Композиция, содержащая пищеварительные ферменты и питательные вещества, подходящая для энтерального введения

Композиция, содержащая пищеварительные ферменты и питательные вещества, подходящая для энтерального введения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на предшествующую заявку

В данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявки на патент США №61/798027, поданной 15 марта 2013 г., описание которой полностью включено сюда посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение направлено на способ получения стабильной и гомогенной жидкой композиции, содержащей продукт пищеварительных ферментов и питательные вещества из питательной смеси, подходящей для энтерального введения. Способ включает получение пресуспензии продукта пищеварительных ферментов и ее добавление к питательной смеси. Согласно изобретению также предложен способ рационального и эффективного введения терапевтически эффективной дозы стабильной и гомогенной жидкой композиции, содержащей продукт пищеварительных ферментов и питательные вещества из питательной смеси, посредством энтерального зонда.

Предшествующий уровень техники

Правильное дозирование лекарственных средств пациентам является важной медицинской задачей. У младенцев, детей младшего возраста и пожилых пациентов в частности, а также иногда во взрослой популяции, введение лекарственных средств и способы дозирования часто представляют собой серьезные трудности. Как хорошо известно в данной области, лекарственные средства представлены во многих формах (например жидких, твердых и комбинациях твердых форм в жидкостях), и их вводят пациентам множеством способов (например перорально, инъекцией, трансдермально). Тем не менее все еще существует потребность в оптимизации композиций, вводимых для заместительной терапии ферментами поджелудочной железы, для улучшения их эффективности и приверженности пациентов к их применению. Таким образом, для пациентов, страдающих от состояний, при которых обычно используют ферменты поджелудочной железы (такие как недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (EPI), актуальной проблемой является получение добавки с ферментами поджелудочной железы, максимально эффективной в минимальной дозе и имеющей хорошо охарактеризованный профиль безопасности.

В случае недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы (EPI), от которой согласно оценкам FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекартсвенных средств) страдают более 200000 американцев, пациенты не способны правильно переваривать пищу вследствие недостатка пищеварительных ферментов, вырабатываемых их поджелудочной железой. Этот недостаток пищеварительных ферментов приводит к таким расстройствам, как нарушение переваривания и нарушение всасывания питательных веществ, что приводит к недостаточности питания и другим связанным с ними нежелательным физиологическим состояниям. Эти расстройства распространены у лиц, страдающих муковисцидозом (CF) и другими состояниями, приводящими к нарушению внешнесекреторной функции поджелудочной железы, такими как рак поджелудочной железы, резекция поджелудочной железы и панкреатит. Без лечения эта недостаточность питания может быть жизнеугрожающей, особенно у младенцев и пациентов с CF, и эти расстройства приводят к нарушению роста у детей, ослаблению иммунного ответа и сокращению продолжительности жизни.

Другие состояния, при которых обычно используют ферменты поджелудочной железы, обычно представляют собой состояния, меняющие анатомию желудочно-кишечного тракта (обходной желудочный анастомоз, панкреатодуоденэктомия, резекция тонкой кишки и так далее) или нарушающие функционирование кишечника, что приводит к нарушению всасывания (целиакия, болезнь Крона, диабет, избыточный бактериальный рост и так далее), или другие вторичные физиологические состояния, нарушающие всасывание (опухоли желудочно-кишечного тракта, фармакологические агенты (то есть октреотид) и так далее).

Для по меньшей мере частичной коррекции EPI можно вводить пищеварительные ферменты, такие как панкрелипазные ферменты и другие продукты ферментов поджелудочной железы (PEP). Введение добавок с пищеварительными ферментами позволяет пациентам эффективнее переваривать пищу.

Панкрелипазные ферменты, используемые для лечения EPI, представляют собой главным образом комбинацию трех классов ферментов: липазы, протеазы и амилазы вместе с их различными ко-факторами и ко-ферментами. В норме эти ферменты образуются в поджелудочной железе и важны для переваривания жиров, белков и углеводов. Панкрелипазные ферменты обычно получают из поджелудочных желез свиней, хотя могут также быть использованы другие источники, например, описанные в U.S. 6051220, U.S. 2004/0057944, 2001/0046493 и WO 2006/044529. Эти ферменты катализируют гидролиз жиров с образованием глицерина и жирных кислот, крахмала с образованием декстрина и сахаров и белков с образованием аминокислот и их производных.

