Композиции, включающие смесь механически прочных рассасывающихся полимеров с точно управляемыми скоростями рассасывания, способы их обработки и продукты из них

Композиции, включающие смесь механически прочных рассасывающихся полимеров с точно управляемыми скоростями рассасывания, способы их обработки и продукты из них

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится данное изобретение, включает рассасывающиеся полимеры, в частности смеси рассасывающихся полимеров, подходящие для получения медицинских устройств, в особенности шовных нитей, обладающие высокой начальной механической прочностью и управляемой потерей механических характеристик после вживления и/или управляемым периодом рассасывания.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассасывающиеся полимеры и изготовленные из таких полимеров медицинские устройства хорошо известны специалистам в данной области. Стандартные рассасывающиеся полимеры включают в себя полимолочную кислоту, поли(п-диоксанон), полигликолевую кислоту, сополимеры лактида, гликолида, п-диоксанона, триметиленкарбоната, ε-капролактона в различных комбинациях и т.п. Химия рассасывающихся полимеров сконструирована таким образом, что полимеры распадаются in vivo, например, посредством гидролиза, и побочные продукты метаболизируются или выводятся другим способом из тела пациента. Преимущества использования имплантируемых медицинских устройств, изготовленных из рассасывающихся полимеров, включают в себя, например, устранение потребности в дополнительных хирургических вмешательствах для удаления имплантата после выполнения им своей функции. В случае выполнения функции ушивания раны, когда необходимо «временное наличие» имплантата, желательно, чтобы поддержка могла обеспечиваться до заживления тканей.

«Рассасывающийся» используется в качестве общего термина, который может также включать в себя следующие термины: биологически абсорбируемый рассасываемый, биорассасывающийся, разлагаемый или биологически разлагаемый.

Рассасывающиеся полимеры, обычно применяемые для производства медицинских устройств, в отдельных случаях представляют собой полимерные смеси из рассасывающихся полимеров и сополимеров, разработанные для придания специальных характеристик и свойств изготовленному из них медицинскому устройству, включающих в себя скорости рассасывания, сохранение механических свойств (например, прочности на разрыв) после вживления, стабильность размеров и т.п.

Существует множество стандартных способов, используемых при производстве медицинских устройств из рассасывающихся полимеров и полимерных смесей. Способы включают в себя литье под давлением, формование окунанием в раствор, экструзию, механическую обработку, резку, а также различные комбинации и эквиваленты. Наиболее подходящий и распространенный способ получения таких устройств представляет собой горячее формование с применением стандартных способов литья под давлением и экструзии.

Сохранение механических свойств после вживления часто является очень важным элементом рассасывающегося медицинского устройства. Устройство должно сохранять механическую целостность до заживления тканей в достаточной мере. В некоторых тканях тела заживление происходит медленнее, требуя более длительного сохранения механической целостности. Это часто связано с тканями, имеющими плохую васкуляризацию. Кроме того, существуют другие ситуации, в которых конкретный пациент может иметь предрасположенность к медленному заживлению, например, если он болен диабетом. Однако существует множество ситуаций, в которых происходит быстрое заживление и которые требуют применения быстро рассасывающихся медицинских устройств, таких как шовные нити; это часто связано с отличной васкуляризацией. Примеры случаев, когда можно использовать такие быстро рассасывающиеся шовные нити, включают в себя определенные операции в детской хирургии, стоматологические операции, восстановление брюшины после эпизиотомии и ушивание неглубокой раны.

Когда происходит быстрое заживление, профиль сохранения механических свойств медицинского устройства может отражать более быструю потерю свойств. Сопутствующей этому характеристикой является скорость рассасывания (биоабсорбции или резорбции), то есть время, необходимое для исчезновения медицинского устройства из послеоперационной раны.

Одним способом, который использовали для достижения быстрой потери механических свойств, является применение предгидролиза и/или облучения гамма-лучами. Например, Hinsch et al., в патенте EP 0853949 B1, описывают способ снижения времени рассасывания гидролизуемого рассасывающегося хирургического шовного материала, в котором хирургический шовный материал выдерживают в гидролитическом буфере, имеющем показатель pH в диапазоне от 4 до 10, в течение периода в диапазоне от 10 часов до 100 часов при температуре в диапазоне от 30°C до 65°C.

