Рецептуры триазина со вторым активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом(ами)

Рецептуры триазина со вторым активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом(ами)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к рецептурам триазина и их применению. Более конкретно, изобретение относится к новым водным суспензиям триазина, содержащим одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих определенный показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс). Изобретение также относится к композициям, содержащим по меньшей мере один триазин, предпочтительно толтразурил, и дополнительный активный ингредиент (например, антибиотик, противовоспалительное средство, глистогонное средство, эндектоцид, минеральное вещество или витамин). Данные композиции предпочтительно содержат одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8. Композиции приспособлены для парентерального и/или перорального введения. Изобретение также относится к наборам, способам приготовления таких композиций, а также к их назначению животным (не человеку), таким как свиньи, овцы, коровы, собаки, кошки или птицы, для защиты против инфекционных болезней, таких как расстройства, вызываемые простейшими.

Уровень техники

Триазины обычно используются в ветеринарной промышленности для лечения животных (не человека) от различных заболеваний. Триазины являются антимикробными средствами широкого спектра, которые ингибируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, а также некоторых простейших, таких как кокцидии.

Триазины, такие как толтразурил и поназурил, являются одобренными средствами для лечения и контроля кокцидиоза, который представляет распространенные паразитарные инфекционные болезни, вызываемые простейшими, такими как, например, Eimeria или Isospora. Триазины также эффективны против других протозойных паразитов, например, токсоплазмы, криптоспоридии или саркоцисты. Преимущественно они вводятся животным пероральным путем. В этой связи ЕР 116175 относится к смешивающемуся с водой раствору триазина для перорального приема. DE 19603954 предлагает гранулы триазина для перорального приема, a DE 19824483 относится к полутвердым препаратам, которые применяются перорально. ЕР2164496 относится к комбинированным продуктам триазина с железом. Соединение триазина применяется перорально в виде суспензии.

WO 01/26660 и US 6 465 460 относятся к натриевой соли соединений триазина и к композициям для перорального или парентерального введения. Согласно этому патенту, натриевая соль делает возможным применение более низких доз соединения. Хотя упоминаются различные пути введения, весь экспериментальный раздел ограничен внутривенным и пероральным введением. Кроме того, данный патент указывает, что для поддержания надлежащих уровней содержания в крови требуются несколько введений и/или доза с непрерывным высвобождением. В частности, данный патент предлагает стартовую дозу и несколько поддерживающих доз, которые должны применяться на протяжении нескольких дней.

Несмотря на предварительные исследования различных путей введения (например, трансдермального), пероральный прием в настоящее время все еще считается предпочтительным, поскольку, как полагают, он обеспечивает наиболее подходящий фармакокинетический профиль лекарственного средства, особенно у молодых животных. В частности, при том, что предназначенная для орального применения рецептура требует существенных манипуляций и не может обеспечивать строгого контроля дозировки, она, как полагают, гарантирует надлежащую биологическую доступность и терапевтическую эффективность соединений триазина.

Пероральный прием может, однако, представлять некоторые недостатки. Действительно, пероральный прием не может удобно сочетаться с другими терапиями, которые выполняются с помощью инъекций (например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов), на ранних стадиях роста животного и поэтому включает дополнительные манипуляции с животными. Пероральный прием также может не обеспечивать строгого контроля дозировки в отношении каждого животного.

В данной области было предложено объединение триазина с железом с целью одновременного лечения и кокцидиоза, и анемии у поросят. Однако такое объединение приводит к необходимости решения проблем введения и рецептуры. Действительно, триазин обычно применяется перорально, в то время как соединения железа, как правило, инъецируются. ЕР 2164196 предлагает пероральные композиции обоих средств, но в то же самое время признает, что соединения железа при пероральном введении демонстрируют низкую биологическую доступность и должны применяться в пределах 8-10 часов после рождения, приводя к раздельному режиму введения для обоих соединений. Кроме того, было раскрыто, что в зависимости от дозировки или рецептуры, вводимое с помощью инъекций соединение железа может вызвать побочные эффекты.