Ферменты поджелудочной железы демонстрируют оптимальную активность в близких к нейтральным и слабо щелочных условиях. В условиях желудка ферменты поджелудочной железы подвержены инактивации, что приводит к утрате биологической активности; липазы поджелудочной железы, играющие ключевую роль в лечении нарушения всасывания, особенно чувствительны к инактивации в желудке. Поэтому для определения стабильности ферментной композиции, содержащей липазу, обычно проводят мониторинг липазной активности.

Были разработаны композиции, содержащие пищеварительные ферменты, такие как панкрелипазные ферменты, для перорального введения в форме капсул (Zenpep®, Creon®, Cotazym® и Pancreaze®), таблеток (Viokace™, Viokase®), гранул (Eurobiol®). Тем не менее, если пациент не может проглатывать капсулы, каждую капсулу можно открыть и высыпать ее содержимое на небольшое количество пищи, обычно мягкой кислой пищи (такой как имеющееся в продаже яблочное пюре) и ввести пациенту перорально ложкой. Альтернативно, младенцам и детям такие препараты могут быть введены перорально с использованием шприцевого устройства, содержимое которого суспендировано в среде, которая может быть введена таким образом.

Также известно, что некоторым пациентам, включая детей и взрослых пациентов с EPI, необходимо питание через энтеральные зонды, включая энтеральные зонды для питания с меньшим просветом, такие как желудочные и эюнальные зонды для питания. Таким образом, существует очевидная потребность в энтеральном введении пищеварительных ферментов, таких как панкрелипазные ферменты, таким пациентам, которые неспособны принимать пищеварительные ферменты перорально. В тех случаях, когда пищеварительные ферменты представлены в форме частиц, они могут быть добавлены в питательную смесь для введения, тем не менее, возможные проблемы включают обеспечение эффективной ферментативной активности пищеварительных ферментов в отношении чувствительных к ним компонентов питательной смеси и предотвращение возможных препятствий энтеральному питанию, обусловленных частицами ферментов. Эти проблемы также возникают при использовании продуктов пищеварительных ферментов в форме таблеток.

В WO 2012/042372 раскрыты способы получения предварительно переваренной питательной смеси для введения пациенту, включая энтеральное введение. В этом источнике раскрыта механическая или химическая обработка покрытых энтеросолюбильной оболочкой продуктов ферментов поджелудочной железы для растворения оболочки и высвобождения ферментов для эффективного переваривания питательной смеси. Эта смесь очень сложна по своим ингредиентам и ферментативным реакциям, происходящим во время введения пациентам, может быть нестабильной и приводить к разделению липидной и водной фаз с высокой вероятностью осаждения нерастворимых компонентов. В этом источнике не раскрыто получения предварительно переваренной питательной смеси, стабильность и гомогенность которой была бы достаточной для энтерального введения.

Энтеральное питание можно проводить через: рот (орогастральный зонд или OG); нос (назогастральный зонд или NG); желудок (гастростома или GT); кишечник (еюностомия или JT); они могут быть использованы для доставки калорий и питательных веществ во время сна ночью или в дневное время. Назогастральный зонд для питания или "NG-зонд" проводят через нос и пищевод в желудок. С другой стороны, желудочные зонды для питания или "G-зонды" вводят через небольшой разрез на животе непосредственно в желудок, и они все чаще становятся стандартной процедурой для многих пациентов, таких как пациенты с муковисцидозом, демонстрирующие хроническое уменьшение массы тела, которым необходимо длительное энтеральное питание.

Независимо от пути проведения также используют более длинные зонды для питательной смеси (OG или NG) для доставки питательных веществ непосредственно в двенадцатиперстную или тощую кишку, минуя желудок.

Постановка зонда для питания зависит от множества условий, включая общее состояние здоровья и возраст пациента, тяжесть состояния, продолжительность постановки, тип зонда, способ постановки, комфортность для пациента, меры по борьбе с осложнениями, риск развития инфекции, финансовые соображения, доступность, доступ и применение. Так, для подобных применений доступно множество зондов нескольких размеров.

