Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы

Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно §119(a) главы 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на европейский патент №10195675.3, поданной 17 декабря 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным пиразоло[4,3-h]хиназолиновым соединениям, которые модулируют активность ингибиторов протеинкиназ и, в частности, Pim киназы (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3). Вследствие этого соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении заболеваний, вызванных нарушением регуляции активности протеинкиназы. В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы лечения заболеваний с применением фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нарушение функции протеинкиназ (PKs) является признаком многих заболеваний. Значительная часть онкогенов и протоонкогенов, вовлеченных в развитие злокачественных новообразований у человека, кодирует PKs. Повышенная активность PKs также наблюдается при многих доброкачественных заболеваниях, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, наследственный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, обусловленная атеросклерозом, фиброз легких, артрит гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

PKs также принимают участие в воспалительных процессах и в размножении вирусов и паразитов. PKs также могут играть важную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных заболеваний.

В отношении общих сведений о нарушении работы или дерегуляции PKs см., например, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465 и Carcinogenesis 2008, 29, 1087-1091.

Первоначально определенные как гены, активированные посредством провирусного мутагенеза в лимфоме модельной мыши, PIMs (PIM1, PIM2 и/или PIM-3 на всем протяжении настоящей заявки) представляют собой серин/треониновые протеинкиназы. PIM киназы слабо экспрессированы в нормальных тканях, но сверхэкспрессированы или даже мутированы в отдельных видах злокачественных новообразований у человека, включая лимфому, лейкемию, рак предстательной железы, поджелудочной железы и желудка [Shah с соавт., Eur. J. Cancer, 44, 2144-51, (2008)].

PIM киназы постоянно активны, и их активность способствует росту и выживанию клеток новообразований in vitro и in vivo посредством модификации растущего количества обычных, а также изоформ-специфичных субстратов, включая различные регуляторы клеточного цикла и медиаторы апоптоза. Похоже, что PIM1, но не PIM2, также служит медиатором хоуминга и миграции нормальных и злокачественных гемопоэтических клеток путем регуляции поверхностной экспрессии хемокинового рецептора [Brault с соавт., Haematologica, 95, 1004-1015 (2010)].

Существует все больше доказательств того, что PIM1 и PIM2 киназы могут быть вовлечены в медиацию онкогенного действия некоторых онкогенов, вызывающих острые миелогенные лейкозы (ОМЛ). В частности, онкогенная роль мутаций FLT3 (ITD и KD мутаций, присутствующих в 30% ОМЛ-ов) и/или транслокаций, вовлекающих ген MLL (происходящих в 20% ОМЛ-ов), (Kumar с соавт., J. Mol. Biol. 348, 183-193 (2005)). PIM1 более экспрессирован в FLT3-ITD трансформированных клетках ОМЛ, чем в клетках костного мозга ДТ. Данные свидетельствуют о том, что ингибирование PIM1, а также PIM2, может способствовать FLTS-ITD-зависимой гибели клеток ОМЛ. Интересно, что клетки, трансформированные посредством мутаций FLT3, что придает устойчивость к низкомолекулярным ингибиторам тирозинкиназы, по-прежнему были чувствительны к нокдауну PIM2 или PIM-1 и PIM-2 посредством РНК-интерференции (Kim с соавт. (2005) Blood 105: 1759-67).

Кроме того, сообщалось о сверхэкспрессии PIM2 и его связи с развитием различных злокачественных новообразований, которые происходят из линии B-клеток, таких как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), диффузная B-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), лимфома из клеток мантии (ЛКМ) или миелома (Cohen с соавт. (2004) Leuk. Lymphoma 94:51; Huttmann с соавт (2006) Leukemia 20 1774).

Интересно, что PIM и AKT/PKB, по-видимому, играют частично совпадающие роли в медиации роста и выживания гемопоэтических клеток, скорее всего, из-за перекрывания субстратов, подобных BAD, p21^WAF1/CIP1, p27^KIP1 или Cot/Tpl-2 [Choudhary с соавт., Mol Cell. 36 326-39 (2009)].

Было показано, что PIM киназы контролируют устойчивость к ингибированию mTOR (рапамицину), пролиферацию и выживание. Следовательно, комбинация низкомолекулярных ингибиторов, воздействующих на различные киназы, регулирующие выживаемость клеток, может иметь большое значение для создания мощной терапевтической платформы для лечения рака [Amaravadi R. с соавт. J. Clin. Invest., 2005, 115(10): 2618-24]. Синтез онкогенного белка через elF4E связывающий белок 1 (4Е-BP1), похоже, не зависит от mTOR и контролируется PIM-2. Указанные результаты показывают, что онкогенный комплекс elF4F, инициирующий трансляцию, может быть блокирован с применением низкомолекулярных ингибиторов PIM-2 [Tamburini J. с соавт., Blood, 2009, 114(8), 1718-27 и Brault L. с соавт., Haematologica, 2010, 95(6) 1004-1015].

Пиразолхиназолиновые производные, обладающие активностью, направленной на ингибирование киназы, также были описаны в WO 04/104007 на имя Pharmacia Italia S.P.A. Некоторые конкретные соединения вышеуказанной заявки WO 04/104007 исключены из настоящей общей формулы.

Несмотря на указанные достижения, в данной области по-прежнему существует необходимость в эффективных агентах для лечения указанных заболеваний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении обнаружен новый класс замещенных пиразол[4,3-h]хиназолиновых соединений, обладающих более высокой активностью по сравнению с известными соединениями. Было обнаружено, что указанные соединения в неожиданно низкой концентрации способны препятствовать пролиферации опухолевых клеток человека, тем самым максимально увеличивая противоопухолевую эффективность при одновременном снижении риска возникновения побочных эффектов, связанных с введением более высоких количеств лекарственных средств.

Новые соединения имеют структуру, представленную формулой (I)

где

R1 представляет собой водород, CN, необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила,

C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила или группы XR4, где

X представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из O, S, SO, SO₂ и NR6, где

R6 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или R6 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R2 представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, линейного или разветвленного C₂-C₆алкенила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R3 представляет собой группу, выбранную из NR'Rʺ и N(OH)R', где

R' и Rʺ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R4 представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R5 представляет собой водород или NR'Rʺ, где

R' и Rʺ независимо друг от друга представляют собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, R' и Rʺ могут образовать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

A представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -(CH₂)₂- и -CH=CH-, и

их фармацевтически приемлемые соли, за исключением:

1-метил-8-(пиперидин-1-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамида,

1-метил-8-(метилсульфанил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамида

и 1-метил-8-(метилсульфонил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамида.

В настоящем изобретении также предложены способы синтеза замещенных пиразоло[4,3-h]хиназолиновых соединений, представленных формулой (I), полученных способом, состоящим из стандартных синтетических трансформаций, и изомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, комплексов, метаболитов, пролекарств, носителей, N-оксидов.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с нарушением регуляции активности протеинкиназ, в частности, человеческих PIM-1, PIM-2, PIM-3, Flt-3, c-Kit, MPS1 (TTK), представителей семейства PLK, протеинкиназы C в различных изоформах, Met, PAK-4, PAK-5, PERK, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, C-raf, B-raf raf1, Melk, PDK1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, киназы weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, семейства киназ Cdk/циклин, конкретнее PIM-1, PIM-2, PIM-3 человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества замещенного пиразоло[4,3-h]хиназолинового соединения, представленного формулой (I), определенной выше.

Способ согласно настоящему изобретению предназначен для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушением регуляции активности протеинкиназы, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, клеточных пролиферативных нарушений и заболеваний и нарушений, вызванных иммунными клетками.

Другой способ согласно настоящему изобретению предназначен для лечения конкретных видов злокачественных новообразований, включая, но не ограничиваясь ими, карциному, такую как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая сквамозную карциному; гемобластозы из клеток лимфоидной линии, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркитта; гемобластозы из клеток миелоидной линии, включая острый и хронический миелогенный лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому нейробластому, глиому и шванномы; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Калоши и мезотелиому, и другие.

Другой способ согласно настоящему изобретению предназначен для лечения конкретных клеточных пролиферативных нарушений, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз толстой кишки, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, обусловленная атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

Другой способ согласно настоящему изобретению предназначен для лечения заболеваний и нарушений, вызванных иммунными клетками, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, например, рассеянный склероз, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, неспецифический язвенный колит, дивертикулез, миастения, васкулит, псориаз, склеродермия, бронхиальная астма, аллергия, системный склероз, витилиго, артрит, такой как остеоартрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит.

Кроме того, способ согласно настоящему изобретению также обеспечивает ангиогенез опухоли и ингибирование метастаз, а также лечение отторжения пересаженных органов и реакции «трансплантат против хозяина».

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), в комбинации с известными видами противоопухолевой терапии, такими как лучевая терапия или режим химиотерапии в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами, представляющими собой антибиотики, алкилирующими агентами, антиметаболитными агентами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами, представляющими собой интерфероны, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами ЦОГ-2), ингибиторами матриксной металлопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецепторов факторов роста, агентами против HER, агентами против EGFR, агентами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути сигнальной трансдукции ras-raf, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами cdks, агентами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.

В настоящем изобретении также предложен способ ингибирования активности протеинкиназы PIM-1, PIM-2, PIM-3 in vitro, который включает приведение указанной киназы в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), определенной выше.

Дополнительно в настоящем изобретении предложен продукт или набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенную выше, или его фармацевтические композиции и один или более химиотерапевтических агентов, в качестве комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, определенная выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенной выше, в производстве лекарственного средства с противоопухолевой активностью.

Наконец, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, определенная выше, для применения в способе лечения злокачественного новообразования.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 представлены превращения соединений I-VIII, включая получение соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или группу SR4 или OR4; a R2, R3, R4, R5, R', Rʺ и A определены выше.

На Фигуре 2 представлены уровни pBAD (s112), полученные посредством вестерн-блоттинга, который показывает дозозависимое снижение количества белка BAD (фосфо-BAD) в MV-4-11 клетках (линия лейкозных клеток человека, содержащих FLT3/ITD мутацию) при обработке соединением формулы (I), представленным соединением 85, по сравнению с клетками, обработанными ДМСО (контрольный первый ряд).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будут приведены подробные ссылки на некоторые варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Несмотря на то, что изобретение будет описано в сочетании с приведенными вариантами реализации, следует понимать, что указанные варианты не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Напротив, изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный его формулой. Специалист в данной области обнаружит множество способов и материалов, аналогичных или эквивалентных описанным в настоящей заявке, которые могут быть применены при практической реализации настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если один или более включенных источников, патентов и аналогичных материалов отличаются от или противоречат указанной заявке, включая, но не ограничиваясь ими, термины, срок применения, описанные технологии и т.п., указанная заявка имеет преимущественную силу. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, означают то же, что обычно понимает под ними специалист в области, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то, что при практической реализации или испытании настоящего изобретения могут быть применены способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие источники, упомянутые в настоящей заявке, полностью включены в настоящее описание посредством ссылок. Номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана на систематической номенклатуре IUPAC, если не указано иное.

Если не указано иное, когда речь идет о соединениях формулы (I) самих по себе, а также о любой фармацевтической композиции указанных соединений или о любом терапевтическом воздействии, включающем применение указанных соединений, настоящее изобретение включает все изомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, пролекарства, носители, N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению.

Другими словами, в случае легкости получения из соединений формулы (I), определенной выше, изомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, пролекарства, носители и N-оксиды указанных соединений также являются объектом настоящего изобретения.

Метаболит соединения формулы (I) представляет собой любое соединение, в которое указанное соединение формулы (I) превращается in vivo, например, при введении млекопитающему, нуждающемуся в этом. Как правило, что, однако, не является ограничивающим примером, при введении соединения формулы (I) указанное производное может превратиться в различные соединения, включая, например, более растворимые производные, такие как гидроксилированные производные, которые легко выводятся из организма. Следовательно, в зависимости от пути, по которому таким образом происходит метаболизм, любое из указанных гидроксилированных производных можно рассматривать в качестве метаболита соединений формулы (I).

Пролекарства представляют собой любые соединения с ковалентными связями, которые высвобождают in vivo активное исходное лекарственное средство согласно формуле (I).

N-оксиды представляют собой соединения формулы (I), где азот и кислород связаны семиполярной связью.

В формуле (I)

R2 может быть связан с любым из атомов азота пиразольного кольца согласно формулам (Ia) и (Ib)

Если в соединении согласно настоящему изобретению присутствует стереогенный центр или другая разновидность центра изомерии, в настоящую заявку включены все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут быть применены в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическая смесь может быть разделена с применением общеизвестных технологий, а отдельный энантиомер может быть применен сам по себе. В тех случаях, когда соединения содержат ненасыщенные двойные связи углерод-углерод, в объем настоящего изобретения входят как цис (Z), так и транс (E) изомеры.

В тех случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, будь то находящиеся в равновесии или преимущественно в одной форме, каждую форму рассматривают как включенную в настоящее изобретение.

Таким образом, если не предусмотрено иное, в случае если в соединениях формулы (I) R2 представляет собой водород, указана только одна из следующих таутомерных форм формулы (Ia') или (Ib'), оставшаяся форма также включена в объем настоящего изобретения:

В тех случаях, когда соединения могут существовать в других таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, будь то находящиеся в равновесии или преимущественно в одной форме, каждую таутомерную форму рассматривают как включенную в настоящее изобретение.

Термин «арил» включает карбоциклические или гетероциклические углеводороды с кольцевыми фрагментами в количестве от 1 до 2, конденсированными или связанными друг с другом посредством простых связей, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим; любой ароматический гетероциклический углеводород, если он присутствует, также именуется как гетероарильная группа, содержащая 5-6-членное кольцо с гетероатомами в количестве от 1 до 3, выбранными из N, O и S.

Примерами арильных групп согласно настоящему изобретению являются, например, фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил и т.п.

Термин «гетероциклил» (также известный как «гетероциклоалкил») означает 3-7-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и т.п.

Термин «C₃-C₇циклоалкил», охватывающий и C₄-C₇циклоалкил, означает, если не предусмотрено иное, 3-7-членное моноциклическое кольцо только из атомов углерода, которое может содержать одну или более двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Неограничивающими примерами циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен.

Термин «линейный или разветвленный C₁-C₆алкил», охватывающий и C₁-C₄алкил, означает любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Термин «линейный или разветвленный C₂-C₆алкенил» означает любую из групп, таких как, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил и т.п.

Согласно настоящему изобретению, если не предусмотрено иное, любая из вышеуказанных групп R1, R2, R4, R6, R' и Rʺ может быть необязательно замещена по любому из свободных положений одной или более группами, например, группами в количестве от 1 до 6, независимо выбранными из атома галогена, нитро, оксогрупп (=O), циано, C₁-C₆алкила, полифторированного алкила, полифторированного алкокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, C₃-C₇циклоалкила, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилиденаминоокси, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, амино, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклиламинокарбонила, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонил алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, гетероциклиламиносульфонила, арилтио, алкилтио, фосфоната и алкилфосфоната.

В свою очередь, в случае необходимости каждый из вышеуказанных заместителей может быть дополнительно замещен одной или более вышеуказанными группами.

В связи с этим, термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин «циано» означает остаток -CN.

Термин «нитро» означает группу -NO₂.

Термины «алкенил» и «алкинил» означает любую из вышеуказанных линейных или разветвленных C₂-C₆ алкильных групп, дополнительно содержащую двойную или тройную связь соответственно. Неограничивающими примерами алкенильных или алкинильных групп согласно настоящему изобретению являются, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил, этинил, 2-пропинил, 4-пентинил и т.п.

Термин «полифторированный алкил» или «полифторированный алкокси» означает любую из вышеуказанных линейных или разветвленных C₁-C₆ алкильных или алкоксильных групп, которые замещены более чем одним атомом фтора, такую как, например, трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, трифторметокси и т.п.

Термины «алкокси», «арилокси», «гетероциклилокси» и их производные означают любую из вышеуказанных C₁-C₆ алкильных, арильных или гетероциклильных групп, связанных с остальной молекулой через атом кислорода (-O-).

Из всего вышеизложенного специалисту понятно, что любая группа, наименование которой представляет собой составное наименование, такая как, например, ариламино, как обычно должна быть истолкована по частям, из которых она получена, например, по аминогруппе, которая дополнительно замещена арилом, где арил определен выше.

Аналогично любой из терминов, таких как, например, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкилоксикарбонил и т.п., включает группы, где алкильные, алкокси, арильные, C₃-C₇ циклоалкильные и гетероциклильные фрагменты определены выше.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения неорганических или органических кислот, например, азотной, соляной, бромоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, фумаровой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изэтионовой и салициловой кислоты. Соль добавления кислоты соединений согласно настоящему изобретению предпочтительно выбрана из гидрохлорида или мезилата.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли, полученные с применением неорганических или органических оснований, например, гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, в частности, натрия, калия, кальция, аммония или магния, карбонатов или бикарбонатов, ациклических или циклических аминов, предпочтительно метиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, пиперидина и т.п.

Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где

R1 представляет собой CN, необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или группу XR4, где

X представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из O, S, SO, SO₂ и NR6, где

R6 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆алкил, или R6 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, линейного или разветвленного C₂-C₆алкенила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R5 представляет собой водород или NR'Rʺ, где

R' и Rʺ представляют собой водород,

и R3, R4 и A определены выше.

Другой предпочтительный класс соединений формулы (I) представляет собой соединения, где

R1 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или группу XR4, где

X представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из O, S, SO, SO₂ и NR6, где

R6 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆алкил, или R6 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R3 представляет собой группу, выбранную из NR'Rʺ и N(OH)R', где

R' и Rʺ представляют собой водород,

и R4, R5 и A определены выше.

Следующий предпочтительный класс соединений формулы (I) представляет собой соединения, где

R1 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, арила и гетероциклила, или группу XR4, где

X представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из O, S и NR6, где

R6 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆алкил, или R6 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R3 представляет собой NR'Rʺ, где

R' и Rʺ представляют собой водород;

R4 представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, арила, арилалкила и гетероциклила;

R5 представляет собой водород,

и R2 и A определены выше.

Особенно предпочтительный класс соединений формулы (I) представляет собой соединения, где

R1 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₆алкила и арила, или группу XR4, где

X представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из O, S и NR6, где

R6 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆алкил, или R6 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R4 представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного линейного или разветвленного C₁-C₆алкила, арила и гетероциклила;

A представляет собой двухвалентную группу -CH=CH-,

и R2, R3 и R5 определены выше.

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Определение активности соединения формулы (I) по отношению к киназе Pim может быть осуществлено с помощью ряда прямых и косвенных способов обнаружения. Некоторый иллюстративные соединения, описанные в настоящей заявке, анализировали на предмет определения активности связывания киназы Pim, включая изоформы Pim-1, Pim-2 и Pim-3 (Пример 901) и активности in vitro против опухолевых клеток (Пример 902). Некоторые иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению имели значения показателя активности связывания Pim IC₅₀ менее примерно 1 микромоль (мкмоль). Некоторые соединения согласно настоящему изобретению имели значения показатели активности против опухолевых клеток EC₅₀ менее примерно 1 микромоль (мкмоль). Соединения формулы (I), имеющие Ki/IC₅₀/EC₅₀ менее 1 мкмоль в анализах, описанных в Примерах 901 и 902, могут терапевтически подходить для применения в качестве ингибиторов киназы Pim (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3).

Иллюстративные соединения формулы (I) в Таблице 1 получали, определяли и испытывали на ингибирование киназы Pim способами согласно настоящему изобретению, и указанные соединения имеют следующие структуры и соответствующие наименования (ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Кембридж, MA).

Таблица 1
№	Структура	Наименование
1.		1-(2-гидроксиэтил)-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
2.		1-трет-бутил-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
3.		1-трет-бутил-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
4.		1-трет-бутил-8-метил-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
5.		1-трет-бутил-8-метил-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид

6.		1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
7.		1-трет-бутил-N-метил-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
8.		1-трет-бутил-N-[2-(диметиламино)этил]-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
9.		1-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
10.		1-трет-бутил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
11.		1-трет-бутил-N-[2-(1H-имидазол-5-ил)этил]-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид

12.		1-[2-(диметиламино)этил]-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид
13.		6-амино-1-[2-(диметиламино)этил]-8-(метилсульфанил)-1H-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамид