Устройство управления скоростью подачи дозы и инъекционное устройство

Устройство управления скоростью подачи дозы и инъекционное устройство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение, в целом, относится к переносному инъекционному устройству, то есть к устройству подачи лекарственных средств для выбора и подачи множества изменяемых пользователем доз лекарственного средства. Более конкретно, изобретение относится к устройству управления скоростью подачи и к инъекционному устройству с таким устройством управления скоростью подачи.

Устройства подачи лекарственных средств перьевого типа применяются там, где регулярные инъекции проводятся лицами, не имеющими официального медицинского образования. Это может быть широко распространено среди диабетиков, где самостоятельное лечение позволяет таким пациентам эффективно управлять своей болезнью. На практике такое устройство подачи лекарственных средств позволяет пользователю индивидуально выбирать и дозировать множество изменяемых пользователем доз лекарственного средства. Настоящее изобретение не относится к так называемым устройствам фиксированного дозирования, которое дозирует только заранее заданную дозу без возможности увеличения или уменьшения установленной дозы.

Сущетвуют, в основном, два типа устройств подачи лекарственных средств: устройство с возможностью переустановки (то есть повторного использования) и устройства без возможности переустановки (то есть одноразовые). Например, одноразовые устройства подачи в виде ручки предоставляются как независимые устройства. Такие независимые устройства не имеют съемных, наполняемых картриджей. Более того, наполненные картриджи в таких устройствах не могут сниматься и заменяться без разрушения самого устройства. Поэтому такие одноразовые устройства не требуют механизма установки для повторной установки дозы. Настоящее изобретение, в целом, может применяться для обоих типов устройств, то есть, для одноразовых устройств, а также для устройств повторного использования.

Эти типы устройств подачи в виде ручки (называемых так, поскольку они часто похожи на увеличенную авторучку) обычно содержат три первичных элемента: секция картриджа, содержащая картридж, часто помещенный внутрь корпуса или держателя; узел иглы, соединенный с одним концом секции картриджа; и секция дозирования, соединенная с другим концом секции картриджа. Картридж (часто упоминаемый как ампула) обычно содержит резервуар, заполненный лекарственным средством (например, инсулином), подвижную пробку резинового типа или стопор, расположенный на одном конце резервуара картриджа, и крышку, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное на другом, часто суженном конце. Для удержания резинового уплотнения на месте обычно используется гофрированная кольцеобразная металлическая полоска. Хотя корпус картриджа может обычно изготавливаться из пластмассы, резервуары картриджа исторически изготавливаются из стекла.

Узел иглы обычно является сменным двухсторонним узлом иглы. Перед инъекцией сменный двухсторонний узел иглы присоединяется к одному концу узла картриджа, устанавливается доза и затем установленная доза вводится. Такие съемные одноразовые узлы могут присоединяться резьбовым соединением или посредством нажатия (то есть защелкиваться) к концу прокалываемого уплотнения узла картриджа.

Секция дозирования или механизм установки дозы обычно является частью устройства в виде ручки, которая используется для установки (выбора) дозы. Во время инъекции шпиндель или поршневой шток, расположенный внутри механизма установки дозы, нажимает на пробку или стопор картриджа. Это усилие заставляет лекарственное средство, содержащееся внутри картриджа, инжектироваться через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как обычно рекомендуется производителями устройства подачи лекарственных средств и/или узла иглы, узел иглы снимается и выбрасывается.

Одноразовое устройство подачи лекарственных средств для выбора и подачи множества изменяемых пользователем доз лекарственного средства, соответствующее настоящему изобретению, обычно содержит корпус, держатель картриджа для установки в него картриджа, ходовой винт или поршневой шток и средство привода поршневого штока во время дозирования. Такое одноразовое устройство подачи лекарственных средств известно из документа WO 2004/078241 A1, в котором держатель картриджа жестко прикреплен к корпусу устройства. Поршневой шток, который воздействует на пробку картриджа, продвигается приводом во время дозирования. Это известное устройство является устройством с ручным приводом, где детали компонент, в целом, располагаются концентрически вокруг общей продольной оси. Во время установки дозы некоторые детали компонент вывинчиваются из корпуса и нажатием возвращаются обратно в корпус во время подачи дозы.

Здесь далее дистальный конец инъекционного устройства или механизм привода упоминается как конец, на котором располагается картридж и, например, игла, тогда как противоположный конец упоминается как проксимальный конец. Кнопка пуска может обеспечиваться на проксимальном конце.

Дополнительная дифференциация типов устройств подачи лекарственных средств относится к механизму привода. Существуют устройства, приводимые в действие вручную, например, приложением пользователем силы к инъекционной кнопке, такие как описаны в документе WO 2004/078241 A1, устройства, приводимые в действие пружиной или т. п., и устройства, объединяющие обе эти концепции, то есть, устройства, действующие с помощью пружины, которые все же требуют участия пользователя для приложения силы при инъекции. Устройства пружинного типа содержат пружины, которые предварительно нагружены, и пружины, которые нагружаются пользователем во время выбора дозы. Некоторые устройства с хранением энергии используют объединение предварительной нагрузки пружины и дополнительной энергии, обеспечиваемой пользователем, например, во время установки дозы.

Документ EP 2 198 903 A1 раскрывает двигательный механизм для устройства подачи лекарственных средств с помощью пружины в форме полоски из листа пружинного металла, прикрепленной к двум барабанам.

Устройства с ручным приводом имеют то преимущество, что пользователь имеет возможность индивидуально управлять скоростью подачи дозы, приспосабливая оказываемое давление, например, на кнопку или спуск во время подачи дозы. В отличие от этого, устройства пружинного типа обычно имеют скорость дозирования, определяемую силами пружины, не давая пользователю возможности управлять скоростью или регулировать скорость.

Документ EP 0 956 875 A2 раскрывает инъекционное устройство с элементом, который нажимается в дистальном направлении пружиной сжатия для продвижения вперед картриджа с иглой. Для компенсации переменной силы пружины обеспечивается кольцо, создающее трение между этим элементом и дополнительным элементом, в котором, благодаря геометрии элементов, трение снижается по мере того, как картридж нажимается вперед.

Дополнительно, документы US 4,902,279 и US 4,333,459 используют трение в инъекционных устройствах для управления осевым движением компонент.

Устройство подачи лекарственных средств с пружиной для осевого перемещения приводного штока известно из документа WO 2008/053243 A2. Кнопка пуска обеспечивается на боковой стороне устройства. Для управления скоростью инъекции, кнопка пуска может нажиматься сильнее, что толкает пусковую скобу относительно пластины, которая, в свою очередь, нажимает на цилиндр барабана. Варьируя силу, используемую для нажатия на спуск, пользователь варьирует величину силы трения, действующую на цилиндр барабана и, следовательно, управляет скоростью движения цилиндра барабана. Одним потенциальным недостатком этой конструкции является то, что тормоз пуска располагается на боковой стороне устройства, что может затруднять использование тормоза пуска для пациентов с нарушенными двигательными способностями.

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении улучшенного устройства управления скоростью подачи и устройства подачи лекарственных средств пружинного типа, позволяющего пользователю управлять скоростью подачи дозы. Дополнительной задачей является повышение удобства использования и обращения, а также компактности размеров устройства подачи лекарственных средств, предпочтительно, без апермещения компонентов из корпуса во время установки дозы.

Эта задача решается устройством с признаками, соответствующими п. 1 формулы изобретения. В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, устройство управления подачей дозы пригодно для использования в инъекционном устройстве, содержащем корпус и элемент привода, который приводится в действие источником энергии, например, пружиной, и может двигаться аксиально между положением установки дозы, в котором вращение элемента привода ограничено корпусом, и положением подачи дозы, в котором элемент привода разъединен посредством вращения от корпуса. Элемент привода может иметь некий диапазон положений подачи дозы. Устройство управления скоростью содержит фрикционное средство для замедления вращения элемента привода во время подачи дозы в зависимости от аксиального положения элемента привода. Другими словами, пользователь имеет возможность управлять скоростью дозирования, увеличивая или уменьшая трение внутри устройства, и, таким образом, использовать либо полную скорость подачи, либо скорость, уменьшенную за счет внутреннего трения. Поскольку элемент привода может двигаться в аксиальном направлении между положением установки дозы, предпочтительно, проксимальным положением, в котором вращение элемента привода ограничивается корпусом, и положением подачи дозы, предпочтительно, дистальным положением, в котором вращение элемента привода освобождается от корпуса, независимо от примера, пружинная нагрузка действует на элемент привода и вращение элемента привода в его положении установки дозы предотвращается.

Предпочтительно, элемент привода должен перемещаться по оси на первое расстояние, чтобы инициировать подачу дозы, например, приводя в действие кнопку пуска, освобождающую муфту, и может затем дополнительно перемещаться по оси на второе расстояние, чтобы управлять и регулировать скорость дозирования. Здесь могут быть приведены примеры, в которых, благодаря положению элемента привода, существует или не существует трение, замедляющее движение элемента привода. Как альтернатива, величина трения, замедляющего движение элемента привода, может индивидуально или, предпочтительно, ступенчато корректироваться и регулироваться, изменяя положение элемента привода.

В предпочтительном варианте осуществления трение имеет высокий уровень сразу после того, как элемент привода отсоединяется от корпуса, то есть, перемещается на первое расстояние, и уменьшается по мере того, как элемент привода дополнительно перемещается на полное второе расстояние или его части. Обычно, элемент привода нажимается в осевом направлении корпуса и относительно корпуса.

В целом, существуют различные способы создания трения, замедляющего движение элемента привода. Например, деталь компонента может нажиматься относительно элемента привода. Как альтернатива, может обеспечиваться храповой механизм, который может приводиться во взаимодействие или прекращать взаимодействие с элементом привода. Дополнительно может использоваться гибкий элемент, который воздействует на элемент привода. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, фрикционное средство содержит храповой механизм с храповым рычагомхраповика, вращение которого ограничивается корпусом, в котором элемент привода содержит зубья, взаимодействующие с храповым рычагомхраповика в положении подачи дозы элемента привода.

Изменение трения может быть результатом различной ступенчатости и/или высоты зубьев относительно осевой длины зубьев. Как альтернатива, количество храповых рычагов, входящих во взаимодействие с зубьями, может варьироваться в соответствии с различными относительными осевыми положениями элемента привода и храпового рычага. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, храповой рычаг может упруго перемещаться в радиальном направлении наружу, с жесткостью храпового рычага, изменяющейся по его длине в продольном направлении. Это приводит в результате к разному сопротивлению, требующемуся для изгиба храпового рычага наружу по мере того, как он наталкивается на зубья клинкерного рычага. Например, благодаря повышенной жесткости храпового рычага в проксимальной его части, взаимодействие зубьев приводного элемента с этой более жесткой частью имеет повышенный эффект торможения по сравнению с взаимодействием зубьев элемента привода с более податливой дистальной частью храпового рычага. Предпочтительно, чтобы осевое положение элемента привода могло корректироваться за счет приведения в действие кнопки пуска или подачи дозы.

Предпочтительно, храповой рычаг может переходит из режима изгиба в режим деформации при кручении.

Задача настоящего изобретения дополнительно решается устройством подачи лекарственных средств, как оно определено в п. 4 формулы изобретения. Такое переносное инъекционное устройство содержит устройство управления скоростью дозирования, как описано выше, и кнопку пуска, которая может перемещаться относительно корпуса, чтобы инициировать подачу установленной дозы, в котором элемент привода соединяется с кнопкой пуска, так что осевое перемещение кнопки пуска передается элементу привода.

Инъекционное устройство может дополнительно содержать элемент установки дозы, который во время установки дозы вращается относительно корпуса в первом направлении и который во время подачи дозы вращается относительно корпуса во втором противоположном направлении. Элемент установки дозы предпочтительно является элементом, используемым для установки или корректировки дозы. Вращение элемента привода может ограничиваться и он может перемещаться по оси относительно поршневого штока, имеющего резьбовое соединение с корпусом. Таким образом, вращение элемента привода приводит в результате к осевому перемещению поршневого штока по спиральному пути резьбовой поверхности взаимодействия с корпусом.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, инъекционное устройство дополнительно содержит ограничительный элемент, ограничивающий вращательное движение элемента установки дозы между положением нулевой дозы и положением максимальной дозы. Ограничительный элемент может перемещаться по первому пути с ограничением вращения, но с перемещением по оси относительно корпуса или элемента установки дозы, и может перемещаться по второй, спиральному пути относительно другой части корпуса или элемента установки дозы. Предпочтительно, по меньшей мере первый путь или второй путь имеет концевой стопор, ограничивающий относительное движение ограничительного элемента. Другими словами, относительное вращение элемента установки дозы и корпуса заставляет ограничительный элемент двигаться по обоим путям, причем движение по спиральному пути приводит к перемещению по осевому пути и наоборот. Таким образом, если движение по одному из этих путей останавливается концевым стопором, дополнительное вращение элемента установки дозы относительно корпуса не происходит. Это используется для определения предела нулевой дозы и предела максимальной дозы.

Обеспечивая дополнительный элемент, ограничивающий движения в устройстве в положении нулевой дозы и в положении максимальной дозы во время установки дозы и подачи дозы, могут быть выбраны различные конструкции устройства, которые, например, не требуют, чтобы элемент установки дозы выступал из корпуса во время установки дозы. Кроме того, усилие, требующееся при подаче дозы, может быть уменьшено. Настоящее изобретение основано на идее отсоединения ограничительного элемента от элемента установки дозы, так чтобы позволить относительное движение между элементом установки дозы и ограничительным элементом. Такое относительное движение может быть относительным перемещением и/или относительным вращением.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, ограничительным элементом является гайка с внутренней резьбой, входящей во взаимодействие с внешней резьбой на элементе установки дозы. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы ограничительный элемент снабжался шлицами на его поверхности, обращенными по радиусу наружу, которые направляются в соответствующие шлицы, обеспечиваемые на внутренней поверхности корпуса.

Как альтернатива, в соответствии с дополнительным вариантом осуществления ограничительным элементом является гайка с внешней резьбой, входящей во взаимодействие с внутренней резьбой на корпусе. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы ограничительный элемент снабжался шлицами на его поверхности, обращенными по радиусу внутрь, которые направляются в соответствующие шлицы, обеспечиваемые на внешней поверхности элемента установки дозы.

Описанные выше два варианта осуществления не ограничиваются конструкцией ограничительного элемента, такого как полная втулка или кольцеобразная гайка. Кроме того, может обеспечиваться полугайка с углом поворота 180°. Как альтернатива шлицевому варианту осуществления, может обеспечиваться любое другое подходящее средство, позволяющее направлять ограничительный элемент в корпус способом с ограничением вращения, например, выступ, движущийся в пазу или канавке, соответствующие зубья и т.п.

Чтобы ограничить движения ограничительного механизма, в первом положении ограничительного элемента обеспечивается первый контрфиксатор и на противоположном, втором конце ограничительного элемента обеспечивается второй контрфиксатор. Предпочтительно, стопоры располагаются на дистальном и проксимальном концах ограничительного элемента, соответственно.

В соответствии с дополнительным развитием этой идеи, корпус или элемент установки дозы обеспечивается первым концевым стопором и вторым концевым стопором, которые располагаются таким образом, что ограничительный механизм находится в его положении нулевой дозы, если первый концевой стопор ударяется о первый контрфиксатор, и ограничительный механизм находится в его положении максимальной дозы, если второй ограничитель ударяется о второй контрфиксатор. Как альтернатива, один из концевых стопоров может обеспечиваться на корпусе, а другой – на элементе установки дозы.

Концевые стопоры во время относительного движения могут просто ударяться об контрфиксаторы в осевом направлении. Однако, предпочтительно, если первый концевой стопор и первый контрфиксатор и/или второй концевой стопор и второй контрфиксатор являются вращающимися стопорами. Дополнительно, концевые стопоры и контрфиксаторы могут быть снабжены резьбовым соединением, то есть, движение ограничивается гайкой, достигающей конца спиральной дорожки резьбы.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, элемент установки дозы не перемещается по оси или не вращается вокруг корпуса. Другими словами, длина инъекционного устройства не изменяется во время установки дозы и подачи дозы. Предпочтительно, движение элемента установки дозы в осевом направлении ограничивается внутри корпуса, например, защелкивающимся соединением кольцевого буртика и соответствующего кольцевого выреза.

Муфта может обеспечиваться посредством вставки между элементом установки дозы и элементом привода, где муфта позволяет относительное вращательное движение между элементом установки дозы и элементом привода во время установки дозы и не позволяет относительное вращательное движение между элементом установки дозы и элементом привода во время подачи дозы. Таким образом, поскольку элемент привода находится во взаимодействии с поршневым штоком, поршневой шток не будет двигаться во время установки дозы или установки дозы в исходное состояние, а будет двигаться только во время подачи дозы.

Предпочтительно, муфта содержит храповой механизм. Например, элемент установки дозы может ограничиваться в движении в осевом направлении внутри корпуса, но может свободно вращаться с противодействием со стороны признаков нагруженной защелки между элементом установки дозы и элементом привода или компонентом, соединенным с элементом привода, например, катушкой. Эти признаки стопоров предоставляют пользователю положительную обратную связь во время набора цифр.

Чтобы обеспечить визуальную индикацию установленной дозы на компоненте ограничительного механизма могут обеспечиваться числа или маркировки, видимые снаружи корпуса. В соответствии с предпочтительным вариантом оуществления обеспечивается по меньшей мере элемент установки дозы с такими числами или маркировками. Кроме того, может обеспечиваться дополнительный элемент с такими числами или маркировками. Более подробно, отображение дозы может делиться на "десятки" и "единицы", которые наносятся на отдельные колеса и индексируют разные скорости. Единицы могут печататься непосредственно на элементе установки дозы, например, на цифровой втулке, и, следовательно, индексируют то, как вращается элемент установки дозы. Передаточная шестерня может связывать элемент установки дозы с колесом с десятками единиц, чтобы давать приращение колесу десятков единиц, когда на элементе установки дозы индексируются каждые 10 единиц. Если в муфте обеспечивается храповик, признаки стопоров могут выравнивать элемент установки дозы с корпусом, например, посредством катушки и элемента привода, так что единицы отображения дозы точно выравниваются с окном дозы.

Для предотвращения передозировки или ошибки, устройство подачи лекарственных средств может содержать механизм защиты по максимальной дозе для предотвращения установки дозы, превышающей количество жидкости, остающейся в картридже. Например, механизм защиты по максимальной дозе содержит элемент гайки, вставленный между элементом привода и элементом установки дозы или другим компонентом, который вращается во время установки дозы и подачи дозы. В предпочтительном варианте осуществления элемент установки дозы вращается во время установки дозы и во время подачи дозы, тогда как элемент привода вращается только во время подачи дозы вместе с элементом установки дозы. Таким образом, в этом варианте осуществления элемент гайки будет перемещаться только во время установки дозы и будет оставаться неподвижным относительно этих компонент во время подачи дозы. Предпочтительно, элемент гайки соединяется с элементом установки дозы резьбовым соединением и с элементом привода шлицевым соединением. Как альтернатива, элемент гайки может соединяться с элементом привода резьбовым соединением и с элементом установки дозы шлицевым соединением. Элемент гайки может быть полной гайкой или ее частью, например, полугайкой. Инъекционное устройство может содержать картридж с лекарственным средством.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, источник энергии для приведения в действие элемента привода содержит обратно намотанную плоскую спиральную пружину с предварительным натяжением для хранения энергии, требующейся для подачи всего содержимого картриджа. Таким образом, во время использования устройства нет необходимости повторного натяжения пружины.

Обратно намотанная плоская спиральная пружина может иметь первый конец, прикрепленный к первой катушке, и второй конец, прикрепленный ко второй катушке, причем одна из катушек связывается с элементом привода. Другими словами, источник энергии может содержать барабан хранения и крутящий барабан, установленные вблизи друг друга, и полоску пружинного листового металла, имеющую два конца, каждый из которых крепится к одному из барабанов. Полоска пружинного листового металла накручивается на барабан хранения в ненапряженном состоянии. Пружина предпочтительно напрягается во время изготовления устройства, вращая крутящий барабан и накручивая тем самым полоску пружинного листового металла на крутящий барабан и изгибая полоску пружинного листового металла по кругу в другую сторону относительно ненапряженного состояния, приводя ее тем самым в напряженное состояние, в котором полоска пружинного листового металла имеет тенденцию раскручиваться на барабан хранения, создавая, таким образом, крутящий момент.

Одной из характеристик такой пружины является то, что крутящий момент остается относительно постоянным на протяжении всего хода пружины с крутящего барабана на барабан хранения. По этой причине пружинный механизм может называться двигателем с постоянным крутящим моментом. Эта характеристика особенно полезна для использования при дозировании многочисленных доз лекарственных средств, поскольку это означает, что первая доза (с максимальной хранящейся в пружине энергией) и последняя доза (с почти израсходованной энергией пружины) будет подаваться с очень похожими характеристиками, такими как скорость инъекции и сила прорыва (то есть, сила, требующаяся для преодоления статического трения пробки в картридже с лекарственным средством). Это означает, что пружина может проектироваться с учетом одного рабочего параметра, то есть, крутящего момента, требующегося для преодоления статического трения и подачи затем лекарственного средства в соответствующее время инъекции. В предпочтительном варианте осуществления полоска пружинного листового металла выполнена из пружинной стали.

Пружина может крепиться к одной из катушек, предпочтительно, к выходной катушке, выступающими элементами на катушке, которая входит во взаимодействие с отверстиями на конце пружины, так что натяжение в пружинной полоске создает крутящий момент, действующий на катушку. Пружина не является механически анкерно прикрепленной к другой катушке, то есть, например, к катушке хранения, поскольку естественная кривизна пружинной полоски гарантирует тугое накручивание вокруг этой катушки.

Как альтернатива обратно намотанной плоской спиральной пружине, источник энергии для приведения в действие элемента привода может содержать торсионную пружину, которая связывается с элементом установки дозы таким образом, что вращение элемента установки дозы натягивает пружину. Это означает, что хотя в пружине может обеспечиваться предварительная нагрузка, пользователь должен натягивать пружину каждый раз, когда устанавливается новая доза.

Термин "лекарственное средство", как он используется здесь, означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере один фармацевтически активный компонент,

в котором в одном из вариантов осуществления фармацевтически активный компонент имеет молекулярный вес до 1500 Da и/или является пептидом, протеином, полисахаридом, вакциной, DNA, RNA, энзимом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом или смесью упомянутых выше фармацевтически активных соединений,

в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение полезно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диапатическая ретинопатия, тромбоэмболийные заболевания, такие как глубокий венозный или легочный тромбоэмболизм, острый сердечный синдром (ACS), ангина, инфаркт миокарда, рак, макулярная дегенерация, воспаление, сенная лихорадка, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,

в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,

в котором в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производную человеческого инсулина, пептид, подобный гликагону (GLP-1), или его аналог или производную, или exendin-3 или exendin-4 или аналог или производную exendin-3 или exendin-4.

Аналогами инсулина являются, например, человеческий инсулин Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32); человеческий инсулин Lys(B3), Glu(B29); человеческий инсулин Lys(B28), Pro(B29); человеческий инсулин Asp(B28); человеческий инсулин, в котором пролин в позиции B28 заменяется на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в позиции B29 Lys может заменяться на Pro; человеческий инсулин Ala(B26); человеческий инсулин Des(B28-B30); человеческий инсулин Des(B27) и человеческий инсулин Des(B30).

Производными инсулина являются, например, человеческий инсулин B29-N-myristoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-palmitoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-myristoyl; человеческий инсулин B29-N-palmitoyl; человеческий инсулин B28-N-myristoyl LysB28ProB29; человеческий инсулин B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29; человеческий инсулин B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(oo-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) и человеческий инсулин B29-N-(oo-carboxyheptadecanoyl).

Exendin-4, например, означает Exendin-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.

Производные Exendin-4 выбираются, например, из следующего списка соединений:

H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2,

des Pro36 Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39); или

des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39),

des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, lsoAsp28] Exendin-4(1-39),

где группа -Lys6-NH2 может связываться с C-границей производной Exendin-4;

или производные Exendin-4 последовательности

des Pro36 Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),

H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] Exendin-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(0)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Lys6-des Pro36 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25] Exendin-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2;

или фармацевтически доступные соль или сальват любой из упомянутых выше производных Exendin-4.

Гормоны, например, являются гормонами гипофиза или гормонами гипоталамуса или регулирующими активными пептидами и их антагонистами, как перечислено в документе Rote Liste, издание 2008, глава 50, такими как Gonadotropine (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), Somatropine (So-matropin), Desmopressin, Terlipressin, Gonadorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin, Goserelin.

Полисахаридами являются, например, глюкозааминогликан, a гиауроновая кислота, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом или гепарин с ультранизким молекулярным весом или их производные, или сульфатированная, например, полисульфатированная форма упомянутых выше полисахаридов, и/или их фармацевтически доступные соли. Примером фармацевтически доступной соли полисульфатированного гепарина с низким молекулярным весом является эноксапарин натрия.

Антитела являются глобулярными плазменными протеинами(-150 kDa), которые также известны как иммуноглобулины, совместно использующие основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к остаткам аминокислот, они являются гликопротеинами. Основной функциональный блок каждого антитела является мономером имуноглобулина (Ig) (содержащим только один блок Ig); секретированные антитела могут быть также диметрическими с двумя блоками Ig, такими как IgA, тетраметрическими с четырьмя блоками Ig, подобными рыбе Teleost IgM, или пентаметрическими с пятью блоками Ig, подобными млекопитающим IgM.

Мономер Ig является "Y"-образной молекулой, состоящей из четырех полипептидных цепей; две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями между цистеиновыми остатками. Каждая тяжелая цепь имеет длину 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину 220 аминокислот. Тяжелая и легкая цепи каждая содержат межцепочечные дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых доменами Ig.

Эти домены содержат примерно 70-110 аминокислот и классифицируются по различным категориям (например, переменные или V и постоянные или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерную складку иммуноглобулина, в которой два листка β создают форму "сэндвича", ударживаясь вместе за счет взаимодействия между консервированными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.

Существуют пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначенных α, δ, ε, γ и μ. Представленный тип тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи находят в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.

Тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α and γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ – приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, постоянную область (СН) и переменную область (VH). У одних видов постоянная область, по существу, идентична по всем антителам одного и того же изотипа, но различается по антителам других изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют постоянную область, состоящую из трех тандемных областей Ig, и шарнирную область для добавленной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют постоянную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Переменная область тяжелой цепи отличается антителами, вырабатываемыми различными клетками В, но является той же самой для всех антител, вырабатываемых одиночной клеткой В или клоном клеток В. Переменная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и образуется одним доменом Ig.

У млекопитающих существуют два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один постоянный домен (CL) и один переменный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит легкие цепи, которые всегда идентичны; всео один тип легкой цепи, κ или λ,присутствует для каждого антитела у млекопитающих.

Хотя общая структура всех антител очень похожа, уникальное свойство конкретного антитела определяется переменными областями (V), как подробно описано выше. Более конкретно, переменные контура, три из которых содержатся на легкой (VL) цепи и три на тяжелой (VH) цепи, ответственны за связь с антигеном, то есть, за его специфичность антигена. Эти контура упоминаются как области, определяющие комплиментарность, Complementarity Determining Regions (CDR). Поскольку CDR обоих доменов, VH и VL, вносят вклад в место связывания антигена, она является объединением тяжелой и легкой цепей, и не является единственной, которая определяет окончательную специфичность антигена.

"Фрагмент антитела" содержит по меньшей мере один фрагмент связывания антигена, как определено выше, и демонстрирует, по существу, ту же самую функцию и специфичность, что и у полного антитела, из которого создается фрагмент. Ограниченное протеолитическое переваривание с помощью папаина раскалывает прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных фрагмента аминоокончания, каждый из которых содержит полную цепь L и примерно половинную цепь Н, являются фра