Краткосрочные полезные эффекты энтерального питания включают немедленное увеличение массы тела и прилив сил. Долгосрочные полезные результаты включают увеличение количества жировой ткани, тощей мышечной массы, улучшение физической формы, меньшее снижение массы тела при легочных инфекциях, большее ощущение контроля над массой тела и многие другие полезные эффекты.

Тем не менее, несмотря на очевидные полезные эффекты энтерального питания, введение через гастростому твердых лекарственных форм для перорального приема связано с рядом сложностей, возникающих при подготовке и введении, которые могут приводить к неэффективности активных фармацевтических ингредиентов. Также необходимо иметь доступную стабильную и гомогенную сложную композицию для обеспечения стабильной и полной доставки панкрелипазных ферментов через выходное отверстие шприца и через просвет G-зонда без засорения или застревания.

С учетом изложенного выше, существует потребность в быстром, практичном, дешевом, простом и эффективном способе получения питательной композиции с пищеварительными ферментами, которая может быть использована различными людьми и с различным оборудованием, конкретнее, композиций, стабильных и гомогенных в течение подходящего периода времени, которые можно было бы вводить энтерально без какого-либо разделения фаз и склонности к закупорке энтерального зонда для питания.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на способ получения стабильной и гомогенной жидкой композиции, содержащей продукт пищеварительных ферментов и питательные вещества из определенной питательной смеси, подходящей для энтерального введения. Способ включает получение пресуспензии продукта пищеварительных ферментов и ее добавление в питательную смесь. Согласно изобретению также предложен способ рационального и эффективного введения терапевтически эффективной дозы стабильной и гомогенной жидкой композиции, содержащей продукт пищеварительных ферментов и питательные вещества из питательной смеси, посредством энтерального зонда.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на способ получения стабильной и гомогенной жидкой композиции, содержащей продукт пищеварительных ферментов и питательные вещества из питательной смеси, включающий получение суспензии продукта пищеварительных ферментов в водном растворе с последующим смешиванием указанной суспензии с жидкой питательной смесью, содержащей питательные вещества в определенном количестве. Эта жидкая композиция сохраняет ферментативную активность (липазную, амилазную, протеазную) по меньшей мере 8 часов после ее приготовления.

В одном воплощении изобретения получение суспензии пищеварительных ферментов включает стадии: а.1) уменьшения размера пищеварительных ферментов такими способами, как измельчение, растирание или разминание; а.2) добавления небольшого объема водного раствора; и а.3) смешивания водного раствора и пищеварительных ферментов с образованием суспензии. Полученную суспензию пищеварительных ферментов выдерживают в течение короткого периода времени перед ее добавлением к жидкой питательной смеси, имеющей определенное количество питательных веществ.

Продукт пищеварительных ферментов, используемый по изобретению, может быть представлен в любых подходящих лекарственных формах, включая таблетки, капсулы, гранулы или саше. Подходящий продукт пищеварительных ферментов, применимый по изобретению, предпочтительно представляет собой панкрелипазный фермент, не являющийся устойчивым к действию желудочного сока. Продукт, не являющийся устойчивым к действию желудочного сока, представляет собой продукт, не предназначенный для сохранения в желудочном соке. Продукт, не являющийся устойчивым к действию желудочного сока, может быть не покрыт оболочкой или покрыт оболочкой. Если этот продукт покрыт оболочкой, оболочка растворяется в желудочном соке. Предпочтительно, оболочка представляет собой рН-независимый водорастворимый полимер. Оболочка может также представлять собой рН-зависимый водорастворимый полимер, но в этом случае он присутствует в очень небольшом количестве и/или распределен по продукту неравномерно, оставляя, таким образом, продукт легко и непосредственно доступным для желудочной среды, что приводит к отсутствию устойчивости к действию желудочного сока.

