2652308 - Способы и продукты для заживления ран тканей

Способы и продукты для заживления ран тканей

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к применению катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли для ускорения заживления раны ткани или к его применению для производства медикамента для ускорения заживления раны ткани, при этом указанное CSA соединение имеет формулу (Ia)

где R₃, R₇ и R₁₂ независимо представляют собой незамещенный (С₁-С₅)-аминоалкилокси или незамещенный (C₁-C₅)-аминоалкилкарбоксил, а R₁₈ является незамещенным (С₁-С₁₆)-алкиламино-(С₁-С₅)-алкилом, незамещенным ди(С₁-С₅алкил)амино-(С₁-С₅)-алкилом, С₆-алкоксикарбонил-С₄-алкилом, С₈-алкоксикарбонил-С₄-алкилом, незамещенным (C₁-C₁₆)-алкилкарбокси-(С₁-С₅)-алкилом или незамещенным С-карбокси-С₄-алкилом. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств, эффективных для увеличения скорости заживления ран ткани. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 7 пр., 3 табл.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной Заявки на патент США - US 61/534194, поданной 13 сентября 2011 г., под названием "Compositions and Methods For Wound Healing (Композиции и способы для заживления ран)", которая тем самым включена в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к композициям и способам для ускорения заживления ран тканей у животных при использовании катионных стероидных антимикробных препаратов (CSA, от англ. cationic steroid antimicrobials).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заживление ран представляет собой сложный динамический процесс самовосстановления клеточных структур и слоев тканей после повреждения. Процесс заживления ран у человека подразделяется на три отдельные фазы: фазу воспаления, фазу пролиферации и фазу ремоделирования. Кроме того, помимо этих трех общих фаз процесс заживления ран может подразделяться на сложные и координированные серии биохимических процессов, включающих в себя хемотаксис, фагоцитоз, неоколлагенез, разрушение коллагена и реконструкцию коллагена для восстановления повреждения. Помимо этого, жизненно важными для процесса заживления ран являются ангиогенез, эпителизация и синтез новых гликозаминогликанов (GAG, от англ. glycosaminoglycans) и протеогликанов. Кульминацией этих биологических процессов является замещение нормальных кожных структур опосредованной фибробластами рубцовой тканью.

Перед началом фазы воспаления каскад коагуляции начинает приостанавливать кровопотерю за счет коагуляции. После начала коагуляции крови высвобождаются различные растворимые факторы, включающие в себя хемокины и цитокины, для привлечения клеток к месту повреждения. Факторы роста, являющиеся цитокинами, выделяемыми тромбоцитами, стимулируют клетки к увеличению скорости их деления, приводя к ускоренным темпам заживления. Тромбоциты также высвобождают другие провоспалительные факторы, такие как серотонин, брадикинин, простагландины, простациклины, тромбоксан и гистамин, служащие для целого ряда целей, в том числе для увеличения пролиферации клеток и перемещения их в область воспаления, а также для того чтобы вызвать дилатацию кровеносных сосудов и сделать их пористыми.

Фаза воспаления может дополнительно подразделяться на четыре биохимических процесса. Во-первых, сразу после повреждения кровеносного сосуда разорванные клеточные мембраны высвобождают факторы воспаления, такие как тромбоксаны и простагландины, что приводит к вазоконстрикции (сосудистому спазму) для предотвращения потери крови и накопления воспалительных клеток и факторов. Во-вторых, полиморфоядерные нейтрофилы (ПМЯ) поступают к месту раны, фагоцитируют продукты распада ткани (дебрис) и бактерии. Нейтрофилы также очищают рану за счет секреции протеаз, что разрушает поврежденную ткань. В-третьих, нейтрофилы очищают поврежденную область посредством фагоцитоза дебриса, бактерий, нейтрофилов, поврежденных клеток и тканей и любых других чужеродных клеток или материалов. Макрофаги также секретируют ряд факторов, продвигающих заживление ран к следующей фазе. И, наконец, воспаление затихает, выделяется меньшее количество воспалительных факторов, имеющиеся факторы разрушаются, и в области раны уменьшается количество нейтрофилов и макрофагов.

Фаза пролиферации начинается с появления фибробластов на раневом участке, отмечающего начало фазы пролиферации, которая биологически начинается с ангиогенеза. Ангиогенез или неоваскуляризация представляет собой процесс, протекающий одновременно с пролиферацией фибробластов, когда эндотелиоциты мигрируют к области раны. Фиброблазия и грануляция начинаются во время ангиогенеза в результате накопления фибробластов и образования внеклеточного матрикса. Далее на участке тканевой грануляции с помощью фибробласта осаждаются коллаген и фибронектин. После осаждения коллагена происходит эпителизация в результате присутствия кератиноцитов, поступающих в свежеосажденный внеклеточный матрикс. Конечной стадией фазы пролиферации является сокращение, требующее присутствия неомиобластов для присоединения рубцовой ткани к окружающей здоровой ткани и стягивания концов рубцовой ткани вместе, восстанавливая прочность кожи, окружающей поврежденную прежде область.

Существует необходимость в усовершенствовании композиций и способов для улучшения заживления ран.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данной работе описаны способы и композиции для лечения раны у пациента путем ускорения заживления. Ускорение заживления достигают за счет использования катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения. CSA соединения содержат стерольную основную цепь и множество катионных групп, прикрепленных к ней.

Обработка ран тканей с помощью CSA дает удивительный и неожиданный результат в плане ускорения заживления ран. Экспериментальные данные показывают, что ускорение заживления ран отличается от известных антимикробных эффектов CSA. При нанесении на раневые участки у живых субъектов CSA соединения, описанные в данной работе, оказывают сильное и неожиданное воздействие на скорость заживления ран. Увеличение скорости заживления во многих случаях в несколько раз превосходит темпы заживления при использовании традиционных антимикробных препаратов. Исследования показывают, что такое ускорение заживления ран по меньшей мере частично отличается от антимикробного действия. Было установлено, что CSA ускоряет заживление даже таких ран, для которых антимикробная нагрузка оказывается очень низкой, или в случаях, где инфекция не является результатом.

Ускоренное заживление приводит к более здоровому и более естественному образованию ткани по сравнению с лечением с помощью традиционных антимикробных соединений. Механизм действия для ускорения заживления в настоящее время изучается. Хотя настоящее изобретение не ограничивается каким-либо конкретным механизмом, можно предположить, что ускорение заживления ткани происходит за счет увеличения миграции фибробластов и усиления эпителиальных факторов роста на раневом участке. Пациенты также продемонстрировали значительно сниженную чувствительность к боли. Эти эффекты являются неожиданными применительно к CSA, которые, как предполагалось, были активны лишь в отношении чужеродных микробов.

Согласно некоторым вариантам осуществления, описан способ ускорения заживления ран у пациента. Способ включает в себя (i) обеспечение композиции для обработки тканей, содержащей катионное стероидное антимикробное (CSA) соединение, при этом CSA соединение включает в себя стероидную группу и множество катионных групп, прикрепленных к ней; (ii) выявление пациента, нуждающегося в ускоренном заживлении раны ткани; и (iii) приведение в контакт раны ткани с композицией для обработки тканей для ускорения заживления раны.

Согласно некоторым вариантам осуществления, изобретение относится к CSA для использования в новом способе лечения ран. В частности, изобретение относится к фармацевтически приемлемому CSA соединению, содержащему стерольную основную цепь и множество катионных групп, прикрепленных к ней, где CSA соединение предназначается для ускорения заживления ран у пациента.

Согласно некоторым вариантам осуществления, CSA представляет собой соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль:

Согласно некоторым вариантам осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемую соль выбраны из соединения формулы (I)

Согласно некоторым вариантам осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемую соль выбраны из соединения формулы (Ia)

Согласно некоторым вариантам осуществления, кольца А, В, С и D независимо друг от друга являются насыщенными либо полностью или частично ненасыщенными при условии, что по меньшей мере два из колец А, В, С и D являются насыщенными; m, n, р и q независимо друг от друга равны 0 или 1; R₁ - R₄, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламиноалкила, замещенной или незамещенной алкиламиноалкиламиногруппы, замещенной или незамещенной алкиламиноалкиламиноалкиламиногруппы, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксогруппы, связывающей группы, присоединенной ко второму стероиду, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксила, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбоксиалкила, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-O-, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного азидоалкилокси, замещенного или незамещенного цианоалкилокси, P.G. -HN-HC(Q₅)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбоксила, где Q₅ является боковой цепью любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, то есть Н), а P.G. (англ. protecting group - защитная группа) является защитной группой аминогруппы; a R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ и R₁₇ независимо отсутствуют, когда одно из колец А, В, С или D является ненасыщенным, для заполнения валентности атома углерода в этом положении, или R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃ и R₁₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкилоксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксогруппы, связывающей группы, присоединенной ко второму стероиду, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксила, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбоксиалкила, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-O-, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-N(H)-, азидоалкилокси, цианоалкилокси, P.G. -HN-HC(Q₅)-C(O)-O-, гуанидиноалкилокси и гуанидиноалкилкарбоксила, где Q5 является боковой цепью любой аминокислоты, P.G. является защитной группой аминогруппы, при условии, что по меньшей мере два или три из R_1-4, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилокси, замещенного или незамещенного алкилкарбоксиалкила, замещенной или незамещенной алкиламиноалкиламиногруппы, замещенной или незамещенной алкиламиноалкиламиноалкиламиногруппы, замещенного или незамещенного аминоалкилкарбоксила, замещенного или незамещенного ариламиноалкила, замещенного или незамещенного аминоалкилоксиаминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного аминоалкиламинокарбонила, замещенной или незамещенной аминоалкилкарбоксиамидогруппы, алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония, замещенного или незамещенного ди(алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбоксиалкила, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-O-, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-N(H)-, азидоалкилокси, цианоалкилокси, P.G. -HN-HC(Q5)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного гуанидиноалкилкарбокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁ - R₄, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)алкилкарбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ариламино-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-галогеналкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₆-алкинила, оксогруппы, связывающей группы, присоединенной ко второму стероиду, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксамидо, замещенного или незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-O-, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-цианоалкилокси, P.G. -HN-HC(Q₅)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбоксила, где Q₅ является боковой цепью любой аминокислоты (включая боковую цепь глицина, то есть Н), a P.G. является защитной группой аминогруппы; R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ и R₁₇ независимо отсутствуют, когда одно из колец А, В, С или D является ненасыщенным, для заполнения валентности атома углерода в этом положении, или R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃ и R₁₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гидроксиалкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-галогеналкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₆)-алкенила, замещенного или незамещенного (С₂-С₆)-алкинила, оксогруппы, связывающей группы, присоединенной ко второму стероиду, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₈)-аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-O-, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-цианоалкилокси, P.G. -HN-HC(Q₅)-C(O)-O-, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси и (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбоксила, где Q₅ является боковой цепью любой аминокислоты, а P.G. является защитной группой аминогруппы; при условии, что по меньшей мере два или три из R_1-4, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, замещенного или незамещенного ариламино-(С₁-С₁₈)-алкила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси-(С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксиамидо, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония, замещенного или незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-O-, H₂N-HC(Q₅)-C(O)-N(H)-, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-азидоалкилокси, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-цианоалкилокси, P.G. -HN-HC(Q₅)-C(O)-О-, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси и замещенного или незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁ - R₄, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гидроксиалкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)алкилкарбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(С₁-С₁₈)-алкила, оксогруппы, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонил, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбокси; R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ и R₁₇ независимо отсутствуют, когда одно из колец А, В, С или D является ненасыщенным, для заполнения валентности атома углерода в этом положении, или R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃ и R₁₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гидроксиалкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)алкилкарбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкила, (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(С₁-С₁₈)-алкила, оксогруппы, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонил, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбокси; при условии, что по меньшей мере два или три из R_1-4, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гидроксиалкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)алкилкарбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, незамещенного арила, незамещенного ариламино-(С₁-С₁₈)-алкила, оксогруппы, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонил, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇, R₁₂ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гидроксиалкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)алкилкарбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино-(С₁-С₁₈)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкила, незамещенного ариламино-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксила, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкиламинокарбонил, незамещенного (С₁-С₁₈)-аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(С₁-С₁₈-алкил)аминоалкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₈)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и незамещенного (С₁-С₁₈)-гуанидиноалкилкарбокси; и R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного (С₁-С₆)-алкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇, R₁₂ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С₁-С₆)-алкила, незамещенного (С₁-С₆)-гидроксиалкила, незамещенного (С₁-С₁₆)-алкилокси-(С₁-С₅)-алкила, незамещенного (C₁-C₁₆)алкилкарбокси-(С₁-С₅)-алкила, незамещенного (C₁-С₁₆)-алкиламино-(С₁-С₅)-алкила, (С₁-С₁₆)-алкиламино-(С₁-С₅)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₆)-алкиламино-(С₁-С₁₆)-алкиламино-(С₁-С₅)-алкиламино, незамещенного (С₁-С₁₆)-аминоалкила, незамещенного ариламино-(С₁-С₅)-алкила, незамещенного (С₁-С₅)-аминоалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₆)-аминоалкилокси-(С₁-С₅)-алкила, незамещенного (С₁-С₅)-аминоалкилкарбоксила, незамещенного (С₁-С₅)-аминоалкиламинокарбонил, незамещенного (С₁-С₅)-аминоалкилкарбоксамидо, незамещенного ди(С₁-С₅алкил)амино-(С₁-С₅)-алкила, замещенного или незамещенного С-карбокси-(С₁-С₁₈)-алкила, незамещенного (C₁-С₅)-гуанидиноалкилокси, незамещенного (С₁-С₁₆)-алкилкарбоксильного соединения четвертичного аммония и незамещенного (С₁-С₁₆)-гуанидиноалкилкарбокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₄, R₁₆ и R₁₇, каждый, являются водородом; a R₉ и R₁₃, каждый, являются метилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇, R₁₂ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси; аминоалкилкарбокси; алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилалкила; ди(алкил)аминоалкила; С-карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇ и R₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из аминоалкилокси и аминоалкилкарбокси; a R₁₈выбраны из группы, состоящей из алкиламиноалкила; алкоксикарбонилалкила; алкилкарбонилоксиалкила; ди(алкил)аминоалкила; С-карбоксиалкила, алкиламиноалкила; алкилоксикарбонилалкила; и алкилкарбоксиалкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇ и R₁₂ одинаковы. Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇ и R₁₂ являются аминоалкилокси. Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇ и R₁₂ являются аминоалкилкарбокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁₈ представляет собой алкиламиноалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления - алкоксикарбонилалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁₈ представляет собой ди(алкил)аминоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁₈ представляет собой алкилкарбоксиалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁₈ представляет собой С-карбоксиалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃, R₇, R₁₂ и R₁₈ независимо выбраны из группы, состоящей из амино-С₃-алкилокси; амино-С₃-алкилкарбокси; С₈-алкиламино-С₅-алкила; С₈-алкоксикарбонил-С₄-алкила; С₈-алкилкарбонил-С₄-алкила; ди(С₅-алкил)амино-С₅-алкила; С₁₃-алкиламино-С₅-алкила; С₆-алкоксикарбонил-С₄-алкила; С-карбокси-С₄-алкила и С₆-алкилкарбокси-С₄-алкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой:

Согласно некоторым вариантам осуществления, CSA или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемая соль является хлористоводородной солью. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемая соль является треххлористоводородной солью.

Данное изобретение может быть осуществлено и в виде других конкретных форм без отклонения от его сущности и важнейших характеристик. Описанные варианты осуществления во всех отношениях предназначены исключительно для иллюстративных целей и не являются ограничительными. Таким образом, объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием. Все изменения, подпадающие под значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, подлежат включению в его объем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном контексте, имеют значение, обычно используемое специалистами в области техники, к которой принадлежат данные варианты осуществления. Терминология, используемая в данном описании, предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения вариантов осуществления. При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа, она включает также и формы множественного числа, если в контексте ясно не указано иное. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другой ссылочный материал, упоминаемые в данном контексте, полностью включены в данный документ посредством ссылок.

Термины и выражения, используемые в данной работе, а также их варианты, в особенности, в прилагаемой формуле изобретения, если в прямой форме не установлено иное, следует рассматривать как неограничивающие, в отличие от имеющих ограничительный характер. В качестве примеров вышесказанного, термин "включающий в себя" следует понимать, как "включающий без ограничений", "включающий, помимо прочего" или тому подобное; термин "содержащий в себе" при использовании в данном контексте является синонимом "включающему в себя", "содержащему" или "характеризующемуся" и охватывает или допускает изменения и не исключает дополнительные не перечисленные элементы или стадии способа; термин "имеющий" следует интерпретировать как "имеющий по меньшей мере"; термин "включает в себя" следует интерпретировать как "включает в себя, но не ограничивается"; термин "пример" используют для обеспечения иллюстративных примеров обсуждаемого предмета, не исчерпываясь или не ограничиваясь перечнем; и использование таких терминов, как "предпочтительно", "предпочтительный", "желательный" или "желаемый" и слова, аналогичные по смыслу, не следует понимать, как подразумевающие, что некоторые элементы являются решающими, существенными или даже важными для структуры или функции изобретения, а вместо этого их следует понимать лишь как предназначенные для выделения альтернативных или дополнительных признаков, которые могут быть использованы или не использованы в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин "содержащий" следует интерпретировать как синоним выражениям "имеющий по меньшей мере" или "включающий в себя по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин "содержащий" означает, что способ включает в себя по меньшей мере перечисленные стадии, но также может включать в себя и дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства, термин "содержащий" означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также включать в себя и дополнительные признаки или компоненты. Аналогичным образом, группу предметов, соединенную с помощью союза "и" не следует понимать, как требующую, чтобы все без исключения предметы присутствовали в составе группы, а, скорее, следует понимать, как "и/или", если иное не оговорено особо. Аналогично, группу предметов, соединенную с помощью союза "или", не следует понимать, как требующую взаимной исключительности в числе этой группы, а скорее следует понимать, как "и/или", если иное не оговорено особо.

Понятно, что в любом соединении, описанном здесь, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимия не указана точно, каждый центр независимо друг от друга может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию, либо быть их смесью. Так, представленные здесь соединения могут быть энантиомерно чистыми, энанатимерно обогащенными, представлять собой рацемическую смесь, быть диастереомерно чистыми, диастереомерно обогащенными или представлять собой смесь стереоизомеров. Кроме того, понятно, что в любом соединении, описанном здесь, содержащем одну или несколько двойных связей, образующем геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е или Z, каждая двойная связь может быть независимо Е или Z либо их смесью.

Аналогичным образом понятно, что для любого описанного соединения также должны быть включены все его таутомерные формы.

Следует понимать, что в случаях, когда описанные здесь соединения имеют незаполненные валентности, впоследствии валентности должны быть заполнены водородом или его изотопами, например, водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

Понятно, что соединения, описанные здесь, могут иметь изотопные метки. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием большей устойчивости к инактивации в процессе метаболизма, такие как например, увеличенный период полураспада in vivo (в организме) или уменьшенные дозировки. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть указан точно, либо может подразумеваться, что он присутствует в соединении. В любом положении соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может быть любым изотопом водорода, включающим, не ограничиваясь перечнем, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, при упоминании в данном контексте соединение охватывает все возможные изотопные формы, если в контексте ясно не оговорено иное.

Понятно, что способы и комбинации, описанные здесь, включают в себя кристаллические формы (также известные как полиморфы, включающие в себя различные кристаллические структуры при одном и том же химическом составе вещества), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения, описанные здесь, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. Согласно другим вариантам осуществления, соединения, описанные здесь, присутствуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические либо нестехиометрические количества растворителя и могут образовываться во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. Гидраты образуются в случаях, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, соединения, представленные в данном контексте, могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам применительно к соединениям и способам, приводимым в данном документе.

Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и тому подобное, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать во всех случаях, как модифицированные с помощью термина "приблизительно." Соответственно, если не указано противоположное, числовые параметры, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приблизительные значения, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые требуется получить с помощью данных вариантов осуществления. По меньшей мере и не в качестве попытки ограничить область применения теории эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр следует интерпретировать с учетом количества значащих цифр и обычных способов округления.

Несмотря на

Способы и продукты для заживления ран тканей

Патент 2652308