Соответственно, в данной области имеется потребность в оптимизированных рецептурах/протоколах введения триазина, особенно в оптимизированных рецептурах триазин/железо, которые были бы эффективными и удобными. Такие оптимизированные составы должны предпочтительно содержать триазин (например, толтразурил) и комплексное соединение железа в одной и той же рецептуре, подходящей для объединенного введения, с дозировками, количествами и фармакокинетикой, приспособленными для обеспечения эффективной защиты животных даже вскоре после рождения.

Настоящее изобретение решает указанные выше технические проблемы, предлагая новые составы триазина в форме устойчивых водных суспензий с противовспенивающими свойствами, которые удовлетворяют условиям фармацевтического применения и которые адаптированы для перорального и парентерального введения.

Раскрытие изобретения

Одна цель данного изобретения относится к композиции, содержащей соединение триазина, при этом указанная композиция является водной суспензией и содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8.

Другая цель изобретения состоит в предоставлении композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение триазина и другой активный ингредиент (предпочтительно выбираемый из, например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов), при этом указанная композиция является водной суспензией, содержащей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.

Еще одна цель данного изобретения состоит в предоставлении композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение триазина и другой активный ингредиент (предпочтительно выбираемый из, например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов), при этом указанная композиция является водной суспензией, содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих показатель HLB между 1 и 8.

Композиции изобретения при необходимости могут, кроме того, содержать по меньшей мере один гидрофильный растворитель, и/или одно или несколько дополнительных поверхностно-активных веществ, и/или один или несколько приемлемых инертных наполнителей или носителей. Данные композиции предпочтительно являются приспособленными для перорального или парентерального введения, предпочтительно для инъекций, таких как подкожная, внутримышечная, кожная или внутривенная инъекция.

Предпочтительным соединением триазина является триазинтрион и, более предпочтительно, толтразурил.

Дополнительный активный ингредиент предпочтительно может быть выбран из антибиотиков, глистогонных средств, эндектоцидов, противовоспалительных средств, витаминов и/или минеральных веществ. Предпочтительно дополнительный активный ингредиент является комплексом железа, таким как, без ограничения, комплексы декстрана железа, железа и декстранглюкогептоновой кислоты, изомальтозида железа и карбоксимальтозы железа. Еще более предпочтительно комплекс железа включает водный коллоидный раствор бета-оксигидроксида трехвалентного железа и декстранглюкогептоновой кислоты (глептоферрон, серийно выпускаемый под торговой маркой Gleptosil® или Ursoferran®).

Предпочтительная цель изобретения состоит в предложении композиции в форме водной суспензии, содержащей (i) соединение триазина, (ii) комплекс железа и (iii) одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих HLB между 1 и 8.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества, имеющие HLB между 1 и 8, включают, без ограничения, лецитины сои, сложные эфиры сорбита, сложные эфиры многоатомного спирта, силиконовые эмульсии, симетиконовые эмульсии, пропиленгликольмонолаурат, пропиленгликольмонокаприлат, глицерилмоноолеат, фосфолипиды, лауроилполиоксилглицериды, линолеилполиоксилглицериды, олеоилполиоксилглицериды или алкильные эфиры полиэтиленоксида. Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сорбитанмоноолеат, монолаурат пропиленгликоля и симетиконовая эмульсия.

Предпочтительные гидрофильные растворители являются гидрофильным растворителям от полуполярных до полярных, такие как, без ограничения, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Ttranscutol®), глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Композиции изобретения могут готовиться или храниться в различных контейнерах, предпочтительно в стеклянных или пластмассовых контейнерах. Пластмассовые контейнеры предпочтительно изготавливаются из (без ограничения) полипропилена, полиэтилена, полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиэтилентерефталата, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата, полиолефинов, полиэфиров, полиамида или полимеров. Как правило, композиции изобретения хранятся в бутылках или флягах. В одном конкретном воплощении композиции изобретения хранятся в многослойном пластмассовом контейнере из полимера, содержащего по меньшей мере один полиолефин.