Термины "не покрытый оболочкой" или "покрытый оболочкой" указывают на отсутствие или присутствие, соответственно, полимерного слоя вокруг продукта. Примерами рН-независимых водорастворимых полимеров являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт.Примерами рН-зависимых водорастворимых полимеров являются ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, метилметакрилатные сополимеры и сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (такие как Eudragit® L30D55). Продукт панкрелипазных ферментов для применения по изобретению предпочтительно не покрыт оболочкой.

Продукт пищеварительных ферментов, применимый для настоящего изобретения, может представлять собой продукт панкрелипазных ферментов или лекарственную форму с немедленным высвобождением Примеры таких продуктов панкрелипазных ферментов включают Viokace™ (представленный на рынке США), Viokase® (представленный на рынке Канады), Eurobiol®, 12500 PhEur единиц липазы (представленный на рынке Франции) и Cotazym® (представленный на рынке Канады).

Термин "пищеварительный фермент", используемый здесь, означает фермент пищеварительного тракта, расщепляющий компоненты пищи, таким образом, чтобы обеспечить возможность их усвоения или всасывания в организме. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазные ферменты (также называемые панкрелипазными ферментами или панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин В, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу А, карбоксипептидазу В, гидролазу эфира глицерина, фосфолипазу, гидролазу эфира стерина, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глютеназу, бромелаин, фицин, β-амилазу, целлюлазу, β-галактозидазу, лактазу, сахаразу, изомальтазу и их смеси.

Пищеварительные ферменты включают порошок, гранулы, таблетки, сферы, минитаблетки, микротаблетки, микрочастицы, микросферы, микрокапсулы, микропеллеты, а также любые частицы, имеющие диаметр вплоть до примерно 5 мм; частица может иметь любой размер или форму.

При использовании здесь термин "фермент поджелудочной железы" относится к любому из типов ферментов, присутствующих в секрете поджелудочной железы, такому как амилаза, липаза, протеаза, или к их смеси, или к любому экстракту, имеющему происхождение от поджелудочной железы и обладающему ферментативной активностью, такому как панкреатин.

Термины "панкрелипазные ферменты", или "ферменты панкрелипазы", или "панкреатин" означают смесь нескольких типов ферментов, включая амилазы, липазы и протеазы. Панкрелипазный фермент имеется в продаже, например, от Nordmark Arzneimittel GmbH или Scientific Protein Laboratories LLC.

Термин "липаза" означает фермент, катализирующий гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот. Примеры липаз, подходящих для настоящего изобретения, включают, без ограничения, животную липазу (например свиную липазу), бактериальную липазу (например липазу Pseudomonas и/или липазу Burkholderia), грибковую липазу, растительную липазу, рекомбинантную липазу (например, полученную технологией рекомбинантных ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из клеток-хозяев, представляющих собой клетки любого из бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих, в культуре, или рекомбинантные липазы, содержащие аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, гомологичной или по существу идентичной встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей липазу, и так далее), синтетическую липазу, химически модифицированную липазу и их смеси. В широком смысле, термин "липиды" включает встречающиеся в природе молекулы, включая жиры, воски, стерины, жирорастворимые витамины (такие как витамины A, D, Е и K), моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фосфолипиды и так далее.

Термин "амилаза" относится к гликозидгидролазным ферментам, расщепляющим крахмал, например α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам кислым α-глюкозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и так далее. Амилазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, животные амилазы, бактериальные амилазы, грибковые амилазы, (например амилазу Aspergillus, такую как амилаза Aspergillus oryzae), растительные амилазы, рекомбинантные амилазы (например, полученные технологией рекомбинантных ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из клеток-хозяев, представляющих собой клетки любого из бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих, в культуре, или рекомбинантные амилазы, содержащие аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, гомологичной или по существу идентичной встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей амилазу, и так далее), химически модифицированные амилазы и их смеси.

Термин протеаза обычно относится к ферментам (например протеиназам, пептидазам или протеолитическим ферментам) расщепляющим пептидные связи между аминокислотами белков; протеазы обычно идентифицируют по их каталитическому типу, например, пептидазы аспарагиновой кислоты, цистеиновые (тиоловые) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом. Неограничивающие примеры протеаз, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, протеазы аспарагиновой кислоты (например плазмепсин), металлопротеазы и протеазы глутаминовой кислоты. Кроме того, протеазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, животные протеазы, бактериальные протеазы, грибковые протеазы (например протеазу Aspergillus melleus), растительные протеазы, рекомбинантные протеазы (например, полученные технологией рекомбинантных ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из клеток-хозяев, представляющих собой клетки любого из бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих, в культуре, или рекомбинантные протеазы, содержащие аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, протеазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, гомологичной или по существу идентичной встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей протеазу, и так далее), химически модифицированные протеазы и их смеси.

Панкрелипазные ферменты композиции по настоящему изобретению могут включать одну или более чем одну липазу (то есть одну липазу или две или более чем две липазы), одну или более чем одну амилазу (то есть одну амилазу или две или более чем две амилазы), одну или более чем одну протеазу (то есть одну протеазу или две или более чем две протеазы), а также смеси этих ферментов в различных комбинациях и соотношениях.

Липазные активности в композициях, применимых для настоящего изобретения, могут составлять от примерно 650 до примерно 45000 ME (USP-метод) (или 45000 USP единиц), от примерно 675 до примерно 825 ME, от примерно 2500 до примерно 28000 ME, от примерно 2700 до примерно 3300 ME, от примерно 4500 до примерно 5500 ME, от примерно 8000 до примерно 11000 ME, от примерно 13500 до примерно 16500 ME и от примерно 18000 до примерно 22000 ME, от примерно 22500 до примерно 27500 ME, от примерно 36000 до примерно 44000 ME, включая все диапазоны и поддиапазоны в пределах указанных значений. Кроме того, липазная активность может входить в диапазон от примерно 5000 PhEur единиц липазы до примерно 30000 PhEur единиц липазы; она может составлять примерно 5000, или примерно 10000, или примерно 12500, или примерно 15000, или примерно 20000, или примерно 30000, или примерно 40000 PhEur единиц липазы.

Амилазные активности в композициях могут составлять от примерно 1600 до примерно 6575 ME (USP) (или 6575 USP единиц), от примерно 6000 до примерно 225000 ME, например от примерно 6400 до примерно 26300 ME, от примерно 10700 до примерно 43800 ME, от примерно 21500 до примерно 87500 ME, от примерно 32100 до примерно 131300 ME, от примерно 42900 до примерно 175000 ME, от примерно 53600 до примерно 218700 ME, включая все диапазоны и поддиапазоны в пределах указанных значений.

Протеазные активности в композициях могут составлять от примерно 1250 до примерно 3850 ME (USP) (или 3850 USP единиц), от примерно 5000 до примерно 130000 ME, например от примерно 5000 до примерно 15400 ME, от примерно 8400 до примерно 25700 ME, от примерно 16800 до примерно 51300 ME, от примерно 25000 до примерно 77000 ME, от примерно 33500 до примерно 102800 ME, от примерно 41800 до примерно 128300 ME, включая все диапазоны и поддиапазоны в пределах указанных значений.

Липазная активность может находится в диапазоне от примерно 675 до примерно 825 ME (или 825 USP единиц), амилазная активность - от примерно 1600 до примерно 6575 ME, и протеазная активность - от примерно 1250 до примерно 3850 ME (USP). Или липазная активность может находится в диапазоне от примерно 2700 до примерно 3300 ME, амилазная активность - от примерно 6400 до примерно 26300 ME, и протеазная активность - от примерно 5000 до примерно 15400 ME (USP) (или 15400 USP единиц). Или липазная активность может находится в диапазоне от примерно 4500 до примерно 5500 ME, амилазная активность - от примерно 10700 до примерно 43800 ME, и протеазная активность - от примерно 8400 до примерно 25700 ME (USP) (или 25700 USP единиц). Или липазная активность может находится в диапазоне от примерно 9000 до примерно 11000 ME, амилазная активность - от примерно 21500 до примерно 87500 ME, и протеазная активность - от примерно 16800 до примерно 51300 ME (USP) (или 51300 USP единиц). Или липазная активность от примерно 13500 до примерно 16500 ME, амилазная активность от примерно 32100 до примерно 131300 ME, и протеазная активность от примерно 25000 до примерно 77000 ME (USP) (или 77000 USP единиц). Липазная активность может находится в диапазоне от примерно 18000 до примерно 22000 ME, амилазная активность - от примерно 42900 до примерно 175000 ME, и протеазная активность - от примерно 33500 до примерно 102600 ME (USP) (или 102500 USP единиц). Липазная активность может находится в диапазоне от примерно 22000 до примерно 27500 ME, амилазная активность - от примерно 53600 до примерно 218700 ME, и протеазная активность - от примерно 41800 ME до примерно 128300 ME (USP) (или 128300 USP единиц).

В одном воплощении настоящего изобретения в настоящем способе могут также быть использованы отдельные единицы, содержащие часть указанной выше амилазной активности. В способе по изобретению для получения суспензии используют эффективное количество панкрелипазных ферментов, которое может составлять в общей сложности 3000, примерно 4200, примерно 5000, примерно 6000, примерно 8000, примерно 10000, примерно 10440, примерно 10500, примерно 15000, примерно 16000, примерно 16800, 16800, примерно 20000, примерно 20880, примерно 21000, примерно 24000 или 25000 USP единиц липазы или кратное им количество, или примерно 5000, примерно 12500 или примерно 30000 PhEur единиц липазы или кратное им количество.

В одном воплощении изобретения получение суспензии пищеварительного фермента включает стадии: а.1) уменьшения размера пищеварительных ферментов (предпочтительно не являющихся устойчивым к действию желудочного сока) такими способами, как измельчение, растирание или разминание; а.2) добавления небольшого объема водного раствора; и а.3) смешивания с образованием суспензии. Полученную суспензию выдерживают в течение короткого периода времени перед ее добавлением к жидкой питательной смеси, имеющей определенное количество питательных веществ; этот период времени должен составлять более чем пять минут, более предпочтительно более чем 10 минут; предпочтительно, он составляет от примерно 15 до примерно 30 минут; предпочтительно, ее выдерживают в течение примерно 15 минут.

На первой стадии а.1) частицы панкрелипазных ферментов измельчают с получением мелкого порошка, на этой стадии не должно произойти снижения дозы, и эта стадия может быть проведена вручную (с использованием керамической ступки и пестика, кофейной чашки и металлической ложки) или с использованием устройства для измельчения пилюль. Устройства для измельчения могут представлять собой устройства винтового (S) типа, такие как GIMA® (S), Genius® (S), Apex Ultra Pills Crusher® (S). Предпочтительно использовать измельчитель пилюль ввиду воспроизводимости результатов как по размерам частиц, так и по сохранности дозы.

Растертые панкрелипазные ферменты затем добавляют в небольшой объем подходящего носителя для введения, перемешивание с которым позволяет получить гомогенную суспензию. Наполнитель для введения является водным раствором. Он может представляет собой: (1) очищенную или деионизированную воду, сравнимую со стерильной водой для непарентерального введения, за исключением несоответствия требованию стерильности; (2) стерильную воду; (3) физиологический раствор (0,9% NaCl); или (4) водопроводную воду. Предпочтительны очищенная или стерильная вода или физиологический раствор, поскольку они являются предпочтительными разбавителями для большинства лекарственных средств.

Для получения гомогенной суспензии пищеварительных ферментов важно использовать небольшой объем раствора (стадия а.2)) для получения концентрированной суспензии с высокой плотностью; этот объем должен быть менее 10 мл. Предпочтительно, пищеварительные ферменты должны быть суспендированы в небольшом объеме водного раствора с учетом соответствующей концентрации. В действительности, для дозы примерно 9190 или примерно 10400 USP единиц липазы предпочтительно используют объем 2,5 мл; для лекарственной формы с кратным количеством USP единиц используют соответствующий кратный объем. В качестве примера, одну таблетку панкрелипазных ферментов с 10440 USP единиц липазы (такую как Viokace™) суспендируют в 2,5 мл ( чайной ложки) очищенной воды; одну дозу панкрелипазных ферментов с 12500 PhEur единиц липазы (такую как Eurobiol®, 12500 PhEur единиц липазы соответствуют 9191 USP единице липазы; использован следующий коэффициент пересчета PhEur единиц липазы в USP-единицы липазы: 1 PhEur единица равна 1,36 USP единиц) суспендируют в 2,5 мл (¹/₂ чайной ложки) очищенной воды; одну дозу панкрелипазных ферментов с 20880 USP единиц липазы (такую как Viokace™) суспендируют в 5 мл (1 чайной ложке) очищенной воды. Следует сохранять стабильность ферментов, и для этого следует получать суспензию с высокой концентрацией; коэффициент разведения является ключевым фактором для стабильности, поскольку он непосредственно связан со снижением ферментативной активности.

