Способ получения соединений морфинан-6-она

Способ получения соединений морфинан-6-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается способов синтеза соединений морфинан-6-она, в частности, нороксиморфона и его солей, имеющих улучшенные профили примесей.

Findlay et al (Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, 4001) описывает катализируемое кислотой превращение кодеинона до 8-гидроксидигидрокодеинона.

Недавней задачей в фармацевтической промышленности было получение активных фармацевтических ингредиентов (API), которые не содержат или по существу не содержат потенциально генотоксичные примеси (PGI). Соединения, которые содержат α,β-ненасыщенную кетоновую группировку, были идентифицированы в качестве потенциальных генотоксинов, которые необходимо контролировать. Пути до полусинтетических опиатных алкалоидных API часто включают промежуточные соединения, которые содержат α,β-ненасыщенный кетон (ABUK). В качестве промежуточных соединений данные соединения не имеют терапевтической пользы, и утверждали, что их присутствие в API в качестве примесей увеличивает уровень риска для пациента. В связи с этим имелся большой интерес в уменьшении уровня ABUK в API, насколько это возможно.

Авторы изобретения разработали улучшенные способы, которые преодолевают недостатки, ассоциированные со способами предшествующего уровня техники. Настоящие способы подходят для крупномасштабного или промышленного изготовления соединений морфинан-6-она, таких как нороксиморфон и его соли.

В первом аспекте, следовательно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:

(а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и

(б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) так, что соединение формулы (2) дегидратируется с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливается с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),

,

в котором:

обработку стадии (б) проводят при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и

в котором для соединений формул (1), (2) и (3):

i) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H; или

ii) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iii) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iv) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

v) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

vi) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H.

В одном предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H для соединений (1), (2) и (3).

Химические названия для соединений (1), (2) и (3) изложены ниже:

	R1	R2	R3	Соединение (1)	Соединение (2)	Соединение (3)
i)	-OH	-OH	-H	Нор-14-гидрокси-морфинон	8,14-Дигидрокси-7,8-дигидронор- морфинон	Нороксиморфон
ii)	-OCH3	-H	-CH3	Кодеинон	8-Гидрокси-7,8-дигидрокодеинон	Гидрокодон
iii)	-OH	-H	-CH3	Морфинон	8-Гидрокси-7,8-дигидроморфинон	Гидроморфон
iv)	-OCH3	-H	-H	Норкодеинон	8-Гидрокси-7,8-дигидронор-кодеинон	Норгидрокодон
v)	-OH	-H	-H	Норморфинон	8-Гидрокси-7,8-дигидронор-морфинон	Норгидро-морфон
vi)	-OCH3	-OH	-H	Нор-14-гидрокси-кодеинон	8,14-Дигидрокси-7,8-дигидронор-кодеинон	Нороксикодон

На стадии (а) способ включает предоставление водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2).

Соединения формулы (1) можно получать известными способами. Например, нор-14-гидроксиморфинон и нор-14-гидроксикодеинон можно получать способами, описанными в WO2005/028483 (выданном GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd и Johnson Matthey PLC), начиная с орипавина и тебаина соответственно.

Соединение (2) представляет собой примесь. Под «примесью» авторы изобретения подразумевают соединение, которое присутствует нежелательно и типично встречается в малых количествах. Примесь может присутствовать в исходном веществе, образоваться на протяжении хода реакции и/или присутствовать в продукте. Не желая быть связанными теорией, авторы изобретения считают, что соединение (2) может происходить из двух источников – во-первых, оно может образоваться на протяжении синтеза соединения (1). Во-вторых, считается, что при водных кислотных условиях наступает равновесие между соединениями (1) и (2). Это означает, что соединение (2) может образоваться из соединения (1) при обработке соединения (1) водной кислотой:

Соединение (2) содержит гидрокси заместитель на С-8 и, как таковое, может содержать 8α-изомер, 8β-изомер или их комбинацию.

Водный кислотный раствор можно получать из воды и кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты и бромистоводородной кислоты. В одном варианте осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту. В другом варианте осуществления кислота представляет собой фосфорную кислоту. В еще одном варианте осуществления кислота представляет собой соляную кислоту.

Можно использовать любое подходящее соотношение об./об. вода : кислота. Например, соотношение об./об. вода : кислота может составлять от примерно 100:0,01 до примерно 0,01:100, как, например, от примерно 100:1 до примерно 1:100. В одном варианте осуществления соотношение об./об. вода : кислота составляет от примерно 40:1 до примерно 60:1.

Количества воды и/или кислоты не являются особенно ограничивающими, при условии, что имеется достаточно воды и/или кислоты для того, чтобы по существу растворить соединение (1) (и соединение (2)), и вода и/или кислота не оказывают значимого неблагоприятного влияния на реакцию. При расчете общего количества воды, подлежащего применению, можно принимать во внимание количество воды, присутствующей в катализаторе и/или соединении (1) (которое также можно использовать влажным). При расчете общего количества воды, подлежащего применению, также можно принимать во внимание количество воды, присутствующей в кислоте.

Соотношение масс./масс. соединение (1):кислота может находиться в интервале от примерно 0,01:200 г/г до примерно 200:0,1 г/г, как, например, примерно 100:1. Соотношение соединение (1):вода может находиться в интервале от примерно 20:0,005 до примерно 0,005:20, как, например, от примерно 0,75:15 до примерно 15:0,75 г/г, например, от примерно 1:10 до примерно 1:15 г/г.

Соединение (1) (и соединение (2)) по существу растворяются в воде и кислоте. Растворение соединения (1) может поддерживаться посредством применения содействия, такого как перемешивание и/или обработка ультразвуком.

рН исходной реакционной смеси может быть любой подходящий рН, который не оказывает неблагоприятного влияния на профиль примесей реакционной смеси. В одном варианте осуществления рН исходной реакционной смеси может находиться в интервале от примерно ≥1,0 до примерно <7,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≥ примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≥ примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 6,5. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 6,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 5,5. В одном варианте осуществления рН исходной реакционной смеси может находиться в интервале от примерно ≥2,0 до примерно ≤ примерно 5,0. рН реакционной смеси может возрастать на протяжении хода реакции и, если это желательно, рН может снижаться посредством добавления дополнительного количества кислоты или раствора кислота/вода.

Основная часть соединения (1) присутствует в результате загрузки его в качестве исходного вещества. Малая доля соединения (1), однако, может образоваться путем дегидратации соединения (2), которое присутствует в исходном веществе в качестве примеси. Альтернативно или дополнительно, соединение (1) может образоваться гидратацией малой части соединения (1) с образованием соединения (2) и последующей дегидратацией соединения (2) с повторным образованием соединения (1). На стадии (б) водный кислотный раствор стадии (а) обрабатывают так, что соединение формулы (2) дегидратируется с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливается с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3). Желательно минимизировать уровень соединения (2) в препарате соединения (3), так как, если позволить ему остаться, может происходить явление, известное как «повторное увеличение ABUK». То есть, уровень соединения (1) в соединении (3) может увеличиваться, когда соединение (3) подвергается определенным условиям, которые обычно используются в промышленности во время получения соединений (3). Данные условия включают увеличение рН кислотного раствора соединения (3) для того, чтобы оно выпало в осадок из раствора, и/или сушку свободного алкалоида, образовавшегося таким образом. В настоящем случае, однако, процесс проводится в принудительных условиях так, чтобы соединение (2) дегидратировалось до соединения (1). Соединение (1) затем химически восстанавливается гидрированием соединения (1) в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием соединения (3). В настоящем изобретении, следовательно, продукт (т.е. соединение формулы (3)) демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Повторное увеличение ABUK можно оценивать нагреванием образцов соединения (3) при 80°С в течение ночи для форсирования роста ABUK. Это известно как «тестирование в стрессовых условиях». Тестирование в стрессовых условиях, следовательно, представляет собой способ оценки предрасположенности образца соединения (3) подвергаться повторному увеличению ABUK.

Под «температурой окружающей среды» авторы изобретения подразумевают температуру 30°С или менее, как, например, от 0°С до 30°С, например, от 10°С до 30°С. В настоящем способе, однако, гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре, большей чем температура окружающей среды, т.е. больше, чем 30°С и меньше температуры кипения реакционной смеси. Температура кипения реакционной смеси может варьировать, в зависимости от давления, при котором проводится реакция гидрирования. В одном варианте осуществления гидрирование может проводиться при одной или более чем одной температуре в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤ примерно 100°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≥ примерно 76°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≥ примерно 77°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 95°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 90°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 85°С. В одном предпочтительном варианте осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре в интервале от ≥ примерно 77°С до примерно ≤85°С, как, например, примерно 80±2°С.

Реакционную смесь обычно нагревают до определенной температуры до начала реакции гидрирования. Нагревание реакционной смеси до определенной температуры можно проводить посредством продувки реакционного сосуда одним или более чем одним циклом азота/вакуума (например, одним, двумя, тремя или четырьмя циклами), необязательно, с последующим одним или более чем одним циклом водорода/вакуума (например, одним, двумя или тремя циклами). Применение водорода в циклах продувки можно использовать в малом масштабе. Однако в большем или действительно промышленном масштабе циклы водорода/вакуума обычно не проводятся. Во время продувки реакционную смесь можно встряхивать для того, чтобы способствовать удалению растворенного кислорода. После последнего цикла продувки сосуд можно оставлять под вакуумом и встряхивать (либо перемешиванием, либо взбалтыванием) при одновременном нагревании сосуд. Как только реакционная смесь достигает желательной температуры, можно начинать реакцию гидрирования, подвергая реакционную смесь воздействию газообразного водорода.

Катализатор гидрирования может представлять собой гетерогенный или гомогенный катализатор, предпочтительно гетерогенный катализатор. Катализатор (независимо от того, гетерогенный или гомогенный) следует выбирать так, чтобы катализатор предпочтительно восстанавливал двойную связь на С-7 и С-8, а не восстанавливал связь С=О на С-6 (см. фиг.1). В одном варианте осуществления гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), например, гетерогенный палладиевый или платиновый катализатор. В одном варианте осуществления гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор. Примеры палладиевых катализаторов включают коллоидный палладий, губчатый палладий, палладиевую пластинку или палладиевую проволоку, но не ограничиваются ими. Примеры платиновых катализаторов включают коллоидную платину, губчатую платину, платиновую пластинку или платиновую проволоку, но не ограничиваются ими.

Гетерогенный PGM катализатор может представлять собой PGM на твердой подложке. Подложка может быть выбрана из группы, состоящей из углерода, оксида алюминия, карбоната кальция, карбоната бария, сульфата бария, диоксида титана, диоксида кремния, диоксида циркония, диоксида церия и их комбинации. Когда подложка представляет собой оксид алюминия, оксид алюминия может находиться в форме альфа-Al₂O₃, бета-Al₂O₃, гамма-Al₂O₃, дельта-Al₂O₃, тета-Al₂O₃ или их комбинации. Когда подложка представляет собой углерод, углерод может находиться в форме активированного угля (например, нейтрального, основного или кислотного активированного угля), углеродной сажи или графита (например, природного или синтетического графита). Примером гетерогенного PGM катализатора является палладий на углероде. Примером другого гетерогенного PGM катализатора является платина на углероде.

Загрузка катализатора может составлять вплоть до примерно 20 молярных %. В одном варианте осуществления загрузка катализатора может составлять вплоть до 10 молярных % и в другом варианте осуществления может находиться в интервале примерно 0,001-10 молярных %, например, 0,01-10 молярных %. В другом варианте осуществления загрузка катализатора может находиться в интервале примерно 0,1-10,0 молярных %.

В то время как типично достаточно добавлять в реакционную смесь одну загрузку катализатора гидрирования, можно добавлять вторую или дополнительную загрузку и продолжать гидрирование, если было определено (например, посредством анализа в ходе процесса), что реакция не дошла до завершения, и остаются исходные вещества.

Нет конкретного ограничения по давлению, при котором проводится гидрирование. В данном отношении гидрирование можно с удобством проводить с исходным давлением водорода в интервале вплоть до примерно 690 кПа, например, примерно 268±35 кПа.

В то время как применение защитных групп обычно не требуется в настоящем способе, обнаружили, что соединение (1) имеет один или более чем один заместитель, который может неблагоприятно влиять во время восстановления, такой как 3-гидрокси или 17-NH группы, они могут быть защищены традиционным способом. В качестве альтернативы, если данные заместители были защищены до настоящего процесса (например, на стадиях, приводящих к синтезу соединения (1)), защитная(ные) группа(пы) может(гут) быть выбрана(ны) так, чтобы происходило одновременное гидрирование соединения (1) и снятие защиты с образованием соединения (3). Подходящие защитные группы, которые способны противостоять гидрированию или удаляются во время гидрирования, известны в данной области (см., например, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley Blackwell) и включают незамещенные или замещенные бензильные группы.

Реакция гидрирования проводится в течение периода времени, пока не определяется то, что реакция завершена. Завершение реакции может быть определено посредством анализа в ходе процесса или посредством идентификации того, что больше нет поглощения газообразного водорода. Типично гидрирование завершается в пределах примерно 4 часов или менее. Период времени, на протяжении которого проводится гидрирование, следует принимать во внимание при проведении настоящего способа, так как он может неблагоприятно влиять на профиль примесей образующегося соединения (3). Например, когда соединение (1) представляет собой нор-14-гидроксиморфинон, и соединение (3) представляет собой нороксиморфон, обычно нежелательно увеличивать продолжительность гидрирования, так как было обнаружено, что это может приводить к повышенным уровням 6β-нороксиморфола. 6β-Нороксиморфол является известной примесью в синтезе нороксиморфона, и которую можно идентифицировать с использованием способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), приведенного ниже. Не желая быть связанными теорией, считается, что β-нороксиморфол можно получать из нороксиморфона через восстановление кетона на С-6 (см. фиг.1). Продленное гидрирование, следовательно, может уменьшать выход желательного продукта посредством его дальнейшей реакции, а также образования повышенного уровня нежелательной примеси.

По завершении реакции реакционный сосуд можно охлаждать и продувать для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалять любым подходящим способом, таким как фильтрация, и фильтрат (содержащий соединение (3)) можно дополнительно обрабатывать, при необходимости.

В одном варианте осуществления согласно настоящему способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается, что, в некоторых вариантах осуществления, согласно способу мог бы быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) с образованием твердых солей соединения (3) (т.е. аддуктов кислоты соединения (3), которые находятся в твердой форме, такой как осадок). Примеры твердых солей включают нороксиморфона ацетат или нороксиморфона гидрохлорид, но не ограничиваются ими. Также рассматривается то, что водный кислотный раствор соединения (3) может подвергаться солевому обмену с образованием водного кислотного раствора соединения (3), содержащего другую кислоту. Например, раствор нороксиморфона ацетата может подвергаться солевому обмену с образованием раствора нороксиморфона гидрохлорида.

В одном варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу могла бы быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения (3). Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Типично добавляют достаточное количество основания так, что соединение (3) выпадает в осадок из раствора. Обычно осадки соединения (3) начинают становиться видимыми при примерно рН 7, и типично добавляют достаточное количество основания для увеличения рН до примерно 8,5-9,0 или выше. Это обеспечивает то, что соединение (3) находится в форме свободного основания, также обеспечивая максимальный выход соединения (3). Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрованием), необязательно, промывать один или более чем один раз (например, спиртом М, который представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола) и сушить.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения (3) с образованием свободного алкалоида. Это можно осуществлять повторным растворением твердой соли с образованием раствора соли соединения (3) и обработкой раствора основанием, как описано выше. Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрованием), необязательно, промывать один или более чем один раз и сушить.

Как бы ни был получен алкалоид соединения (3), данный алкалоид может содержать ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

Во втором аспекте согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:

(I) гидрирования водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), в котором гидрирование проводится при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и

(II) гидрирования продукта стадии (I) при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислого раствора соединения формулы (3), содержащего ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ,

,

в котором для соединений формул (1), (2), (3) и (4):

i) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H; или

ii) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iii) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iv) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

v) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

vi) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H.

Соединения (1), (2), (3) и кислотный раствор являются такими, как, в общем, описано выше. В одном предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH, и R₃ - –H для соединений (1), (2), (3) и (4).

Соединение формулы (4) образуется в виде примеси при превращении соединения (1) до соединения (3). Соединение (4) содержит гидрокси заместитель в С-6 и, как таковое, может содержать 6α-изомер, 6β-изомер или их комбинацию.

Проведение реакции гидрирования при температурах, больших, чем температура окружающей среды, на некоторых соединениях формулы (1) может приводить к повышенным уровням образующегося соединения формулы (4). Например, во время синтеза нороксиморфона повышенные уровни 6α-нороксиморфола могут встречаться во время гидрирования нор-14-гидроксиморфинона при одной или более чем одной температуре, превышающей температуру окружающей среды. Как можно видеть из фиг.1, не желая быть связанными теорией, считается, что 6α-нороксиморфол образуется из 14-гидроксиморфинона, и что 6β-нороксиморфол – из нороксиморфона. Соответственно, желательно разработать способ, который способен минимизировать или устранять образование соединения (4). Не желая быть связанными теорией, следовательно, считается, что двухэтапный способ подходит для (а) минимизации или устранения образования соединения (4) из соединения (1), (б) дегидратации соединения (2) до соединения (1) в принудительных условиях и (в) химического восстановления соединения (1) с образованием соединения (3). Как описано выше, продукт реакции (т.е. соединение формулы (3)) демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK.

На стадии (I), следовательно, водный кислотный раствор, содержащий соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), гидрируется при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода.

Под «температурой окружающей среды» авторы изобретения подразумевают температуру 30°С или менее, как, например, от 0°С до 30°С, например, от 10°С до 30°С. Условия гидрирования, описанные выше для первого аспекта (отличные от температуры), в общем, применяются к данному аспекту изобретения.

На стадии (II) продукт стадии (I) гидрируется при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), содержащего ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ. Условия гидрирования, описанные выше для первого аспекта (включая температуру), в общем, применяются к данному аспекту изобретения.

В одном варианте осуществления газообразный водород, присутствующий на стадии (I), по существу может быть удален из реакционного сосуда перед нагреванием реакционной смеси до одной или более чем одной температуры, превышающей температуру окружающей среды. Газообразный водород может быть удален из реакционного сосуда посредством продувания. Как только реакционная смесь находится при желательной температуре, реакционную смесь можно еще раз подвергнуть воздействию водорода.

По завершении реакции реакционный сосуд можно охлаждать и продувать для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалять любым подходящим способом, таким как фильтрация, и фильтрат (содержащий соединение (3)) можно дополнительно обрабатывать, при необходимости.

Согласно данному способу образуется водный кислотный раствор соединения формулы (3), содержащий ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ.

В одном варианте осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,04% площади соединения (1) при определении ВЭЖХ, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В одном варианте осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор, содержащий ≤ 1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) с образованием твердых солей соединения (3) (т.е. аддуктов кислоты соединения (3), которые находятся в твердой форме, такой как осадок). Примеры твердых солей включают нороксиморфона ацетат или нороксиморфона гидрохлорид, но не ограничиваются ими. Также рассматривается то, что водный кислотный раствор соединения (3) может подвергаться солевому обмену с образованием водного кислотного раствора соединения (3), содержащего другую кислоту. Например, раствор нороксиморфона ацетата может подвергаться солевому обмену с образованием раствора нороксиморфона гидрохлорида.

В одном варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу могла бы быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В другом варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6α-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6β-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади.

В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения (3). Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Типично добавляют достаточное количество основания так, что соединение (3) выпадает в осадок из раствора. В общем, осадки соединения (3) начинают становиться видимыми при примерно рН 7, и типично добавляют достаточное количество основания для увеличения рН до примерно 9. Это обеспечивает то, что соединение (3) находится в форме свободного основания, также обеспечивая максимальный выход соединения (3). Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрацией), необязательно, промывать один или более чем один раз (например, спиртом М) и сушить.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения (3) с образованием свободного алкалоида. Это можно осуществлять повторным растворением твердой соли с образованием раствора соли соединения (3) и обработкой раствора основанием, как описано выше. Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрацией), необязательно, промывать один или более чем один раз и сушить.

Как бы ни был получен алкалоид соединения (3), данный алкалоид может содержать ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В другом варианте осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6α-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6β-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (3), содержащее соединение формулы (1) в количестве ≤0,01% площади при определении ВЭЖХ,

,

где для соединений формул (1) и (3):

i) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H; или

ii) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iii) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iv) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

v) R₁ пред