Другой целью изобретения является набор, содержащий контейнер, предпочтительно бутылку или флягу, содержащую указанную выше композицию, и сообщение. Такой контейнер в типичном случае содержит все ингредиенты в смеси. В качестве варианта, в одном предпочтительном воплощении контейнер содержит два (или более) раздельных отделения, каждое из которых содержит отдельный ингредиент(-ы) композиции, которые в типичном случае смешиваются перед введением.

Другая цель изобретения относится к набору, содержащему два контейнера, при этом первый контейнер содержит соединение триазина, например, в виде порошка, а второй контейнер содержит другой ингредиент в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими HLB между 1 и 8. Содержимое этих двух контейнеров в типичном случае перед введением смешивается.

Другая цель изобретения касается способа приготовления указанной выше композиции, включающей обеспечение триазина, дополнительного активного ингредиента и поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8, и смешивание указанных ингредиентов, обычно в подходящем наполнителе или носителе. Как правило, этот способ включает (i) обеспечение соединения триазина, предпочтительно в форме порошка, (ii) обеспечение дополнительного активного ингредиента в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими HLB между 1 и 8, и (iii) смешивание указанных ингредиентов в подходящем контейнере. Композиции изобретения могут быть приготовлены заранее и могут храниться в любом подходящем контейнере (фляга, бутылка и т.д.). В качестве варианта, композиции могут готовиться без предварительной подготовки, например, смешиванием ингредиентов незадолго до введения.

Следующей целью изобретения является указанная выше композиция или набор, предназначенные для применения в целях терапии (например, предупреждения, торможения, защиты, ослабления или лечения) инфекционной болезни у животного, предпочтительно паразитарной инфекционной болезни, вызываемой простейшими.

Следующая цель изобретения относится к способу терапии (например, предупреждению, торможению, защите, ослаблению или лечению инфекционной болезни у животного, предпочтительно паразитарной инфекционной болезни, вызванной простейшими, включающему введение животному эффективного количества указанной выше композиции. Введение может быть однократным введением. В качестве варианта, возможно выполнение повторного введения. Как указывалось выше, композиция может быть содержащейся в единственном контейнере или в двух (или более) контейнерах, содержимое которых смешивается без предварительной подготовки, например, незадолго перед введением.

Изобретение, в частности, подходит для защиты от паразитарных инфекционных болезней, вызываемых простейшими, свиней, овец, коров, собак, кошек или птиц. Оно особенно хорошо подходит для терапии молодых млекопитающих, таких как коровы или свиньи, и более предпочтительно новорожденных поросят в возрасте до 10 дней, предпочтительно новорожденных в возрасте до 3 дней, более предпочтительно новорожденных в возрасте до 48 часов.

Краткое описание чертежа

Фигура 1 представляет структуру предпочтительных соединений триазина.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые композиции, содержащие по меньшей мере одну молекулу из семейства триазина и предпочтительно еще один активный ингредиент, который находится в форме водной суспензии, которые не пенятся и подходят для терапии паразитарных инфекционных болезней, вызываемых простейшими. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает композицию триазина(-ов) и другого активного ингредиента, такого как комплекс железа, а также поверхностно-активного вещества, отличающегося наличием показателя HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8.

Кроме того, изобретение предлагает создание композиций из триазинов и других активных ингредиентов (например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов) в виде водных суспензий, которые обеспечивают эффективный фармакокинетический профиль. Суспензии представляют собой дисперсии твердых частиц действующего агента(-ов) (нерастворимого или практически нерастворимого) в жидкой среде. Обычно размер твердых частиц варьирует от одного или нескольких нанометров до 50 микрон. Таким образом, это - гетерогенная смесь, составленная из внешней непрерывной жидкой фазы и внутренней твердой фазы. Применение фармацевтических или ветеринарных композиций в форме водных суспензий имеет многочисленные преимущества, например, поглощение активных ингредиентов, находящихся в форме суспензий, обычно происходит быстрее по сравнению с твердой формой (например, таблетки), в суспензии улучшена химическая стойкость некоторых активных ингредиентов (по сравнению с раствором). Однако суспензии сложны в приготовлении, поскольку физическая стабильность суспензий подвержена влиянию множества факторов. Как правило, плотность кристаллов активного ингредиента неодинакова с плотностью непрерывной фазы суспензии, вследствие чего наблюдается расслоение или седиментации, когда суспензия остается в покое. Действительно, по истечении некоторого времени активные частицы осаждаются. Таким образом, перед применением необходимо размешивание суспензии для рассредоточения частиц активного ингредиента по всей жидкой фазе и получения тем самым гомогенного образца. Одной из основных проблем водных суспензий является образование пены при восстановлении жидких лекарственных форм после перемешивания или в ходе производственных процессов. Такое пенообразование (рассредоточение в жидкости газовых пузырьков) является очень нежелательным. При этом водные суспензии, содержащие триазины, имеют тенденцию образовывать большое количество пены, которая в дополнение к проблемам внешнего вида не позволяет обеспечивать точную дозировку и может представлять потенциальный риск газовой эмболии в случае инъецирования пузырьков воздуха.

Настоящее изобретение показывает, что эффективные суспензии триазина и другого активного ингредиента могут быть приготовлены посредством добавления к композиции определенных поверхностно-активных веществ, предпочтительно поверхностно-активных веществ с низким HLB (предпочтительно между 1 и 8). При использовании подходящих поверхностно-активных веществ согласно изобретению возможно приготовление водных суспензий триазина, в которых пена (если образуется) исчезает очень быстро.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что добавление имеющего низкий HLB поверхностно-активного вещества к водной суспензии триазина с другим активным ингредиентом, таким как комплекс железа, приводит к значительному снижению вспенивания или к полному подавлению ценообразования.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает водные суспензии одного или нескольких соединений триазина и одного или нескольких дополнительных активных ингредиентов в жидкой среде, содержащей одно или несколько поверхностно-активное веществ с низким HLB. Композиции могут, кроме того, содержать один или несколько гидрофильных растворителей, и/или одно или несколько дополнительных поверхностно-активных веществ, и/или один или несколько инертных наполнителей или носителей.

Соединения триазина.

Термин «триазин(-ы)» обозначает хорошо известный класс активных веществ, особенно эффективных против инфекций кокцидиями. Типичные для применения в способе или композиции изобретения триазины являются соединениями с приведенной ниже формулой А или В, любой чистоты, предпочтительно имеющие чистоту по меньшей мере 90%, а также любые их соли, эфиры, рацематы, изомеры или пролекарства:

где

R¹ является R³-SO₂- или -S-;

R² является алкилом, алкоксилом, галогеном или SO₂N(CH₃)₂;

R³ является галогеналкилом;

R⁴ и R⁵ независимым друг от друга образом представлены атомом водорода или Cl;

и

R⁶ является фтором или хлором.

Соединения триазина более предпочтительно включают триазиндионы (формула А) и триазинтрионы (формула В). Примеры триазиндионов включают, без ограничения, клазурил (в формуле A R⁴ является Cl, R⁵ является Н, R⁶ является Cl), диклазурил (в формуле A R⁴ является Cl, R⁵ является Cl, R⁶ является Cl), или летразурил (в формуле A R⁴ является Cl, R⁵ является Cl, R⁶ является F). Предпочтительными 1,2,4-триазиндионами являются диклазурил и сулазурил.

Предназначенные для применения в настоящем изобретении триазины более предпочтительно являются триазинтрионами формулы В, еще более предпочтительно такими, в которых R² представлен алкильной или алкоксильной группой C1-С4 (например, метилом, этилом или н-пропилом) и/или R³ является перфторалкильной группой С1-С3 (например, трифторметильной).

Конкретные наиболее предпочтительные триазины изобретения - это толтразурил (R¹=R³-S-, R²=СН₃, R³=CF₃ в формуле В) и поназурил (R¹=R³-SO₂-, R²=СН₃, R³=CF₃ в формуле В).

Толтразурил (1-метил-3-[3-метил-4-[4-(трифторметил)тио)феноксил]фенил]-1,3,5-триазин(1Н, 3Н, 5Н)-2,4,6-трион) широко применяется пероральным введением для профилактики и терапии кокцидиоза у свиней, овец, коров и птиц. В настоящее время он доступен на рынке как Cevazuril® или Ваусох®. Способы приготовления толтразурила раскрыты в различных патентах, таких как US 4 219 552, US 5 219 853, ЕР 0 201 030 и ЕР 0 879 057. Химическая структура толтразурила представлена формулой (С) ниже

Химические структуры других примеров соединений триазина, подходящих для применения в настоящем изобретении, отображены на фигуре 1.

Триазин(-ы) присутствует в композиции изобретения предпочтительно в количестве от 1 масс. % до 10 масс. % от общей массы композиции. Предпочтительно композиции содержат от 1% до 6% одного или нескольких соединений триазина и еще более предпочтительно от 2% до 5% одного или нескольких соединений триазина. Данные композиции предпочтительно содержат только один триазин. Наиболее предпочтительное соединение триазина согласно изобретению является толтразурилом, процентная доля которого в композиции изобретения составляет между 1 масс. % и 6 масс. % и еще более предпочтительно между 2 и 5 масс. %.

Триазин(-ы), как они определены в настоящем изобретении, включают их соли, такие как, например, натриевые соли.

Другой активный ингредиент(-ы).

Как указано выше, композиции данного изобретения предпочтительно объединяют триазин и другое активное средство, которое может быть предпочтительно выбрано из антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов.

Противобактериальные антибиотики обычно классифицируются на основе механизма их действия, химической структуры или спектра активности. Большинство нацелены на функции или процессы роста бактерий. Те, которые нацелены на оболочку бактериальной клетки (пенициллины и цефалоспорины) или клеточную мембрану (полимиксины), или же ингибируют существенно важные бактериальные ферменты (рифамицины, липиармицины, хинолоны и сульфамиды), имеют бактерицидную активность. Те, которые нацелены на белковый синтез (аминогликозиды, макролиды и тетрациклины), обычно являются бактериостатическими. Кроме того, классификация основывается на их специфичности. Антибактериальные антибиотики узкого спектра действия направлены на бактерии определенного типа, такие как грамотрицательные или грамположительные бактерии, тогда как антибиотики широкого спектра действия воздействуют на разнообразных бактерий. После 40-летнего перерыва в обнаружении новых типов противобактериальных соединений в клиническую практику были введены четыре новых класса противобактериальных антибиотиков: циклические липопептиды (такие как даптомицин), глицилциклины (такие как тигециклин), оксазолидиноны (такие как линезолид) и липиармицины (такие как фидаксомицин). Предпочтительными антибиотиками являются аминогликозиды, такие как неомицин, бета-лактамные антибиотики, такие как ампициллин и амоксициллин, макролиды, такие как спирамицин и тилозин, полимиксины, такие как колистин, и семейство хлорамфеникола, такие как хлорамфеникол, тиамфеникол и флорфеникол.

Противовоспалительные средства относятся к субстанции или к терапии, способным снижать воспаление, и представлены, например, но без ограничения стероидами (например, глюкокортикоиды, кортикостероиды), нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID) или иммунными селективными противовоспалительными производными (ImSAIDs).

Глистогонные средства - препараты, которые применяются для лечения инфекций паразитическими червями. Это включает как плоских червей, например, трематод и солитеров, так и круглых червей, то есть нематод. Они разделены на классы на основе подобной химической структуры и способа действия, такие как, например, но не ограничиваясь пиперазином, флубендазолом, бензимидазолом, оксибендазолом, агонистами никотинового рецептора (левамизол, пирантел и морантел), алкалоидом оксиндолом (парагерквиамид А и маркфортин А), макроциклическими лактонами и мильбемицинами, циклодепсипептидными молекулами (эмодепсид) и ингибитором пируват-ферредоксин оксидоредуктазы (нитазоксанид).

Эндектоциды применяются в терапии и сдерживании внутренних (эндо-) и внешних (экто-) паразитов у некоторых животных. Эндектоциды содержат две группы близко связанных соединений, авермектины, такие как, но не ограничиваясь дорамектином, эприномектином и ивермектином, и мильбемицины, такие как, но не ограничиваясь моксидектином.

Витамины - это органические соединения, требующиеся животным в качестве жизненно важных питательных веществ в ограниченных количествах, такие как, но не ограничиваясь витамином А, витамином В1-В12, витамином С и т.д.

Минеральные вещества являются микроэлементами, питательными микроэлементами или ионами, такими как, но не ограничиваясь кальцием, медью, магнием, селеном или железом. В целом минеральные вещества являются элементами, известными специалистам в области ветеринарии в качестве зависящих от потребностей каждого не являющегося человеком получающего терапию животного. Предпочтительным для применения в данном изобретении минеральным веществом является комплекс железа.

Комплексы железа.

Поскольку соли железа в высоких концентрациях могут быть токсичными, предпочтительно получение из железа комплекса в виде макромолекулы, такой как углевод или полимер. Можно упомянуть, например, декстран железа, комплекс декстрана железа и глюкогептоновой кислоты, изомальтозид железа, карбоксимальтозид железа, железо-сахарозные, железо-олигосахаридные и железо-глюконатные соединения. Примеры других предпочтительных комплексов железа включают без ограничения водный коллоидный раствор бета-оксигидроксида трехвалентного железа (или гидроксида трехвалентного железа) и декстранглюкогептоновой кислоты (глептоферрон, промышленно выпускаемый под торговой маркой Gleptosil® или Ursoferran®), или гидроксид трехвалентного железа с низкомолекулярным декстраном (промышленно выпускаемый под торговой маркой Uniferon® или Dexafer®), или гидроксид трехвалентного железа с макромолекулярным декстраном (промышленно выпускаемый под торговой маркой Ferroforte®), или соединение трехвалентного железа типа I.

Железо (в виде комплексного соединения) предпочтительно представляет от 10 масс. % до 25 масс. % от общей массы композиции. Предпочтительно композиции изобретения содержат от 10% до 20% железа (в виде комплексного соединения(-й)) и еще более предпочтительно от 12% до 20% железа (в виде комплексного соединения(-й)). Наиболее предпочтительным для применения в данном изобретении комплексом железа является коллоидный раствор бета-оксигидроксида трехвалентного железа (или гидроксида трехвалентного железа) и декстранглюкогептоновой кислоты (глептоферрон, Gleptoferron), при этом процентная доля железа (в виде комплексного соединения) в композициях изобретения может составлять между 12 масс. % и 20 масс. %. Предпочтительно используемый комплекс железа может содержать эффективное количество ускорителей поглощения негемного железа, такой как, но не ограничиваясь витамином С (аскорбиновой кислотой), производными аскорбиновой кислоты, такими как аскорбилпальмитат, эфирное синтетическое соединение пальмитиновой кислоты с L-аскорбиновой кислотой (пальмитат витамина С, или эриторбиновая кислота).

Поверхностно-активные вещества.

Термин «поверхностно-активное вещество» определяет средство, которое изменяет поверхностное натяжение жидкости, в частности, воды.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами изобретения являются поверхностно-активные вещества, имеющие низкий показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс), более предпочтительно HLB в пределах от 1 до 8. Изобретение показывает, что такой особый класс поверхностно-активных веществ делает возможным получение суспензий триазина и другого активного ингредиента, которые не образуют пену после перемешивания или в которых пена (если и образуется) исчезают очень быстро.

Молекула поверхностно-активного вещества может быть описана как гидрофобная цепочка (сродство к неполярным растворителям), связанная с гидрофильной цепью (сродство к полярным растворителям). Соответственно, поверхностно-активные вещества проявляют антагонистическое свойства и при составлении рецептуры в воде гидрофобная часть выталкивает молекулу на поверхность, а ее гидрофильная часть проявляет тенденцию погружаться внутрь жидкости.

HLB применяется для определения гидрофильного или гидрофобного доминирующего характера данного поверхностно-активного вещества. Показатели HLB были предложены в 1949 г. Griffin (Griffin WC, Surface-Active Classification of Agents by HLB, Newspaper of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 31). Этот способ позволяет определять контрольные точки, которые выражают количественно существующий баланс между гидрофильной частью и липофильной частью молекулы поверхностно-активного вещества и которые соотносятся с растворимостью в воде. Шкала варьирует от 0 до 40: чем выше величина HLB, тем больше растворимость в воде.

В 1957 г. Davies предложил способ, основанный на вычислении величины, базирующейся на химических группах молекулы. Преимущество этого способа состоит в том, что он принимает во внимание эффект более сильных и более слабых гидрофильных групп. Согласно способу Davies:

Предпочтительные поверхностно-активные вещества изобретения являются гидрофобными с низким HLB, более предпочтительно находящимся в пределах от 1 до 8, в типичном случае 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Подходящие для применения в композициях изобретения поверхностно-активные вещества выбираются, но не ограничиваются лецитинами сои, сложными эфирами сорбита, сложными эфирами многоатомного спирта, силиконовыми эмульсиями, симетиконовыми эмульсиями, пропиленгликольмонолауратом, пропиленгликольмонокаприлатом, глицерилмоноолеатом, фосфолипидами, лауроилполиоксилглицеридами, линолеилполиоксилглицеридами, олеоилполиоксилглицеридами или алкильными эфирами полиэтиленоксида. Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сорбитанмоноолеат, пропиленгликольмонолаурат и симетиконовая эмульсия.

В одном предпочтительном воплощении предпочтительное поверхностно-активное вещество является симетиконовой эмульсией, которая в типичном случае содержит от около 25 до 35 масс. % симетикона USP. В одном конкретном примере симетиконовая эмульсия содержит следующие составляющие: полидиметилсилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, метилцеллюлоза, декаметилциклопентасилоксан, метилированный диоксид кремния и сорбиновая кислота.

Поверхностно-активное вещество(-а) предпочтительно присутствует в композициях в суммарном количестве от 0,01 до 5 масс. % от общей массы композиции. Предпочтительно композиции содержат от 0,05 до 3% поверхностно-активного вещества с низким HLB и еще более предпочтительно от 0,05 до 1%.

Поверхностно-активные вещества изобретения являются эффективными в препятствовании вспениванию благодаря снижению поверхностного натяжения и способности к когезионному связыванию жидкой фазы. Они также совместимы с триазинами и другими активными ингредиентами и пригодны для получения специально адаптированных устойчивых водных суспензий.

В этой связи другая цель изобретения состоит в применении поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8, для предотвращения вспениванию водной суспензии триазина и комплекса железа.

Еще одна цель изобретения заключается в способе уменьшения вспенивания в водной суспензии триазина с другим активным ингредиентом, предпочтительно комплексом железа, содержащем добавление к суспензии эффективного количества поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8.

Понятие «предотвращение вспенивания» и «уменьшение вспенивания» определяет водную суспензию, которая не образует пену после перемешивания или в которой пена (если образуется) исчезает очень быстро.

Необязательные поверхностно-активные вещества с высоким HLB.

В некоторых конкретных воплощения в дополнение к указанному выше поверхностно-активному веществу с низким HLB композиции изобретения также содержат дополнительное поверхностно-активное вещество, в частности, поверхностно-активное вещество с высоким HLB. Добавление к суспензии такого поверхностно-активного вещества с высоким HLB может дополнительно улучшить введение триазина в конечную рецептуру. Поверхностно-активное вещество с высоким HLB - это поверхностно-активное вещество, имеющее HLB строго выше 8.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества с высоким HLB выбираются, но не ограничиваются производными полиэтилена и касторового масла, алкильными эфирами полиэтиленоксида, полиоксиэтиленовыми эфирами сорбита и жирной кислоты, стеаратом полиэтиленоксида, лаурилсульфатом натрия, докузатом натрия, цетримидом, фосфолипидами или цетилпиридинхлоридом.

Обычно поверхностно-активное вещество(-а) с высоким HLB составляет от 0 масс. % до 5 масс. % относительно общей массы композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, поверхностно-активное вещество(-а) с высоким HLB представляет от 0,05% до 5% композиции, предпочтительно от 0,05% до 1%.

Растворители.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать один или несколько дополнительных гидрофильных растворителей. Гидрофильные сорастворители применяются, например, для сокращения времени смачивания и времени диспергирования водной суспензии.

Предпочтительными растворителями являются гидрофильные растворители от полуполярных до полярных. Предпочтительно растворители выбираются, но не ограничиваются простым моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля, глицерином, полиэтиленгликолем и пропиленгликолем.

Обычно гидрофильный растворитель(-и) составляет от 0 масс. % до 30 масс. % относительно общей массы композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, растворитель(-и) представляет от 1% до 30% композиции, предпочтительно от 1% до 20%, еще более предпочтительно от 1% до 15%.

Соли.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать одну или несколько солей. Соли применяются для повышения эффективности поверхностно-активного вещества.

Предпочтительные соли выбираются, но не ограничиваются глюконатом кальция, фосфатом кальция, хлоридом кальция, сульфатом кальция, карбонатом кальция, глюконатом магния, фосфатом магния, хлоридом магния, сульфатом магния, карбонатом магния, фосфатом калия, глюконатом калия, хлоридом калия, сульфатом калия, карбонатом калия, глюконатом натрия, хлоридом натрия, карбонатом натрия, фосфатом натрия, цитратом натрия, сульфатом натрия, хлоридом аммония или карбонатом аммония.

Обычно соль(-и) представляет от 0 масс. % до 10 масс. % относительно общей массы композиции. Предпочтительно, в случае присутствия, соль(-и) представляет от 0,1% до 10% композиции, предпочтительно от 0,5% до 4%, еще более предпочтительно от 0,5% до 2%.

Консервирующие средства.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать одно или несколько консервирующих средств. Предпочтительные консервирующие средства выбираются, но не ограничиваются этанолом, бензойной кислотой и ее натриевой или калиевой солями, хлорбутанолом, бензиновым спиртом, фенилэтанолом, метил-, этил-, пропил- или бутил-п-гидроксибензоатами, фенолом, м-крезолом, п-хлор-м-крезолом или бензалконий хлоридом.

Обычно консервирующие средства представляют от 0 масс. % до 10 масс. % композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, консервирующее средство(-а) представляет от 0,05% до 5%, предпочтительно от 0,1% до 3%.

Загущающие агенты.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать один или несколько загустителей. Предпочтительные загустители выбираются, но не ограничиваются октилдеканолом, моностеаратом алюминия, фосфатом кальция, фосфатом натрия, хитозаном, декстраном, глицерилбегенатом, глицерилмоноолеатом, глицерилмоностеаратом, коллоидным диоксидом кремния, целлюлозой и ее производными, крахмалом, пропиленкарбонатом, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, сорбитом, трегалозой или сахарозой.

Обычно загустители представляют от 0 масс. % до 10 масс. % композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, загуститель(-и) представляет от 0,05% до 5%, предпочтительно от 0,05% до 2%.

Предпочтительные композиции изобретения.

Настоящее изобретение обеспечивает оптимизированные объединенные композиции, содержащие триазин с другим активным ингредиентом, оба суспендированные в водной среде, содержащей один или несколько особых поверхностно-активных веществ. Кроме того, изобретение обеспечивает оптимальные дозировки и пути введения для всех соединений с тем, чтобы в ходе процедур терапии обеспечивать на