Для получения гомогенной суспензии важно перемешать смесь и затем выдержать ее в течении короткого периода времени при комнатной температуре перед ее добавлением к жидкой питательной смеси; этот период времени должен составлять более чем пять минут, более предпочтительно более чем 10 минут; предпочтительно, он составляет от примерно 15 до примерно 30 минут. Примерно 15 минут являются особенно подходящими для получения суспензии, свободной от интактных частиц или фрагментов существенного размера, независимо от выбранного типа измельчения или типа измельчителя пилюль. Такой промежуток времени обеспечивает не только получение гомогенной суспензии, но также сохранение липазной активности. Действительно, всегда важно полностью сохранять дозу, независимо от используемой дозы панкрелипазных ферментов. Суспензию можно осторожно перемешивать ложкой или шпателем в течение нескольких секунд перед ее добавлением к питательной смеси.

Растертые панкрелипазные ферменты, суспендированные в водном растворителе, затем добавляют к жидкой питательной смеси, содержащей определенное количество питательных веществ, представляющих собой смесь углеводов, липидов, белков и воды, и затем встряхивают в течение подходящего периода времени, такого как примерно 15 секунд, перед введением композиции пациенту из мешка для питания через энтеральный зонд. Добавление суспензии к питательной смеси предпочтительно проводят непосредственно в мешке для питания (или мешке-дозаторе), уже содержащем питательную смесь.

Способ по изобретению позволяет сохранять заданную дозу, позволяя таким образом обеспечивать полную доставку продукта пищеварительных ферментов; действительно, ферментативная активность не снижается: при получении жидкой композиции не происходит ни разрушения, ни какого-либо механического удаления активных ферментов.

Настоящее изобретение также направлено на жидкую композицию панкрелипазных ферментов и питательных веществ (Pan+NF), представляющую собой стабильную и гомогенную дисперсию панкрелипазных ферментов в питательной смеси, имеющей определенное количество питательных веществ. Эта жидкая композиция остается стабильной в отношении ее ферментативной активности (липазной, протеазной и амилазной активности). Действительно, эта смесь сохраняет липазную активность, рассчитанную как процентное отношение липазной активности в композиции в заданное время (t) к липазной активности в питательной смеси в нулевой момент времени, то есть активности, измеренной сразу после добавления ферментов к питательной смеси. Через примерно 8 часов липазная активность составляет более чем примерно 90% или примерно 100%, протеазная активность составляет более чем примерно 90% или примерно 100%, и амилазная активность составляет более чем примерно 85% или примерно 100% при комнатной температуре. Степень сохранения активности ферментов в композиции пищеварительных ферментов и питательных веществ представляет собой отношение ферментативной активности в заданное время (т) к соответствующей активности, рассчитанной для смеси сразу после добавления, то есть в нулевой момент времени. Более того, в течение по меньшей мере такого же периода времени, продолжительностью по меньшей мере примерно 8-10 часов, в композиции не наблюдают разделения фаз (такого как разделение липидных и водных компонентов, осаждение белков). Таким образом, композиция по изобретению обеспечивает постоянство дозы и доставку гомогенных питательных веществ.

Эту композицию панкрелипазных ферментов и питательных веществ используют для диетологической коррекции дисфункции желудочно-кишечного тракта у детей и взрослых пациентов, и она подходит для введения непрерывной инфузией с использованием насоса для питания и G-зонда без существенного разделения фаз во время периода введения.

Питательная смесь, используемая в настоящем изобретении, может представлять собой смесь для взрослых/детей или смесь для младенцев, содержащую определенное количество питательных веществ, представляющих собой смесь углеводов, липидов, белков; полимерные компоненты, которые могут присутствовать в гидролизованной форме. Питательная смесь может дополнительно содержать другие ингредиенты, такие как микроэлементы и волокна.

Смесь, применимая по изобретению, представляет собой питательную смесь, имеющую определенное количество питательных веществ. Общее содержание жировых, белковых и углеводных питательных веществ составляет от примерно 10 до примерно 35 г/100 мл, конкретнее от примерно 12 до примерно 32. Когда питательная смесь представляет собой питательную смесь для взрослых/детей, общее содержание жиров, белков и углеводов составляет от примерно 20 до примерно 32 г/100 мл; и когда питательная смесь представляет собой детскую питательную смесь, общее содержание жировых, белковых и углеводных питательных веществ составляет от примерно 12 до примерно 14 г/100 мл.

Другое воплощение, применимое по изобретению, представляет собой питательную смесь, имеющую общее содержание жировых и белковых питательных веществ от примерно 4,5 до примерно 11,5 г/100 мл, конкретнее от примерно 4,9 до примерно 11,3. Когда питательная смесь представляет собой питательную смесь для взрослых/детей, общее содержание жиров и белков составляет от примерно 6,8 до примерно 11,3 г/100 мл; и когда питательная смесь представляет собой детскую питательную смесь, общее содержание жиров и белков составляет от примерно 4,9 до примерно 5,3 г/100 мл.

Другое воплощение, применимое по изобретению, представляет собой питательную смесь, имеющую общее содержание жировых питательных веществ от примерно 3,0 до примерно 7,0 г/100 мл, конкретнее от примерно 3,3 до примерно 6,8. Когда питательная смесь представляет собой питательную смесь для взрослых/детей, общее содержание жиров составляет от примерно 3,8 до примерно 6,8 г/100 мл; и когда питательная смесь представляет собой детскую питательную смесь, общее содержание жиров составляет от примерно 3,3 до примерно 3,7 г/100 мл.

Другое воплощение, применимое по изобретению, представляет собой питательную смесь, имеющую общее содержание белковых питательных веществ от примерно 1,3 до примерно 6,3 г/100 мл, конкретнее от примерно 1,4 до примерно 6,2. Когда питательная смесь представляет собой питательную смесь для взрослых/детей, общее содержание белков составляет от примерно 3 до примерно 6,2 г/100 мл; и когда питательная смесь представляет собой детскую питательную смесь, общее содержание белков составляет от примерно 1,4 до примерно 1,6 г/100 мл.

Часто используемые жидкие смеси для энтерального питания включают полимерные или другие специализированные смеси. Полимерные смеси, включая коммерческие молочные или безлактозные смеси, имеются в продаже и обычно обеспечивают полноценное сбалансированное питание. Специализированные смеси включают гидролизованный белок или иногда аминокислотные смеси, используемые у пациентов, у которых затруднено переваривание сложных белков.

Используют коммерческие жидкие смеси для энтерального питания для взрослых/детей, подходящие для настоящего изобретения, такие как, без ограничения, Peptamen® Junior 1, Peptamen® Junior 1.5, Ensure® Plus, Fortimel®, также могут быть использованы другие похожие продукты. Примерами коммерческих смесей для младенцев являются Humana® 1, Neolatte® 1 и Neolatte® 2.

Продукт пищеварительных ферментов, используемый в настоящем изобретении, представлен в терапевтически эффективном количестве. Панкрелипазные ферменты должны быть введены в жидкую питательную смесь; дозу можно адаптировать для отдельных пациентов на основании возраста, клинических симптомов. В способе по изобретению при смешивании с жидкой питательной смесью в качестве начальной дозы рекомендована доза приблизительно от примерно 1000 до примерно 5000, предпочтительно от примерно 1000 до примерно 4500 USP единиц липазы на г жира в питательной смеси.

Во время инфузии происходит модификация питательных веществ, обусловленная ферментативной активностью панкрелипазных ферментов в отношении липидов, белков и углеводов, при этом происходит образование переваренных питат