому аспекту изобретения включает введение в организм соединения, раскрытого в настоящем документе, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе. В некоторых воплощениях организм является млекопитающим. В других воплощениях человеком. В еще одном воплощении способ далее включает контакт киназы с терапевтическим агентом.

[042] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способы ингибирования пролиферативной активности клетки, способ, включающий контакт клетки с эффективным пролиферативным ингибирующим объемом соединения согласно данному изобретению или его состава. В некоторых воплощениях способ далее включает контакт клетки с терапевтическим агентом.

[043] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способы лечения клеточного пролиферативного заболевания у пациентов, способ, включающий введение пациенту такого эффективного терапевтического объема соединения согласно данному изобретению или его состава. В некоторых воплощениях способ далее включает введение терапевтического агента.

[044] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способы ингибирования роста опухоли у пациента, способ, включающий введение пациенту такого эффективного терапевтического объема соединения согласно данному изобретению или его состава. В некоторых воплощениях способ далее включает введение терапевтического агента.

[045] В другом аспекте, предусмотренном в настоящем документе, способы изготовления, способы отделения и способы очищения составов Формулы (I) или (II).

[046] Предшествующее просто суммирует определенные аспекты изобретения и не имеет ограничивающего характера. Эти аспекты, а также другие аспекты и воплощения более полно описаны далее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[047] Более подробные ссылки относятся к определенным воплощениям изобретения, примеры которого проиллюстрированы в сопутствующих структурах и формулах. Изобретение предназначается для покрытия всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в рамках данного изобретения, как определено требованиями. Специалист в данной области признает несколько способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем документе, которые могут использоваться в практике данного изобретения. Данное изобретение никоим образом не ограничено способами и материалами, описанными в настоящем документе. Если один или несколько упомянутых литературных источников, патентов и подобных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, без ограничения, определенные условия, использование срока, описанные способы и т.п., настоящая заявка является регулирующей.

[048] Как используется в настоящем документе, следующие определения применяются, если иначе не обозначено. В целях настоящего изобретения, химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS и Руководства химии и физики, 75 издание 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Органической химии», Томаса Соррелла, University Science Books, Саусалито: 1999, и «Усовершенствованная органическая химия Марча", Майкл Б. Смит и Джерри Марч, John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2007, содержание которых настоящим включено посредством ссылок.

[049] Как описано в настоящем документе, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть произвольно заменены одним или несколькими заместителями, которые обычно иллюстрируются ниже, или, как иллюстрируется определенными классами, подклассами и разновидностями изобретения. Следует понимать, что фраза «произвольно замещаются» используется наравне с фразой «замещаются или не замещаются». В целом термин «замещенный» относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре с радикалом указанного заместителя. Если иначе не обозначено, у группы с произвольным замещением может быть заместитель в каждой замещаемой позиции группы. Если более одной позицией в данной структуре можно заменить несколькими заместителями, выбранными из указанной группы, заместитель может быть либо тем же, либо отличающимся в каждой позиции.

[050] Термин «алифатический» или «алифатическая группа» относится к нормальной цепи (т.е. без ветвей) или разветвленной, замещенной или незамещенной углеводородной цепи, полностью насыщенной или содержащей одну или более единиц ненасыщенности. Если иначе не указано, алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-10 атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-8 атомов углерода. В еще других воплощениях алифатические группы содержат 1-6 атомов углерода, и в еще других воплощениях алифатические группы содержат 1-3 атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, без ограничений, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные группы алкила, алкенила или алкинила. Например, (С1-С6) алифатические группы включают неразветвленные или разветвленные, незамещенные или произвольно замещенные группы (С1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил или (С2-С6) алкинил. Алифатические радикалы произвольно замещаются независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.

[051] Термин «алкил» или «алкильная группа» относится к насыщенной линейной или разветвленной цепи одновалентного углеводородного радикала из 1-20 атомов углерода, где алкильный радикал может произвольно замещаться независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Если иначе не указано, алкильные группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других воплощениях алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В других воплощениях алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-4 атома углерода, и в еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-3 атома углерода.

[052] Некоторые неограничивающие примеры алкильных групп включают, без ограничений, метил (Ме, -СН₃), этил (Et, _-CH₂CH₃), 1 пропил (n-Pr, n-пропил, _-СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, i-пропил,- СН(СН₃)₂), 1 бутил (n-Bu, n-бутил, _-СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2 бутил (S-bu, S-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -С(СН₃)₃), 1 пентил (n-пентил, _-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3 пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2 метил 2 бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3 метил 1 бутил (-СН₂СН₂СН(СН3)₂), 2 метил 1 бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1 гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2 гексили (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3 гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2 метил 2 пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4 метил 2 пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2 метила 3 пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2 бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1 октил и т.п.

[053] Термин «алкил» и префиксы «алк-» указывают на содержание нормальной цепи и разветвленной насыщенной углеродной цепи.

[54] Термин «алкилен» относится к влажной двухвалентной группе углеводорода, полученного из насыщенного углеводорода нормальной или разветвленной цепи удалением двух атомов водорода. Если иначе не указано, группы алкилена содержат 1-10 ат