Твердые формы фунгицидных пиразолов

Твердые формы фунгицидных пиразолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина, их получению, композициям и способам применения для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердое состояние химических соединений может быть аморфным (т.e. в положениях атомов отсутствует дальний порядок) или кристаллическим (т.e. атомы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре). Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии. Полиморфы могут отличаться такими химическими и физическими (т.е. физико-химическими) свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, температура плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость и скорость растворения, а также биологическими свойствами, такими как биологическая доступность, биологическая эффективность и токсичность.

Остается невозможным прогнозирование физико-химических свойств, таких как температура плавления или растворимость, для кристаллической формы, в которой может существовать химическое соединение в твердом состоянии. Кроме того, невозможно даже прогнозирование того, может ли соединение в твердом состоянии присутствовать в более чем одной кристаллической форме.

Публикация патента PCT WO 2012/031061 раскрывает 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амин и способы его получения, а также использование этого соединение для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами. Также были раскрыты новые твердые формы этого соединения, их композиции и способы их получения и применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (соединения 1). В частности, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения 1, обозначенного формой A, характеризующегося порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений при углах 2θ в 6,395, 12,668, 14,507, 14,99, 18,984, 22,23, 23,885, 24,919 и 26,34 градусах. Настоящее изобретение также, в частности, относится к полиморфу соединения 1, обозначенному формой В, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений при углах 2θ в 10,894, 15,361, 16,134, 17,718, 20,322, 24,285, 25,84, 27,54 и 29,449 градусах.

Настоящее изобретение относится к способам превращения одной твердой формы соединения 1 в полиморфную форму В. Точнее, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфа соединения 1, обозначенного форма В, при этом способ включает образование с растворителем взвеси одной или нескольких твердых форм соединения ,1, выбранных из группы формы А, аморфных форм и их смесей с формой В и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму В.

Настоящее изобретение также относится к способам получения полиморфной формы B соединения 1, включающим (A) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей тиоамидное промежуточное соединение, (B) необязательно выделение тиоамидного промежуточного соединения, (C) приведение в контакт тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соединение 1, и (D) кристаллизацию соединения 1 в качестве полиморфной формы B.

Настоящее изобретение также относится к композиции для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащей (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Настоящее изобретение также относится к композиции для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащей (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающему применение в отношении растения, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму В.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1A показаны порошковые дифракционные рентгенограммы в Cu(Kα1) при комнатной температуре для полиморфной формы A соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений при углах 2θ в градусах. На фигуре 1В показаны порошковые дифракционные рентгенограммы в Cu-Kα1 при комнатной температуре для полиморфной формы В соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений при углах 2θ в градусах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что применяемые в данном документе выражения “содержит”, “содержащий”, “включает”, “включающий”, “имеет”, “имеющий”, “включает в себя”, “включающий в себя”, “характеризующийся” или любые другие их варианты распространяются на неисключительное включение, при условии, что любое ограничение четко указано. Например, композиция, смесь, процесс или способ, которые включают перечень элементов, необязательно ограничены только этими элементами, но могут включать другие элементы, явно не перечисленные или не присущие таким композиции, смеси, процессу или способу.

Переходная фраза “состоящий из” исключает любые неуказанные элемент, стадию или ингредиент. При наличии в пункте формулы изобретения такая фраза не будет допускать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые перечислены, за исключением примесей, обычно связанных с ними. Если фраза “состоящий из” появляется в отличительной части пункта формулы изобретения, а не сразу после ограничительной части, она ограничивает только элемент, изложенный в этой отличительной части; при этом другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.

Переходная фраза “по сути состоящий из” применяется для обозначения композиции или способа, включающих материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы в дополнение к буквально раскрываемым, при условии, что эти дополнительные материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы несущественно влияют на основную(основные) и новую(новые) характеристику(характеристики) заявляемого изобретения. Выражение “по сути состоящий из” занимает промежуточное положение между “содержащий” и “состоящий из”.

Если заявители определили настоящее изобретение или его часть неограничивающим выражением, таким как “содержащий”, будет легко понять, что (если не указано иное) настоящее описание следует толковать как также описывающее такое изобретение с применением выражений “по сути состоящий из” или “состоящий из”.

Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или”, а не к исключающему “или”. Например, условия А или В удовлетворяются любым из следующих: А истинно (или присутствует), а B ошибочно (или не присутствует), А ошибочно (или не присутствует), а B истинно (или присутствует), и А, и B истинно (или присутствуют).

Также подразумевается, что единственное число элемента или компонента настоящего изобретения является неограничивающим относительно числа случаев (т.е. встречаемости) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее одно или по меньшей мере одно, а форма единственного числа для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, за исключением случаев, когда явно подразумевается единственное число.

Как изложено в настоящем раскрытии, выражение “беспозвоночный вредитель” включает членистоногих, брюхоногих моллюсков и нематод, имеющих экономическое значение в качестве вредителей. Выражение “членистоногое” включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, губоногих, двупарноногих, мокриц и симфил. Выражение “брюхоногий моллюск” включает улиток, слизней и других представителей Stylommatophora. Выражение “нематода” относится живому организму из типа Nematoda.

В контексте настоящего раскрытия “контроль беспозвоночных вредителей” означает подавление развития беспозвоночных вредителей (включая гибель, уменьшение питания и/или нарушение спаривания), а связанные с этим выражения определяются аналогичным образом.

Как изложено в настоящем раскрытии и формуле изобретения, “растение” включает членов царства Plantae, в частности, семенные растения (Spermatopsida) на всех жизненных стадиях, включая молодые растения (например, прорастающие семена, из которых развиваются проростки) и зрелые, репродуктивные стадии (например, растения, образующие цветки и семена). Части растений включают геотропические органы, обычно растущие под поверхностью среды для выращивания, такие как корни, клубни, луковицы и клубнелуковицы, а также органы, растущие над средой для выращивания, такие как листва (включая стебли и листья), цветки, плоды и семена. Среды для выращивания включают почву, жидкие питательные среды, гелеобразные питательные среды или почвенные смеси с торфом, корой, древесными опилками, песком, пемзой, перлитом, вермикулитом и другими подобными материалами. Как изложено в данном документе, выражение “проросток”, применяемое либо отдельно, либо в комбинации слов, означает молодое растение, развивающееся из зародыша семени.

Как изложено в настоящем раскрытии, выражение “грибковый патоген ” или “грибковый патоген растений” включает патогенов из классов Basidiomycete, Ascomycete, Oomycete и Deuteromycete, которые являются возбудителями широкого спектра болезней растений, имеющих экономическое значение, поражающих декоративные, дернообразующие, овощные, полевые, зерновые и плодовые культуры. В контексте настоящего раскрытия “защита растения от болезни”, “контроль болезни растения” или “контроль грибкового патогена” включает предупредительное действие (нарушение грибкового цикла инфицирования, колонизации, развития симптомов и образования спор) и/или лечебное действие (подавление колонизации тканей растения-хозяина).

Выражение “смешивающийся с водой” в контексте “смешивающегося с водой растворителя” означает жидкий растворитель (в том числе смеси соединений-растворителей), который полностью растворим в воде (а вода растворима в растворителе) во всех пропорциях при температуре среды (например, реакционной), содержащей смешивающийся с водой растворитель. Метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил являются примерами смешивающихся с водой растворителей.

Напротив, выражение “несмешивающийся с водой” в контексте вещества, которое является “несмешивающимся с водой органическим соединением”, “несмешивающимся с водой жидким компонентом” или “несмешивающимся с водой жидким носителем” означает, что вещество не растворяется в воде (а вода растворяется в веществе) в каких-либо пропорциях при соответствующих температурах (для составленных композиций при температуре, приблизительно равной комнатной, например, при приблизительно 20°C). Как правило, несмешивающиеся с водой вещества, применяемые в качестве жидких носителей или других жидких компонентов в составленных композициях, обладают небольшой растворимостью в воде, а вода обладает небольшой растворимостью в несмешивающихся с водой веществах. Зачастую мера растворимости в воде несмешивающихся с водой веществ, применяемых в составе, составляет менее чем приблизительно 1%, или менее чем приблизительно 0,1%, или даже менее чем приблизительно 0,01% по весу при приблизительно 20°C.

Выражение “непрерывная жидкая фаза” в контексте жидких составленных композиций относится к жидкой фазе, образованной с помощью жидкого носителя. Непрерывная жидкая фаза обеспечивает наливную жидкую среду, в которой другие компоненты для составления растворяют, диспергируют (как твердые частицы) или эмульгируют (как жидкие капли). Если жидкий носитель является водным (водой, необязательно содержащей растворенные водорастворимые соединения), то жидкость, эмульгируемую в водном жидком носителе, образуют с помощью несмешивающегося с водой жидкого компонента.

Применяемое в настоящем раскрытии выражение “комнатная температура” относится к температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 28°C.

Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие:

Вариант осуществления 1. Полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (соединения 1), называемый форма A в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения при углах 2θ

2θ	2θ
6,395	22,23
12,668	23,885
14,507	24,919
14,99	26,34
18,984

Вариант осуществления 2. Полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (соединения 1) называемый формой В в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения при углах 2θ

2θ	2θ
10,894	24,285
15,361	25,84
16,134	27,54
17,718	29,449
20,322

Вариант осуществления 3. Описанный в кратком описании изобретения способ получения полиморфной формы В соединения согласно варианту осуществления 2 предусматривает образование с растворителем взвеси одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранных из группы формы А, аморфных форм и смесей любого из вышеупомянутых, с формой В и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму В.

Вариант осуществления 4. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердая форма соединения 1 включает в себя полиморфную форму А.

Вариант осуществления 5. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердые формы соединения 1 включают в себя смесь полиморфных формы А и формы В.

Вариант осуществления 6. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-5, где затравочные кристаллы полиморфной формы В согласно варианту осуществления 2 добавляют во взвесь.

Вариант осуществления 7. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают.

Вариант осуществления 8. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают и нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя.

Вариант осуществления 9. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-8, где растворитель включает в себя один или несколько из воды, сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 10. Способ согласно варианту осуществления 9, где растворитель включает в себя один или несколько из воды, бутилацетата, метанола, 1-пропанола или толуола.

Вариант осуществления 11. Способ согласно варианту осуществления 10, где растворитель включает в себя один или несколько из воды или метанола.

Вариант осуществления 12. Описанный в кратком описании изобретения способ получения кристаллического соединения 1, включающий (A) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей тиоамидное промежуточное соединение, (B) необязательно выделение тиоамидного промежуточного соединения, (C) приведение в контакт тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соединение 1, и (D) кристаллизацию соединения 1 в качестве полиморфной формы B.

Вариант осуществления 13. Способ согласно варианту осуществления 12, где тиоамидное промежуточное соединение выделяют на стадии (B).

Вариант осуществления 14. Способ согласно варианту осуществления 12, где тиоамидное промежуточное соединение не выделяют на стадии (B).

Вариант осуществления 15. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-14, где тиоамидным промежуточным соединением является α-ацетил-2-бром-N-(2-хлор-6-фторфенил)-4-фторбензилэтантиоамид.

Вариант осуществления 16. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-15, где растворитель включает в себя один или несколько из сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 17. Способ согласно варианту осуществления 16, где первый растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира.

Вариант осуществления 18. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-17, где первый растворитель охлаждают до температуры, составляющей от 0°C до 15°C.

Вариант осуществления 19. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-18, где второй растворитель включает в себя один или несколько из воды, сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-C₉ Углеводорода.

Вариант осуществления 20. Способ согласно варианту осуществления 19, где второй растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана, толуола, метанола или этанола.

Вариант осуществления 21. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-20, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения второго растворителя.

Вариант осуществления 22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-21, где первый растворитель и второй растворитель являются одинаковыми.

Вариант осуществления 23. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-22, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 24. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-22, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии третьего растворителя и затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 25. Способ согласно варианту осуществления 24, где третий растворитель содержит одно или несколько из воды, С_1-С₄алканола, С_5-С₈углеводорода или ароматического С_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 26. Способ согласно варианту осуществления 25, где третий растворитель включает в себя одно или оба из воды или метанола.

Вариант осуществления 27. Описанный в кратком описании изобретения способ получения кристаллической формы соединения 1, включающий (А) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соль продукта конденсации, (В) приведение в контакт соли продукта конденсации с алкилирующим средством с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения, (С) необязательно выделение алкилированного тиоамидного промежуточного соединения, (D) приведение в контакт алкилированного тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соединение 1 и (Е) кристаллизацию соединения, 1 в качестве полиморфной формы В.

Вариант осуществления 28. Способ согласно варианту осуществления 27, где алкилированное тиоамидное промежуточное соединение выделяют на стадии (С).

Вариант осуществления 29. Способ согласно варианту осуществления 27, где алкилированное тиоамидное промежуточное соединение не выделяют на стадии (С).

Вариант осуществления 30. Способ по любому из вариантов осуществления 27-29, где алкилированным тиоамидным промежуточным соединением является 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)амино]-4-(метилтио)-3-бутен-2-он.

Вариант осуществления 31. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-30, где растворитель включает в себя одно или несколько из сложного С_4-С₈эфира, С_1-С₄алканола, С_3-С₈кетона, С_4-С₈эфира, С_2-С₇нитрила или ароматического С_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 32. Способ согласно варианту осуществления 31, где первый растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира.

Вариант осуществления 33. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-32, где первый растворитель охлаждают до температуры, составляющей от 0°C до 15°C.

Вариант осуществления 34. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-33, где второй растворитель включает в себя одно или несколько из воды, сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 35. Способ согласно варианту осуществления 34, где второй растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана, толуола, метанола или этанола.

Вариант осуществления 36. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-35, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения второго растворителя.

Вариант осуществления 37. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-36, где первый растворитель и второй растворитель являются одинаковыми.

Вариант осуществления 38. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-37, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 39. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-37, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии третьего растворителя и затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 40. Способ согласно варианту осуществления 39, где третий растворитель содержит одно или несколько из воды, C_1-С₄алканола, C_5-С₈углеводорода или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 41. Способ согласно варианту осуществления 40, где третий растворитель включает в себя одно или оба из воды или метанола.

Вариант осуществления 42. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму А соединения 1 и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Вариант осуществления 43. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Вариант осуществления 44. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму А соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Вариант осуществления 45. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Вариант осуществления 46. Описанный в кратком описании изобретения способ применения для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий применение в отношении растения или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму А.

Вариант осуществления 47. Описанный в кратком описании изобретения способ применения для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий применение в отношении растения или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму В.

Варианты осуществления настоящего изобретения, включая описанные выше варианты осуществления 1-47, а также любые другие описанные в данном документе варианты осуществления, можно сочетать любыми способами.

Соединение 1 является 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амином и имеет следующую молекулярную структуру:

Было обнаружено, что соединение 1 в твердом состоянии можно получить в более чем одной твердой форме. Эти твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой отсутствует дальний порядок в положениях молекул (например, пеноматериалы и стекла). Эти твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие молекулы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре, распространяющейся во всех трех пространственных измерениях. Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической структуре (например, в типе решетки) в твердом состоянии. Выражение “полиморфы упаковки” относится к конкретным кристаллическим формам соединения, характеризующимся различной кристаллической упаковкой. Кристаллические формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением относятся к вариантам осуществления, которые включают один полиморф (т.e. одну кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.e. различных кристаллических форм). Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, температура плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области будет понятно, что полиморф соединения 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, пригодность для получения применимых составов, стабильность, улучшенная биологическая эффективность) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в отношении химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, температуре плавления, плотности твердого вещества и текучести может оказывать существенное влияние на разработку способов получения и составов, а также на эффективность контроля болезней растений. К настоящему времени было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.

Одну кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма А. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму А можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фигуре 1А. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 2 примера определения характеристик 1. Полиморфную форму А соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений при углах 2θ (в градусах):

2θ	2θ
6,395	22,23
12,668	23,885
14,507	24,919
14,99	26,34
18,984

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно применять для определения характеристик полиморфной формы A. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы A представлено в примере определения характеристик 3. Кристаллы полиморфной формы A имеют моноклинную элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичным является неупорядоченный пластинчатый морфологический тип.

Полиморфную форму А соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). DSC указывает на то, что температура плавления полиморфной формы А составляет приблизительно 168°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 9. Полиморфная форма A в ее чистой твердой форме является физически и химически стабильной.

Чистую полиморфную форму А можно получить прямым способом в ходе получения соединения 1, как описано в примерах получения 1 и 2.

Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма B. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму В можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы В соединения 1 показана на фигуре 1В. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 3 примера определения характеристик 2. Полиморфную форму В соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений при углах 2θ (в градусах):

2θ	2θ
10,894	24,285
15,361	25,84
16,134	27,54
17,718	29,449
20,322

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно применять для определения характеристик полиморфной формы В. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы В представлено в примере определения характеристик 4. Кристаллы полиморфной формы В имеют орторомбическую элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичным является призматический морфологический тип.

Полиморфную форму В соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. DSC указывает на то, что температура плавления полиморфной формы В составляет приблизительно 143°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 9.

Полиморфную форму B можно получить прямым способом, как описано в примерах получения 4 и 5. Полиморфную форму B также можно получить из выделенной полиморфной формы A или смесей форм A и B с помощью образования взвеси полиморфов в растворителе с необязательным нагреванием и затем охлаждением обратно до комнатной температуры или ниже, как описано в примерах получения 3, 6, 7 и 8.

Соединение 1 также может существовать как аморфное твердое вещество. Порошковая дифракционная рентгенограмма (pXRD) для аморфной формы соединения 1 показывает картину с широким диапазоном отражения по углу два-тета, не имеющую отчетливых сигналов отражения и, таким образом, легко отличимую от рентгенограмм pXRD кристаллических форм соединения 1. Аморфную твердую форму можно получить с помощью стандартных способов, известных из уровня техники, таких как выпаривание досуха растворов, содержащих соединение 1, быстрое охлаждение расплавленного соединения 1, распылительная сушка раствора соединения 1 или сублимационная сушка замороженного раствора, содержащего соединение 1.

Получение полиморфной формы A соединения 1 можно осуществить с помощью способа, где соединение 1 получают из его исходных материалов, как описано в примерах получения 1 и 2. Примеры получения 1 и 2 представляют несколько отличающиеся способы получения исходных материалов 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона (соединения формулы 2) и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола (соединения формулы 3). Примеры получения 1 и 2 также представляют несколько отличающуюся обработку соли исходного продукта конденсации (соединения формулы 4), которая либо окисляется с образованием тиоамидного промежуточного соединения (соединения формулы 5) либо алкилируется с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения (соединения формулы 5a). Любое промежуточное соединение может реагировать с метилгидразином с образованием соединения формулы 1 (4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амин, соединение 1).

Особенно применимый способ получения соединения 1 показан на схеме 1 и представлен в качестве примера в примерах получения 1 и 2. Способ включает обработку соединения формулы 2 основанием в растворителе и затем дополнительно контакт с соединением формулы 3 с образованием соли исходного продукта конденсации (соединения формулы 4). Соль формулы 4 можно нейтрализовать кислотой с образованием тиоамидного промежуточного соединения формулы 5 или его можно алкилировать с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения формулы 5a. Промежуточные соединения формулы 5 или 5a необязательно выделяют или подвергают реакции in situ с метилгидразин