PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей

Патент 2652987

Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей (патент 2652987)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей

Иллюстрации

Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей (патент 2652987)
Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей (патент 2652987)
Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей (патент 2652987)
Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей (патент 2652987)
Показать все

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где E1, E2 независимо друг от друга представляют собой –CO– или –SO2–, R* представляет собой один из следующих остатков: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9, R# представляет собой один из следующих остатков: –NYY’, -OH, -OY,–NH–CH(CH2CH(CH3)2)–CH2COOY’,

, , , , , , ,

Y представляет собой один из следующих остатков: –CH2R1, –CHR1–CH2R2, –CHR1–CHR2–CH2R3, –CHR1–CHR2–CHR3–CH2R4 или –CHR1–CHR2–CHR3–CHR4–CH2R5; Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, –CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2 и –C2H4–CH(CH3)2; X представляет собой –CR7R8R9, –CH2R7, –CHR7–CH2R8, –O–CH2R7, –O–CR7R8R9,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Z представляет собой: –СН3, –С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,–OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC4H9 или -OCH2-Ph; R1-R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы –H, –OН,–NO2, -F, –Cl, –Br, –I,–COOH,–COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3,–NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7,–NHCO–OC(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7,–NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)2, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2,–N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2,–SO2NH2,–NH–CO–NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,–CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2, -C6H13,

, , , , , , , , , , , ,

остатки R11-R16 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: –H, –NH2, –OH, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCF3, -CF3, –F, –Cl, –Br, –I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2; их фармацевтически приемлемым солям и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 79 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиридинона, применяемым в качестве ингибиторов трансглутаминазы, способам синтеза производных пиридинона, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные пиридинона и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей.

Трансглутаминазы являются частью класса трансфераз и согласно номенклатуре EC их корректно обозначают как “протеин-глутамин:амин-γ-глутамилтрансферазы” и им был присвоен номер EC 2.3.2.13. Они связывают ε-аминогруппу аминокислоты лизина и γ-глутамильную группу аминокислоты глутамина, образуя изопептидную связь с выделением аммиака.

Кроме того, трансглутаминазы играют важную роль во многих терапевтических областях, таких как сердечно-сосудистая область (тромбоз), аутоиммунные заболевания (глютеновая энтеропатия, болезнь Дюринга-Брока), нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона), дерматологические заболевания (ихтиоз, псориаз, акне), а также при заживлении ран и воспалительных заболеваниях (разрастание соединительной ткани) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279-292).

Однако, глютеновая энтеропатия, непереносимость глютена, является одной их наиболее важных показаний. Глютеновая энтеропатия характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки тонкой кишки. У пациентов, затронутых такой энтеропатией, эпителий кишки последовательно разрушается после принятия содержащей глютен пищи, что приводит к уменьшенному всасыванию питательных веществ, что, в свою очередь, оказывает большое влияние на пациентов, затронутых такой энтеропатией, и, например, связано с такими симптомами, как снижение массы тела, анемия, диарея, рвота, потеря аппетита и слабость. Вследствие этих показателей заболеваний существует большая потребность в разработке лекарственного средства для лечения глютеновой энтеропатии, а также других заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей. Трансглутаминаза тканей является центральным элементом во время патогенеза. Такой эндогенный фермент катализирует деамидирование глутена/глиадина в слизистой оболочке тонкой кишки и, таким образом, значительно повышает воспалительную реакцию. Следовательно, ингибиторы трансглутаминазы тканей являются подходящими для применения в качестве активных агентов для лекарственной терапии.

Настоящее изобретение разрешает указанную проблему предоставлением новых ингибиторов трансглутаминаз тканей, фармацевтических препаратов, содержащих указанные ингибиторы, и способов синтеза указанных ингибиторов. Кроме того, указываются новые применения таких ингибиторов.

Указанная задача реализуется техническим изучением независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные подходящие варианты осуществления, аспекты и детали изобретения вытекают из независимых пунктов изобретения, описания и примеров.

Неожиданно было обнаружено, что производные пиридинона, имеющие, по меньшей мере, одну замещенную акцептором двойную связь и дополнительно имеющие фрагмент пиридинона в молекуле поблизости к замещенной акцептором двойной связи, являются особенно хорошими ингибиторами трансглутаминазы тканей, которую называют также трансглутаминазой 2 или TG2. В контексте эти термины применяют синонимическим образом. Такие замещенные акцептором двойные связи предпочтительно являются системами Михаэля (MS), состоящими из карбонильной функциональной группы (C=O) или сульфонильной функциональной группы (SO2) и углерод-углеродной двойной связи (C=C), сопряженной с ней, следовательно, системой акцептора Михаэля типа C=C-C=O или C=C-SO2. Указанные производные пиридинона настоящего изобретения вероятно являются “суицидальными” ингибиторами, связывающимися необратимо с трансглутаминазами.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой

E1, E2 независимо друг от друга представляют собой -CO- или -SO2-,

R* представляет собой один из следующих остатков: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9,

R# представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH-CH(CH2COOH)-COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2-COOY’, -NH-CH(CH3)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY’, -NH-CH(CH2OH)-COOY’, -NH-CH(CH2SH)-COOY’, -NH-CH(CH2CONH2)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY’, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’, -NH-CH(CH2Ph)-COOY’, -NH-CH(CH2COOH)-COOY’, -NH-CH(CH2COOY’)-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY’, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2

Y представляет собой один из следующих остатков:

-CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6,

Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из остатков: H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 и -C2H4-CH(CH3)2;

X представляет собой -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,

Z представляет собой -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 или -OCH2-CH=CH2;

R1 - R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3ё, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-цикло-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(цикло-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH2*HOOCCF3, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH2NH2, -CH2-CH2SH, -C6H4-OCH3, -C6H4-OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2OH, -CH2-OCH3, -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H4-OH, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7,

остатки R11-R16 представляет собой независимо друг от друга следующие группы:

-H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph и -CN;

а также стереоизомерные формы, E/Z-изомеры, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, рацематы, таутомеры, аномеры, кето-енольные формы, бетаиновые формы, пролекарства, сольваты, гидраты и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений.

Термин “пролекарство” описывает предшественник активного агента, содержащего соединение согласно общей формуле от (I) до (VI), которое дополнительно содержит группы, отщепляемые в физиологических условиях, или которое высвобождает соединение согласно общей формуле от (I) до (VI) в физиологических условиях. Термин “пролекарство” описывает соединения согласно одной из общей формулы от (I) до (VI), у которого остаток R# содержит, по меньшей мере, одну модифицированную карбоксилатную группу, которая модифицирована остатком, который обычно известен специалисту в данной области, таким образом, что карбоксилатная группа остатка R# становится свободным карбоксилом в физиологических условиях, и/или, по меньшей мере, одну модифицированную гидроксильную группу, которая модифицирована остатком, который обычно известен специалисту в данной области, таким образом, что гидроксильная группа остатка R# становится свободным гидроксилом в физиологических условиях.

Неожиданно было обнаружено, что соединения изобретения общей формулы (I) обладают экстраординарным потенциалом для ингибирования трансглутаминазы ткани. Кроме того, производные пиридинона изобретения проявляют селективность для TG2. Обнаружено также, что соединения изобретения для проявления их потенциала обладают огромной толерантностью по отношению к заместителям N-концевой части (“X”-лиганд). Вследствие такой толерантности и посредством специфического применения подходящих функциональных групп, можно предоставить соединения настоящего изобретения со специальными характеристиками, такими как требуемый рН-зависимый профиль растворимости, растворимость, полярность и тому подобное. Так, например, посредством N-концевого заместителя можно регулировать свойства соединений изобретения так, чтобы они были щелочными, кислотными или нейтральными. Вследствие толерантности N-концевого заместителя можно также положительно влиять на растворимость, мембранную проницаемость, стабильность против микросом и общую совместимость.

Благодаря специально выбранным заместителям у С-концевой части соединений, согласно изобретению, стерический размер их может быть отрегулирован очень точно таким образом, чтобы связывающий «карман» требуемой молекулы-мишени можно было рассматривать с высокой степенью соответствия измерениям. Неожиданно было обнаружено, что трансглутаминазу тканей можно селективно ингибировать соединениями настоящего изобретения.

Кроме того, оказывается, что 2-оксо-1,2-дигидропиридиновый остаток или 6-алкил-2-оксо-1,2-дигидропиридиновый остаток имеет важное значение для расположения замещенной акцептором двойной связи боковой цепи в активном сайте TG2 таким образом, чтобы тиольную группу аминокислоты цистеина TG2 можно было добавить к системе Михаэля. По этой причине важно также, что аминокислота в производных пиридинона настоящего изобретения, которые имеют боковую цепь с системой Михаэля, присоединена аминогруппой к положению 3 производных пиридинона. Кроме того, по-видимому, связывание метилкарбамоильной группы с атомом азота в кольце остатка пиридинона является предпочтительным для очень высокого ингибирующего действия. Далее, было обнаружено, что необходимым является определенное расстояние между замещенной акцептором двойной связью и альфа-атомом углерода аминокислоты, которым боковая цепь связывается с системой Михаэля. Это оптимальное расстояние, которое не должно быть коротким, но также не превосходит определенную величину, достигают применением этиленилового линкера (-CH2-CH2-). Метилениловый линкер (-CH2-), а также пропилениловый линкер (-CH2-CH2-CH2-) является причиной более низких данных ингибирования.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), у которых Z представляет собой один из следующих остатков: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OCH=CH2 или -OCH2-CH=CH2, более предпочтительно -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -OCH3, -OC2H5 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -OCH3 или -OC2H5 и особенно предпочтительно -OCH3.

Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых R* представляет собой -H и -CH3, и особенно предпочтительными, у которых R* представляет собой -H.

R# предпочтительно представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH,

Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), у которых R# представляет собой -NHY.

В качестве остатков Y и особенно в качестве остатка Y в остатке -NHY предпочтительными являются -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 и -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6, более предпочтительными -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 и -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, еще более предпочтительными -CHR1-CHR2-CH3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH3 и -CHR1-CHR2-CHR3-CH2-CH3 и наиболее предпочтительными являются -CHR1-CH2-CH3, -CH2-CHR2-CH3, -CH2-CHR2-CH2-CH3, -CHR1-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH2-CH3 и -CH2-CHR2-CH2-CH2-CH3.

В общем и особенно в указанном выше остатке Y, R1-R6 представляют собой независимо друг от друга -H, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 и -C4H9, более предпочтительно -H, -CH2F, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 и -C4H9, еще более предпочтительно -H, -CH2F, -CH2-CH2F, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2, еще более предпочтительно -H, -CH3, -C2H5, -C3H7 и наиболее предпочтительно -H и -C2H5.

В качестве остатка -NHY предпочтительными являются: NH(CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)2), -NH(CH(CH3)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(C2H5)2), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)-C2H5), -NH(CH(C3H7)2) и -NH(CH2-CH2-CH(C2H5)2).

Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3 и R# представляет собой -NHY.

Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3, и R# представляет собой -NHY,

Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, и R1-R5 выбраны независимо друг от друга из следующих заместителей: -COOH, -COOCH3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -Ph, -CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3,

Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3, R# представляет собой –NHY, и

Y выбран из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,

Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Х представляет собой -CH2R7, -CHR7-CH2R8,

Предпочтительными являются также соединения формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,

X представляет собой ,

R* представляет собой -H или -CH3,

R# представляет собой -NHY,

Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,

В равной степени предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,

X представляет собой -CH2R7 или -CHR7-CH2R8,

R* представляет собой -H или -CH3,

R# представляет собой -NHY,

Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,

Дополнительно, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,

Х представляет собой ,

R* представляет собой -Н или -СН3,

R# представляет собой –NHY,

Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,

Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,

E1 представляет собой -CO- или -SO2-,

E2 представляет собой -CO-,

R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,

R# представляет собой один из следующих остатков: -NYY’,

Y’ представляет собой -H;

Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;

R1-R5 выбирают независимо друг от друга из -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,

R11-R13 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -C2H5 или -CF3,

R19 представляет собой -C2H5,

X выбирают из -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,

R7-R10 независимо друг от друга представляют собой -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,

R14-R16 независимо друг от друга представляет собой -H, -Cl или -CH3, и

R17 и R20 представляют собой -CH3.

Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых

Z представляет собой -OCH3,

E2 представляет собой -CO-,

R* представляет собой -H или -CH3,

R# представляет собой -NHY,

Y представляет собой -C2H4-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 или -C2H4-CH(C2H5)2,

X означает один из следующих остатков: -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,

R7-R10 независимо друг от друга означают -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,

R17 означает -CH3,

R14-R16 означают независимо друг от друга -H, -Cl или -CH3 и

R20 означает -C2H5.

Кроме того, R# предпочтительно выбирают из следующих остатков:

Из указанных выше остатков для R# особенно предпочтительными являются следующие остатки:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (II):

,

в которой

X, Y и Z имеют указанные выше значения и предпочтительно

Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph.

Предпочтительными являются также соединения общей формулы (III)

где X, Z и R# имеют значения, указанные в контексте.

Соединения общих формул (IV), (V) и (VI) также являются предпочтительными:

где X и Z имеют указанные выше значения, предпочтительно Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph и еще более предпочтительно Z представляет собой -OCH3.

Согласно настоящему изобретению, особенно предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A1)
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A2)
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A3)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A4)
3-(2-(3-((S,E)-2-(бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановой кислоты (A5)
(S,E)-изопропил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A6)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A7)
(S,E)-этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A8)
(S,E)-этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A9)
(S,E)-этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A10)
(S,E)-этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A11)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт-

2-еноата (A12)
(S,E)-этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A13)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноата (A14)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A15)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A16)
(S,E)-этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A17)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноата (A18)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A19)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A20)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A21)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноата (A22)
(S,E)-5-(N-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойной кислоты (A23)
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A24)

(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A25)
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A26)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A27)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A28)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A29)
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A30)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A31)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A32)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A33)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A34)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A35)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A36)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-

иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A37)
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A38)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A39)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A40)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A41)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A42)
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A43)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A44)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A45)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A46)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A47)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A48)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A49)

(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A50)
4-((2S,E)-7-этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксоге