Кристаллы соли

Кристаллы соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США номер 61/662355, поданной 21 июня, 2012, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям и кристаллам соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она, композиции, содержащей данные соединения, и способу изготовления и использования данных солей и кристаллов соли.

Уровень техники

Соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он раскрыто в WO 2009/075784 (U.S. Pub. No. 2010/0273754). Данное соединение выбрано в качестве эффективного и селективного ингибитора фосфодиэстеразы 1 (PDE 1) для использования при лечении или профилактики расстройств, характеризующихся низким уровнем cAMP и/или cGMP в клетках, экспрессирующих PDE 1, и/или снижением сигнальной активности дофаминового D1 рецептора (например, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, аутизм, синдром фрагильной Х-хромосомы, ADHD, синдром беспокойных ног, депрессия, когнитивное расстройство шизофрении, нарколепсия); и/или любых заболеваний или состояний, которые можно улучшить повышением сигналинга прогестерона. Данный список заболеваний приводится в качестве примера и не является полным.

Публикация WO 2009/075784 раскрывает (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме свободного основания и в целом в форме фармацевтически приемлемой соли, но не отмечает конкретные соли для обозначения характерной стабильности или желаемых свойств. По причине того, что многие фармацевтические соединения могут существовать в различных физических формах (например, жидкость или твердое тело в различной кристаллической структуре, аморфная, полиморфная, гидратированная или сольватированная формы), которые могут различаться стабильностью, растворимостью, биодоступностью или фармакокинетикой (абсорбцией, распределением, метаболизмом, экскрецией или т.п.) и/или биоэквивалентностью лекарственного средства, особо важным при решении фармацевтической задачи является определение фармацевтического соединения оптимальной физической формы (например, свободное основание или соль в виде твердого тела, жидкости, кристаллической структуры, гидратированной, сольватированной, аморфной, полиморфной формах).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используя двенадцать кислот и восемь различных систем растворителей, наши ученые неожиданно выяснили, что (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он формирует стабильные кислотно-аддитивные соли и в определенных случаях формирует кристаллические кислотно-аддитивные соли с отдельными кислотами. Данные соли и кристаллы солей являются наиболее подходящими для изготовления галеновых препаратов различного и разнопланового типа. Вследствие этого, в первом аспекте, изобретение предоставляет следующее:

1.1 Соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме кислотно-аддитивной соли, например, выбранной из группы, включающей фумарат, гидрохлорид, (1-гидрокси-2)-нафтоат, бензосульфонат, фосфат, мезилат, тартрат, сульфат и гидробромид;

1.2 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой соль фумарат;

1.3 Соль согласно абзацу 1.1 или абзацу 1.2, где соль представляет собой соль гемифумарат;

1.4 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой соль фосфат;

1.5 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой соль (1-гидрокси-2)-нафтоат;

1.6 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой форму соли мезилата.

Соли согласно любому из абзацев 1.1-1.6 указаны в настоящем описании как соль(и) по настоящему изобретению.

Также было неожиданно выяснено, что отдельные соли по настоящему изобретению представлены в кристаллической форме и, вследствие этого, предпочтительны для галеновых форм и/или терапевтического использования. Вследствие этого, во втором варианте осуществления изобретение предоставляет следующее:

1.7 Соль согласно любому из абзацев 1.2-1.6, в кристаллической форме (в дальнейшем “кристаллы соли”);

1.8 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли мезилата;

1.9 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.8, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли мономезилата;

1.10 Кристаллы соли согласно абзацу 1.9, где указанные кристаллы соли представлены в пластинчатой форме;

1.11 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.10, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями угла рассеивания 2-тета, выбранными из группы, состоящей из: 11,5, 12,1, 16,5, 16,9, 18,2, 18,9, 19,2, 19,6, 20,6, 21,3, 21,6, 22,9, 23,6, 24,4, 25,7, 27,7, 28,2 и 31,3 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å и длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.

1.12 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.10, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями углов рассеивания 2-Тета, выбранных из представленных в Таблице 1 ниже:

Таблица 1
Номер	Положение, [°2-Тета]	Межатомное расстояние, [Å]	Наивысшая точка, [сигнал]	Интервал между соседними точками, [%]
1	6,2157	14,21989	62,67	10,42
2	8,508	10,39309	23,98	7,97
3	11,5155	7,68457	166,19	27,62
4	12,1461	7,28702	101,68	16,9
5	13,6878	6,4695	50,11	11,1
6	16,5424	5,35898	127,34	24,69
7	16,9484	5,23151	173,1	47,95
8	18,2217	4,86872	39,94	15,49
9	18,8543	4,70677	601,72	100
10	19,2322	4,61511	190,68	36,97
11	19,6408	4,52002	99,09	19,21
12	20,0438	4,43004	89,5	14,87
13	20,622	4,30713	163,42	31,69
14	21,0544	4,21963	64,38	10,7
15	21,2987	4,17178	233,06	45,19
16	21,5693	4,12006	97,93	16,27
17	22,3027	3,98621	64,13	10,66
18	22,9384	3,87715	203,35	33,79
19	23,6005	3,76986	200,49	38,87
20	24,3943	3,64896	166,22	36,83
21	25,1343	3,54318	63,44	10,54
22	25,7457	3,4604	86,69	33,62
23	27,7409	3,21589	161,76	44,8
24	28,1961	3,165	124,98	20,77
25	28,4217	3,14039	72,04	11,97
26	29,3803	3,04007	61,55	13,64
27	29,63	3,01502	51,92	8,63
28	31,2576	2,86164	57,53	15,94
29	31,8561	2,80923	37,43	8,29
30	33,5437	2,67166	53,93	8,96

31	38,3245	2,34867	14,95	9,94
32	39,8831	2,2604	21,08	5,84
33	41,2865	2,18675	24,75	5,48
34	43,5089	2,07835	27,04	14,81

где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å;

1.13 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.12, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 7,68, 7,28, 5,36, 5,23, 4,87, 4,71, 4,62, 4,52, 4,31, 4,17, 4,12, 3,88, 3,77, 3,65, 3,46, 3,22, 3,17 и 2,86 Å;

1.14 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.12, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных в Таблице 1 абзаца 1.12;

1.15 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.14, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному в Таблице 1 абзаца 1.12;

1.16 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.15, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 1-А;

1.17 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.16, где график Дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли включает пик эндотермы при приблизительно 308°С;

1.18 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.17, где график Дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли полностью или практически соответствует Фигуре 1-В;

1.19 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.18, где указанные кристаллы соли имеют пластинчатое строение;

1.20 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.19, где указанные кристаллы соли получают путем взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-он в метаноле с метансульфоновой кислотой в воде, дополнительно добавляют диэтиловый эфир в качестве антирастворителя;

1.21 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли фумарата;

1.22 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.21, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли гемифумарата;

1.23 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.22, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли монофумарата;

1.24 Кристаллы соли согласно любому абзацу 1.7 или 1.21, где кристаллы соли имеют игольчатое строение;

1.25 Кристаллы соли согласно любому абзацу 1.7, 1.21 или 1.24, где кристаллы соли представлены в несольватированной форме;

1.26 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.25, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения угла рассеяния 2-Тета, выбранные из группы, состоящей из: 7,2, 8,0, 10,1, 11,2, 11,7, 12,5, 13,2, 14,4, 15,5, 16,0, 16,7, 17,3, 19,8, 20,3, 21,1, 21,9, 22,9, 23,6, 24,4, 24,9, 26,1, 26,6, 27,4, 27,9, 29,0, 29,8, 31,8, 32,6, 33,5, 35,1, 36,3, 38,3 и 39,0 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.

1.27 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.26, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями углов рассеивания, выбранными из представленных в Таблице 2 ниже:

Таблица 2
Номер	Положение, [°2-Тета]	Межатомное расстояние, [Å]	Наивысшая точка, [сигнал]	Интервал между соседними точками, [%]
1	5,5976	15,78845	15,13	1,4
2	7,2032	12,27251	697,12	70,13
3	8,0142	11,03222	583,28	36,11
4	10,1187	8,742	138,56	17,16
5	11,1976	7,90199	218,18	30,39
6	11,7461	7,53423	525,96	81,4
7	12,5036	7,07943	168,07	15,61
8	13,2367	6,68895	407,76	34,71
9	14,1892	6,24199	232,02	10,77
10	14,4233	6,1412	329,19	20,38
11	14,7399	6,01002	188,07	11,64
12	15,5157	5,71122	639,38	29,69
13	16,0172	5,53349	316,16	34,25
14	16,6971	5,30968	158,43	19,62
15	17,322	5,11951	442,23	20,53
16	19,7866	4,48704	203,55	18,9
17	20,3297	4,36838	555,19	51,56
18	21,1031	4,21	689,14	95,99
19	21,9181	4,05526	1199,87	83,57
20	22,9016	3,8833	375,79	34,9
21	23,6407	3,76354	577,36	62,55
22	24,4164	3,64569	872,48	54,01
23	24,9125	3,57422	422,71	52,34
24	26,1016	3,41403	212,31	23
25	26,6168	3,3491	527,74	89,85
26	27,3903	3,25625	278,33	21,54
27	27,8762	3,20059	646,12	100
28	29,0497	3,07391	179,56	16,67
29	29,8276	2,9955	349,25	27,03

30	30,6371	2,91817	187,24	14,49
31	31,7612	2,81741	173,36	16,1
32	32,5634	2,74981	155,03	19,2
33	33,5077	2,67444	161,64	15,01
34	35,0864	2,55764	222,69	24,13
35	36,3098	2,47422	149,42	23,13
36	38,2838	2,34912	154,74	47,37
37	38,9662	2,31528	116,83	23,84

где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.

1.28 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.27, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 12,27, 11,03, 8,74, 7,90, 7,53, 7,08, 6,69, 6,14, 5,71, 5,53, 5,31, 5,12, 4,49, 4,37, 4,21, 4,06, 3,88, 3,76, 3,45, 3,57, 3,41, 3,35, 3,26, 3,20, 3,07, 3,00, 2,82, 2,75, 2,67, 2,56, 2,47, 2,35 и 2,32 Å;

1.29 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.28, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями межатомных расстояний, выбранными из представленных в Таблице 2 абзаца 1.27;

1.30 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.29, характеризующиеся порошковой рентгенограммой кристаллов соли, полностью или практически соответствующей представленному в Таблице 2 абзаца 1.27;

1.31 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.30, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 2-А;

1.32 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.31, где термограмма кристаллов соли (DSC) включает пик эндотермы при приблизительно 176°С;

1.33 Кристаллы соли согласно абзацу 1.32, где термограмма кристаллов соли (DSC) полностью или практически соответствуют Фигуре 2-В;

1.34 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.25, где кристаллы соли представлены в гидратированной форме;

1.35 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.25, где кристаллы соли представлены в негидратированной форме;

1.36 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.35, где кристаллы соли получают в результате взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в метаноле с фумаровой кислотой (например, 1 молярного эквивалента) при дополнительном нагревании;

1.37 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли L-тартрата;

1.38 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.37, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных на Фигуре 4-А;

1.39 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.37-1.38, характеризующиеся порошковой рентгенограммой кристаллов соли, полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 4-А;

1.40 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.37-1.39, где указанные кристаллы соли получают путем взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в ацетоне с L-винной кислотой;

1.41 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли фосфата;

1.42 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.41, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли монофосфата;

1.43 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.43, где кристаллы соли представлены в несольватированной форме;

1.44 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.41-1.43, где кристаллы соли представлены в негидратированной форме;

1.45 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.44, где кристаллы представлены в осушенной (несольватированной и негидратированной) форме;

1.46 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.45, где кристаллы соли представлены в несольватированной, негидратированной форме соли монофосфата;

1.47 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.46, характеризующиеся порошковой рентгенограммой, имеющей один или более пик, имеющий значения угла рассеяния 2-тета, выбранные из группы, состоящей из: 13,8, 16,3, 19,2, 23,2, 23,8 и 25,9 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å. В другом варианте осуществления изобретения график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов соли включает по меньшей мере пять пиков, имеющих значения угла рассеяния 2-тета, выбранные из группы, состоящей из: 9,5, 13,8, 14,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,2, 22,2, 22,8, 23,2, 23,8, 24,4, 25,9, 29,7, 31,4 и 32,9 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.

1.48 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.46, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями углов рассеивания 2-Тета, выбранными из представленных в Таблице 3 ниже:

Таблица 3
Номер	Положение, [°2-Тета]	Межатомное расстояние, [Å]	Наивысшая точка, [сигнал]	Интервал между соседними точками, [%]
1	5,7553	15,35618	1887,34	73,85
2	6,8867	12,8358	176,68	10,75
3	7,5188	11,75808	53,19	2,78
4	9,4821	9,32747	328,23	22,83
5	10,9511	8,07934	133,75	4,65
6	11,7509	7,53118	226,95	7,89
7	11,8625	7,46054	201,05	5,24
8	12,7859	6,92377	149,08	6,48
9	13,7504	6,44022	456,19	15,87
10	13,9906	6,33014	633	44,04
11	15,3855	5,75923	245,11	12,79
12	16,2789	5,44515	1277,75	100
13	17,2688	5,13515	241,96	10,52
14	17,6964	5,01205	312,05	18,99
15	18,5004	4,796	690,64	36,03
16	18,8841	4,6994	800,41	27,84
17	19,2158	4,61904	859,15	74,71
18	20,6821	4,29474	559,5	14,6
19	22,2013	4,00417	641,59	50,21
20	22,8385	3,89388	682,56	41,55
21	23,2185	3,83102	555,61	24,16
22	23,8425	3,73215	697,52	54,59
23	24,4086	3,64685	357,59	18,66
24	25,8905	3,44137	842,43	29,3
25	27,9329	3,19423	221,79	11,57
26	29,6611	3,01192	250,43	26,13
27	31,3753	2,85118	306,23	15,98
28	32,863	2,72542	167,88	20,44
29	34,6203	2,591	111,05	7,73
30	36,2262	2,47975	92,41	4,82

31	37,5261	2,39678	105,94	6,45
32	41,1361	2,19441	25,77	4,03
33	45,786	1,98015	21,45	4,92

где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.

1.49 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой, имеющей один или более пик, имеющий значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 6,44, 5,45, 4,62, 3,83, 3,73 и 3,44 Å. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 15,36, 9,33, 6,44, 6,33, 5,45, 5,01, 4,80, 4,70, 4,62, 4,00, 3,89, 3,83, 3,73, 3,65, 3,44, 3,01, 2,85 и 2,73 Å.

1.50 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных в Таблице 3 п. 1.48;

1.51 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой кристаллов соли, полностью или практически соответствующей представленному в Таблице 3 абзаца 1.48;

1.52 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.49, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-А;

1.53 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.52, где кривая термогравиметрического анализа (TGA) указанных кристаллов соли включает пик при приблизительно 206°С;

1.54 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.53, где кривой термогравиметрического анализа (TGA) полностью или практически соответствуют представленному на Фигуре 3-В;

1.55 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.54, где кристаллы соли получают путем взаимодействия соединения (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в ацетонитриле с фосфорной кислотой (например, 1 молярный эквивалент), например, гидроокись фосфорной кислоты или кристаллическая фосфорная кислота в ацетонитриле при дополнительном нагревании;

1.56 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.55, где кристаллы соли представлены в пластинчатой форме;

1.57 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.56, где график дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли включает пик при температуре плавления приблизительно 202°С-212°С, например, при приблизительно 207°С-208°С;

1.58 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.57, где график Дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли полностью или практически соответствует представленному на Фигуре 3-В;

1.59 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.58, где термограмма кристаллов соли (DSC) имеет пик эндотермы при приблизительно 213°С;

1.60 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.59, где термограмма кристаллов соли (DSC) полностью или практически соответствует представленному на Фигуре 3-С;

1.61 Кристаллы соли согласно любому сформулированному выше абзацу, где указанные кристаллы соли представлены в монокристаллической форме и не содержат или практически не содержат какие-либо другие формы, например, менее чем 10% масс., предпочтительно менее чем 5% масс., более предпочтительно менее чем 2% масс., еще более предпочтительно менее чем 1% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем 0,01% масс. аморфной формы;

1.62 Кристаллы соли согласно любому сформулированному выше абзацу, где указанные кристаллы соли представлены в монокристаллической форме и не содержат или практически не содержат какие-либо другие формы, например, менее чем 10% масс., преимущественно менее чем 5% масс., более предпочтительно менее чем 2% масс., еще более предпочтительно менее чем 1% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем 0,01% масс. других кристаллических форм;

1.63 Кристаллы соли согласно любому сформулированному выше абзацу, где указанные кристаллы соли представлены в монокристаллической форме и не содержат или практически не содержат какие-либо другие формы, например, менее чем 10% массовой доли, преимущественно менее чем 5% масс., более предпочтительно менее чем 2% масс., еще более предпочтительно менее чем 1% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем 0,01% масс. аморфной и других кристаллических форм;

1.64 Кристаллы соли по изобретению, которые получены любым из способов, описанных или подобным образом описанных в любом абзаце 2.1-2.20 или любом из примеров 1-4.

Изобретение также предоставляет способ получения соли по изобретению, например, выбранной из группы, состоящей из кристаллов соли фумарата, соляной кислоты, (1-гидрокси-2)-нафтоата, бензосульфоната, фосфата, мезилата, тартрата, сульфата и соли бромоводородной кислоты, включающий последовательность взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она с кислотой, например, выбранной из группы, состоящей из фумаровой кислоты, соляной кислоты, (1-гидрокси-2)-нафтойной кислоты, бензосульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, серной кислоты и бромоводородной кислоты в растворителе и выделение полученной соли. Предпочтительно, чтобы соль представляла собой соль фосфата и кислота представляла собой фосфорную кислоту, например, раствор фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллическую фосфорную кислоту в растворе. В частном варианте осуществления изобретение предоставляет следующее:

2.1 Способ получения кристаллов соли по изобретению, например, кристаллов соли фосфата изобретения, включающий последовательность взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она с фосфорной кислотой, например, раствором фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллической фосфорной кислотой в растворе;

2.2 Способ согласно абзацу 2.1, где фосфорная кислота представлена в количестве приблизительно 1 молярного эквивалента фосфорной кислоты к одному молярному эквиваленту свободного основания;

2.3 Способ согласно абзацу 2.1, где фосфорная кислота представлена в количестве приблизительно 0,5 молярного эквивалента фосфорной кислоты к одному молярному эквиваленту свободного основания;

2.4 Способ согласно любому абзацу 2.1, 2.2 или 2.3, где растворитель представляет собой ацетонитрил или метанол;

2.5 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.4, где растворитель представляет собой ацетонитрил;

2.6 Способ согласно абзацу 2.5, где свободное основание представляет собой растворенный в растворителе ацетонитрил;

2.7 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.6, где смесь/раствор свободного основания в ацетонитриле дополнительно нагревают до высокой температуры (например, до температуры приблизительно 40°С, например, до полного растворения твердых фаз);

2.8 Способ согласно абзацу 2.6 или 2.7, где отношение ацетонитрила к свободному основанию составляет приблизительно 11 мл ацетонитрила к 1 мл свободного основания;

2.9 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.8, где фосфорная кислота представляет собой раствор фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллическую фосфорную кислоту;

2.10 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.9, где фосфорная кислота, например, 85% масс. гидрата фосфорной кислоты или кристаллическая фосфорная кислота, является растворенной в ацетонитриле;

2.11 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.10, где отношение ацетонитрила, использованного для разбавления фосфорной кислоты, составляет около 2 мл ацетонитрила к 1 г свободного основания, например, 1,8 мл ацетонитрила к 1 г свободного основания;

2.12 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.11, где взаимодействие смесь/раствор дополнительно подвергается циклическому изменению температур (например, 40°С/RT);

2.13 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.12, где способ дополнительно включает добавление антирастворителя;

2.14 Способ согласно абзацу 2.13, где антирастворитель представляет собой диэтиловый эфир;

2.15 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.12, включающий взаимодействие (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в 11 мл ацетонитрила с 1 мг свободного основания, с фосфорной кислотой в количестве одного молярного эквивалента;

2.16 Способ согласно абзацу 2.15, включающий взаимодействие (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в 11 мл ацетонитрила на 1 мг свободного основания, с 1 молярным эквивалентом 85% по массовой доле гидрата фосфорной кислоты или кристаллической фосфорной кислотой в ацетонитриле;

2.17 Способ согласно абзацу 2.16, где смесь/раствор свободного основания в ацетонитриле также нагревают до высокой температуры (например, до температуры приблизительно 40°С, например, до полного растворения твердых фаз);

2.18 Способ согласно любому сформулированному выше абзацу, где взаимодействие смесь/раствор происходит с дополнительным воздействием ультразвука;

2.19 Способ согласно любому сформулированному выше абзацу, также включает этап выделения полученных кристалл