Для снижения периода рассасывания рассасывающегося шовного материала также применяют облучение шовного материала во время производства, например, с помощью источника гамма-излучения Co-60. Такой способ облучения производит дефекты в полимерной структуре шовного материала, что приводит к ускоренному снижению прочности при растяжении и укороченному периоду рассасывания in vivo после вживления шовного материала. Применение гамма-излучения в условиях производства для надежного регулирования периодов рассасывания in vivo и контролирования потери механических свойств после вживления зачастую сложно в силу множества причин. Эти причины включают в себя требование высокой точности и неумышленное повреждение других важных свойств, например, обесцвечивание.

Хорошо известно, однако, что такие способы обработки, как предгидролиз и гамма-облучение, могут обладать негативным влиянием на механические свойства устройства. Поэтому, например, шовные нити, которые рекламируют как быстро рассасывающиеся, зачастую обладают меньшей изначальной прочностью, чем их стандартные аналоги среди рассасывающихся шовных нитей.

В определенных хирургических операциях механические свойства, в частности прочность при растяжении устройства для ушивания ран, клинически очень важны; в этих устройствах для ушивания ран, таких как шовные нити, высокая прочность является по существу предпочтительной. Коммерчески доступная плетеная, быстро рассасывающаяся шовная нить, продаваемая компанией ETHICON, Inc., г. Сомервилл, штат Нью-Джерси 08876, и известная как шовная нить VICRYL RAPIDE^TM (полиглактин 910), демонстрирует прочность при растяжении, составляющую приблизительно 60 процентов от прочности стандартного аналога, шовной нити Coated VICRYL^TM (полиглактин 910).

В данной области существует постоянная потребность в новых медицинских устройствах, которые быстро теряют свои механические свойства и быстро абсорбируются, но которые, тем не менее, обладают высокими начальными механическими свойствами, приближающимися к свойствам, демонстрируемым их аналогами, рассасывающимися с обычной скоростью.

В предшествующем уровне техники были попытки разрешить проблему быстрого рассасывания. Rose и Hardwick в патенте US 7524891 описывают добавление определенных карбоновых кислот и их производных и ангидридов к полимолочной кислоте для получения однородных смесей, которые показывают более быстрое рассасывание. Следует отметить, что они ограничивали количество добавки 10 весовыми процентами. Они ясно описывают систему, в которой добавка примешивается по всему объему и не вступает в реакцию с полимолочной кислотой с образованием производного соединения.

На предшествующем уровне техники были попытки разрешения проблемы увеличения прочности. Например, Brown в публикации заявки на патент США № 2009/0274742 A1, озаглавленной «Мультимодальные устройства и смеси высокой прочности» (в дальнейшем по тексту именуемой «’742»), описывает упорядоченное вживляемое, биологически разлагаемое мультимодальное устройство, содержащее смесь из первого полимерного компонента, имеющего первую молекулярную массу, с по меньшей мере вторым полимерным компонентом, имеющим молекулярную массу меньше, чем у первого компонента, причем полимерные компоненты в смеси имеют одноосную, двухосную или трехосную ориентацию. Brown говорит о достижении повышенных механических свойств в смесях из высокомолекулярного полилактида (например, с характеристической вязкостью 4,51 дл/г) с версиями этого полимера с более низкой молекулярной массой (Mw=5040 Да, Mn=3827 Да), но демонстрирует только повышение модуля без повышения максимального напряжения. Помимо этого в ’742 Brown упоминает более высокую скорость рассасывания по сравнению с высокомолекулярным полилактидом, когда добавка примешивается в количестве не более 10% по весу полимерных компонентов.

Бимодальная биорассасывающаяся полимерная композиция описана в публикации заявки на патент США № 2007/0149640 Al. Композиция включает в себя первое количество биорассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь первое распределение молекулярной массы, и второе количество указанного биорассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь второе распределение молекулярной массы, имеющее средневесовую молекулярную массу от приблизительно 20000 до приблизительно 50000 дальтон. Отношение средневесовых молекулярных масс указанного первого распределения молекулярной массы и указанного второго распределения молекулярной массы составляет по меньшей мере приблизительно два к одному, причем по существу однородная смесь указанных первого и второго количества указанного биорассасывающегося полимера образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 95/5 процентов по весу. Также описаны медицинское устройство и способ получения медицинского устройства.

В патенте US 2009/0118241 Al описана бимодальная биорассасывающаяся полимерная композиция. Композиция включает в себя первое количество биорассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь первое распределение молекулярной массы, и второе количество указанного биорассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь второе распределение молекулярной массы, имеющее средневесовую молекулярную массу от приблизительно 10000 до приблизительно 50000 дальтон. Отношение средневесовых молекулярных масс указанного первого распределения молекулярной массы и указанного второго распределения молекулярной массы составляет по меньшей мере приблизительно два к одному, причем по существу однородная смесь указанных первого и второго количества указанного биорассасывающегося полимера образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 95/5 процентов по весу. Также описаны медицинское устройство, способ получения медицинского устройства и способ раздувания из расплава полукристаллической полимерной смеси.

Хотя такие полимерные смеси уже известны, в данной области существует постоянная потребность в создании новых полимерных рассасывающихся материалов, имеющих строго контролируемые показатели рассасывания, обеспечивающие медицинскому устройству улучшенные характеристики, включая жесткость, сохранение прочности в условиях in vivo (in situ), стабильность размеров, рассасываемость in vivo и удобство производства; в частности, существует потребность в ускоренном рассасывании и ускоренной потере механических свойств после вживления при сохранении высоких начальных механических свойств.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является создание новых рассасывающихся полимерных смесей, которые могут применяться в производственных процессах для получения новых рассасывающихся медицинских устройств и компонентов медицинских устройств посредством процессов формирования из расплава, таких как экструзия или литье под давлением. Если медицинское устройство представляет собой шовную нить, указанная шовная нить обладает превосходными механическими свойствами (например, высокой прочностью на разрыв) во время вживления, а также во время критического периода заживления раны, который составляет, например, приблизительно от 5 до 7 дней после вживления, по сравнению с обычной шовной нитью с аналогичной композицией. Как только истекает указанный критический период заживления раны, указанная шовная нить демонстрирует быструю, но управляемую потерю механических свойств в течение, например, приблизительно 14 дней после вживления, и быстрое, но управляемое рассасывание в течение, например, приблизительно 42 дней после вживления.

В соответствии с описанным выше настоящее изобретение раскрывает новую композицию рассасывающейся полимерной смеси. Полимерная смесь представляет собой смесь из первого рассасывающегося полимерного компонента и второго рассасывающегося полимерного компонента, в которой первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу выше, чем средневесовая молекулярная масса второго полимерного компонента, и в которой по меньшей мере к одному из указанных компонентов по меньшей мере частично присоединена концевая группа карбоновой кислоты.

Второй полимерный компонент, имеющий более низкую средневесовую молекулярную массу, может также быть описан как олигомер или олигомерный компонент.

В одном аспекте настоящего изобретения рассасывающаяся полимерная смесь содержит первый рассасывающийся полимерный компонент, содержащий от приблизительно 65 весовых процентов до приблизительно 97,5 весового процента полимера гликолида или сополимера лактида/гликолида, содержащего от приблизительно 0 мольных процентов до приблизительно 20 мольных процентов полимеризованного лактида и от приблизительно 80 мольных процентов до приблизительно 100 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй рассасывающийся полимерный компонент представляет собой полимер гликолида или сополимер лактида/гликолида, содержащий от приблизительно 0 мольных процентов до приблизительно 20 мольных процентов полимеризованного лактида и от приблизительно 80 мольных процентов до приблизительно 100 мольных процентов полимеризованного гликолида.

Другим аспектом настоящего изобретения является термически обработанная композиция рассасывающейся полимерной смеси. Полимерная смесь имеет первый рассасывающийся полимерный компонент и второй рассасывающийся полимерный компонент. Причем первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу выше, чем средневесовая молекулярная масса второго полимерного компонента, и причем по меньшей мере к одному из указанных компонентов по меньшей мере частично присоединена концевая группа карбоновой кислоты.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является новое рассасывающееся медицинское устройство. Медицинское устройство содержит рассасывающуюся полимерную смесь из первого рассасывающегося полимерного компонента и второго рассасывающегося полимерного компонента. Причем первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу выше, чем средневесовая молекулярная масса второго полимерного компонента, и причем по меньшей мере к одному из указанных компонентов по меньшей мере частично присоединена концевая группа карбоновой кислоты.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения медицинского устройства. Способ включает в себя стадии обработки рассасывающейся полимерной смеси. Полимерная смесь имеет первый рассасывающийся полимерный компонент и второй рассасывающийся полимерный компонент. Причем первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу выше, чем средневесовая молекулярная масса второго полимерного компонента, и причем по меньшей мере к одному из указанных компонентов по меньшей мере частично присоединена концевая группа карбоновой кислоты.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают в себя описанные выше медицинское устройство и способ, причем полимерная смесь проходит термическую обработку. Смесь может быть приготовлена посредством термических процессов, и изделия могут быть изготовлены из смеси посредством термических процессов.

Данные и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными после изучения следующего описания и прилагаемых чертежей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1A-1D показаны различные конструкции плетеной шовной нити.

На фиг. 2 приведена иллюстрация монофиламентной шовной нити рядом с хирургической иглой.

На фиг. 3 приведена иллюстрация литого хирургического фиксатора.

На фиг. 4 приведен график зависимости прочности на разрыв от времени после вживления для нормально рассасывающейся мультифиламентной шовной нити из сополимера лактида и гликозида предшествующего уровня техники, быстро рассасывающейся мультифиламентной шовной нити из сополимера лактида и гликозида предшествующего уровня техники и быстро рассасывающейся мультифиламентной шовной нити из сополимера лактида и гликозида, составляющей предмет настоящего изобретения.

На фиг. 5 приведен график зависимости времени, которое требуется мультифиламентной шовной нити из сополимера лактида и гликозида в водном буфере при pH 7,27 и 37 градусах по Цельсию, чтобы достичь снижения начальной прочности на разрыв на 50 процентов, от присутствующего уровня кислотности.

На фиг. 6 приведен график зависимости времени, которое требуется мультифиламентной шовной нити из сополимера лактида и гликозида в водном буфере при pH 7,27 и 37 градусах по Цельсию, чтобы достичь снижения начальной прочности на разрыв на 100 процентов, от присутствующего уровня кислотности.

На фиг. 7 приведен график максимального уровня кислотности в зависимости от значения IR₂.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Специалисту в данной области должно быть понятно, что уровень кислотности может быть выражен различными способами. Они включают в себя миллиэквиваленты на грамм (мэкв/г). Мы намерены описать концепцию уровня кислотности, которая будет использована в настоящем документе. Определяется число молей групп карбоновой кислоты, присоединенных к цепи исследуемой смолы. Если смола представляет собой полилактон, определяется число молей мономера лактона, входящее в состав указанной смолы. В настоящем документе уровень кислотности определен как число молей указанных групп карбоновой кислоты, присоединенных к цепочкам, поделенное на число молей указанного мономера лактона, входящее в состав указанной смолы. В случае смол, содержащих повторяющиеся полимерные звенья, образованные не из лактонов, число молей повторяющихся полимерных звеньев будет учтено.

Таким образом, если смола была образована содержащей 90 молей полимеризованного гликолида и 10 молей полимеризованного лактида и имела концевые группы, соответствующие 1,7 молей групп карбоновой кислоты, можно рассчитать, что смола имела уровень кислотности, равный 1,7 процента (100×1,7/(90+10)=1,7). В другом примере, если смола была образована содержащей 81 моль полимеризованного гликолида, 9 молей полимеризованного лактида и 10 молей повторяющихся звеньев адипината гексаметилена и имела концевые группы, соответствующие 2,0 моля групп карбоновой кислоты, можно рассчитать, что эта вторая смола имела уровень кислотности, равный 2,0 процента (100×2,0/(81+9+10)=2,0).

Для хирургической шовной нити, основанной на полигликолиде или сополимере с высоким содержанием гликолида, минимальный уровень кислотности составляет 0,3 процента, а максимальный уровень кислотности, который может входить в состав и при этом поддерживать высокие механические свойства, зависит от молекулярной массы компонента смеси с более низкой молекулярной массой. Когда компонент с более низкой молекулярной массой смешивают с компонентом смеси с более высокой молекулярной массой, обладающим средневесовой молекулярной массой 80000 дальтон, максимальный предел уровня кислотности составляет приблизительно 12 процентов, если доля инициатора для компонента смеси с более низкой молекулярной массой, IR₂, равна 10; если IR₂ составляет 20, максимальный предел уровня кислотности составляет приблизительно 6 процентов.

Мы определили, что когда компонент с более низкой молекулярной массой смешивают с компонентом смеси с более высокой молекулярной массой, обладающим средневесовой молекулярной массой 80000 дальтон, зависимость максимального предела уровня кислотности от доли инициатора для компонента смеси с более низкой молекулярной массой, IR₂, может быть описана следующей формулой:

Макс. уровень кислотности = 110×IR₂^-0,983 (1)

Мы определили, что когда компонент с более низкой молекулярной массой смешивают с компонентом смеси с более высокой молекулярной массой, обладающим средневесовой молекулярной массой 120000 дальтон, зависимость максимального предела уровня кислотности от доли инициатора для компонента смеси с более низкой молекулярной массой, IR₂, может быть описана следующей формулой:

Макс. уровень кислотности = 140×IR₂^-0,994 (2)

Долю инициатора, IR, определяют как соотношение числа молей инициатора к полному молярному количеству мономеров. IR₁ обозначает долю инициатора для первого компонента смеси, а IR₂ обозначает долю инициатора для второго компонента смеси.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения значения IR₁ могут находиться в диапазоне от приблизительно 250 до приблизительно 1200, а значения IR₂ могут находиться в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 100.

Таким образом, максимальное количество кислоты, которое может входить в состав новых смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, зависит от значения IR₂, а также от молекулярной массы компонента смеси с более высокой молекулярной массой. Поэтому когда значение IR₂ равно 10, максимальная величина кислотности составляет приблизительно 12 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 80000 дальтон, и приблизительно 14 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 120000 дальтон. Соответственно, когда значение IR₂ равно 20, максимальная величина кислотности составляет приблизительно 6 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 80000 дальтон, и приблизительно 7 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 120000 дальтон.

Чем ниже значения IR₂, тем более высокие максимальные уровни кислотности являются возможными. Например, максимальный уровень кислотности составляет приблизительно 20 процентов, когда первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу 80000 дальтон, и причем максимальный уровень кислотности составляет приблизительно 26,5%, когда первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу 120000 дальтон.

Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, выполнены из рассасывающихся (со)полимеров и (со)олигомеров сложных полиэфиров. Предпочтительно, один из компонентов смеси представляет собой сополимер гликолида/лактида. Другой компонент смеси представляет собой соолигомер гликолида/лактида со значительным числом концевых групп кислотной природы.

Сополимер гликолида/лактида производят обычным способом. Предпочтительным способом получения является способ, описанный ниже. Лактоновые мономеры вместе со спиртовым инициатором, подходящим катализатором и красителем (при необходимости) загружают в стандартный реактор с перемешиванием. После продувания для удаления кислорода реагенты нагревают в атмосфере азота при перемешивании для проведения полимеризации с раскрытием цикла. По истечении подходящего периода времени образованную смолу выгружают и нарезают на фрагменты соответствующего размера. Частицы смолы обрабатывают для удаления остатков летучих веществ с последующим хранением в вакууме. Мольные доли полимеризованного гликолида и полимеризованного лактида в сополимере с высоким содержанием гликолида, подходящем для использования в новых смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, могут варьироваться для получения необходимых характеристик. Как правило, мольная доля полимеризованного гликолида в полимере с высоким содержанием гликолида составляет от приблизительно 80 процентов до приблизительно 100 процентов, чаще - от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, а предпочтительно - от приблизительно 88 процентов до приблизительно 92 процентов. Когда доля полимеризованного гликолида в полимере с высоким содержанием гликолида составляет 100 процентов, полимер представляет собой полигликолид; для некоторых сфер хирургического применения предпочтительным является полигликолид. Как правило, мольная доля полимеризованного лактида в сополимере с высоким содержанием гликолида составляет от приблизительно 0 процентов до приблизительно 20 процентов, чаще - от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов, а предпочтительно - от приблизительно 8 процентов до приблизительно 12 процентов.

Мы обнаружили, что полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть произведены с использованием металлических катализаторов, таких как оловянные катализаторы или титановые катализаторы. Оловянные катализаторы включают в себя октоат олова и хлорид олова. Мы дополнительно обнаружили, что уровень катализатора преимущественно составляет от приблизительно 3 до 30 м. д. на основании содержания металла.

Соответствующие количества полимерных компонентов с более высокой и более низкой молекулярной массой, присутствующие в новых смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, будут достаточно эффективными для обеспечения желаемых характеристик и свойств. Новые рассасывающиеся полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, будут, как правило, содержать от приблизительно 1,25% вес. до приблизительно 50% вес. компонента с более низкой молекулярной массой, чаще от приблизительно 12% вес. до приблизительно 22% вес. Компонент с более высокой молекулярной массой будет, как правило, составлять оставшуюся часть смесей.

В таблице 1 приведены параметры и диапазоны для новых полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения. На протяжении настоящей заявки IV₁ обозначает характеристическую вязкость компонента смеси 1, IV₂ обозначает характеристическую вязкость компонента смеси 2, а IV_СМЕСЬ обозначает характеристическую вязкость смеси. Аналогично, M_w1 обозначает средневесовую молекулярную массу компонента смеси 1, M_w2 обозначает средневесовую молекулярную массу компонента смеси 2, M_wСМЕСЬ обозначает средневесовую молекулярную массу смеси, а M_{wВОЛОКНО} обозначает средневесовую молекулярную массу волокна. Измерения характеристической вязкости производились при концентрации приблизительно 0,1 г/дл при 25°C в гексафторизопропаноле (ГФИП).

Таблица 1
Показатель	Размеры	Минимальноезначение	Предпочтительный рабочий диапазон	Максимальное значение
IV1	дл/г	0,9	1,4-1,7Предпочтительно 1,45-1,55	2,5
IV2	0,1	0,20-0,25Предпочтительно 0,22-0,23	0,65
IVСМЕСЬ	0,8	1,1-1,4Наиболее часто наблюдаемый1,15-1,25	2
IVВОЛОКНО	0,5	0,90-1,05Наиболее часто наблюдаемый0,95-1,0	1,8
Mw1	Дальтон	42000	75000-100000Наиболее часто выбираемый80000-90000	175000
Mw2	1400	4700-5200Наиболее часто выбираемый4800-5000	24000
MwСМЕСЬ	35000	55000-75000Наиболее часто наблюдаемый58000-65000	120000
MwВОЛОКНО	18000	40000-55000Наиболее часто наблюдаемый42000-46000	100000
Уровни кислотности	%	0,3	1,2-2,2Чаще всего 1,7	23, если смешано со смолой с Mw 80 тыс. дальтон(1)28, если смешано со смолой с Mw 120 тыс. дальтон(1)
Весовой процент низкомоле-кулярного компонента	%	1,25(предполагая IR2, равную 5)	12-22(используя IR2, равную 20)	Приблизитель-но 50 весовых процентов(1)
(1) Максимальные уровни кислотности зависят от конкретного применения (шовная нить и пр.), Mw компонента с высокой молекулярной массой и от значения IR2(2) Хотя в таблице 1 перечислены IVВОЛОКНО и MwВОЛОКНО, эти обозначения можно применять к любому медицинскому устройству, выполненному из полимерных смесей, обладающих признаками изобретения, а не только к волокнам

В некоторых случаях изделия могут быть сделаны непосредственно из компонентов смеси посредством термических процессов; примеры включают в себя прямую экструзию расплава физической смеси компонентов смеси или прямое литье под давлением физической смеси компонентов смеси. Поясним, что физическую смесь компонентов смеси вносят в питающий бункер оборудования для формования, экструдера, машины для литья под давлением и т.п.

Четыре индивидуальных смеси заявленного изобретения были приготовлены и превращены в нити посредством мультифиламентной экструзии и упорядочения. Нити были дополнительно обработаны в плетеные нити размера 2/0. Четыре смеси были приготовлены так, чтобы они имели уровень кислотности 1,7 процента, аналогично описанию в примерах. На плетеные нити было нанесено покрытие для обеспечения скользкости и надлежащее количество антибактериального средства триклозан; покрытые плетеные нити стерилизовали этиленоксидом (ЭО).

Измерения характеристической вязкости полимерных смесей и пределов прочности на разрыв сделанных из них нитей, а также данные о молекулярной массе, собранные посредством гельпроникающей хроматографии (ГПХ) и измерений IV характеристической вязкости, выполненных на соответствующих плетеных нитях, приведены в таблицах с 10 по 12. На протяжении настоящей заявки M_w обозначает средневесовую молекулярную массу, M_n обозначает среднечисловую молекулярную массу, а M_z обозначает z-среднюю молекулярную массу.

Образцы для ГПХ растворяли в гексафторизопропаноле (ГФИП) в количестве примерно 2 мг/мл. После того как все твердое вещество было растворено, растворы были отфильтрованы через 0,45 мкм фильтрующий диск в виалы ГПХ для анализа. Система, использованная для анализа, состояла из ВЭЖХ Waters 2695, рефрактометра Wyatt Optilab rEX и детектора рассеяния лазерного излучения с кратными углами Wyatt HELEOS II. Для разделения использовали две колонки PL HFIPgel (9 мкм, 300 мм × 7,5 мм (внутр. диам.)) от Polymer Laboratories. Температура колонки была установлена на 40°C. ГФИП с 0,01 M бромида лития (LiBr) (0,2% об. H₂O) использовали в качестве подвижной фазы и подавали с постоянной скоростью потока 0,7 мл/мин. Объем вводимой пробы составлял 70 мкл. Для эксплуатации прибора и анализа данных использовали программное обеспечение Empower (Waters) и Astra (Wyatt).

Данные о молекулярной массе, собранные из ГПХ и измерений характеристической вязкости, для вышеупомянутых плетеных нитей после стерилизации ЭО приведены ниже в таблице 12.

Гомополимер полигликолид или сополимер гликолид/лактид с высоким содержанием гликолида может быть охарактеризован с помощью химического анализа. Данные характеристики включают в себя, без ограничений, характеристическую вязкость в диапазоне от приблизительно 0,8 до приблизительно 2 дл/г, измеренную в гексафторизопропаноле (ГФИП) при 25°C и при концентрации 0,1 г/дл, для смолы из обладающей признаками изобретения полимерной смеси. По результатам анализа с использованием гельпроникающей хроматографии средневесовая молекулярная масса полимеров находится в диапазоне приблизительно от 35000 до 120000 дальтон. Следует понимать, что можно применять, а для определенных приложений и желательны к применению, смолы с большей молекулярной массой при условии, что технологическое оборудование, используемое для образования смеси и для образования медицинского устройства, способно работать с расплавами с вязкостью, характерной для данных высоких молекулярных масс. Например, в некоторых приложениях для производства медицинских устройств с определенными характеристиками, например, такими как большая прочность, может потребоваться применение смолы с характеристической вязкостью 2,5 дл/г. Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, как правило, имеют температуру плавления от приблизительно 185 до 224°C, температуру стеклования в диапазоне от приблизительно 35°C до приблизительно 45°C, и степень кристалличности от приблизительно 30 до приблизительно 50 процентов.

Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что высушенная сополимерная смола представляет собой статистический сополимер лактида и гликолида. Следует понимать, что могут использоваться различные изомеры лактида, такие как L-лактид или D-лактид или мезолактид.

Характеристики полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, будут достаточно эффективными, чтобы обеспечить необходимые физические свойства, позволяющие хирургическим устройствам работать согласно их предназначению, и при этом терять эти механические свойства со значительно большей скоростью, чем стандартные синтетические рассасывающиеся полимеры схожей композиции.

Для целей настоящей заявки мы хотим определить термин «блокирование» или «присоединение» концевых групп. «Блокирование» или «присоединение» концевых групп является химической модификацией концов полимерной цепи. Эти термины также обозначают химическую модификацию концов цепи низкомолекулярных полимеров или олигомеров. Для ясности рассмотрим полимеризацию с раскрытием цикла, которую начинают с инициатора и мономеров лактона. Для начала рассмотрим монофункциональный спирт в качестве инициатора, например, 1-додеканол. В этом случае полученные полимерные цепи имеют алкильную функциональную группу на одном конце и спиртовую функциональную группу на другом. Теперь можно химически модифицировать спиртовую функциональную группу в карбоксильную функциональную группу. Это можно легко осуществить путем реакции спиртового конца цепи с циклическим ангидридом, таким как дигликолевый ангидрид или янтарный ангидрид. Для целей настоящей заявки мы можем сказать, что этот полимер имеет присоединенные концевые группы функциональной карбоновой кислоты.

Аналогично можно рассмотреть использование инициатора, содержащего и функциональную группу карбоновой кислоты, и спиртовую группу, такого как гликолевая кислота. В этом случае полученные полимерные цепи имеют функциональную группу карбоновой кислоты на одном конце и спиртовую функциональную группу на другом. Теперь можно снова химически модифиц