Способы лечения биполярного расстройства

Способы лечения биполярного расстройства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу применения карбаматного соединения самого по себе или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения биполярного расстройства.

Предшествующий уровень техники

Биполярное расстройство (BPD) представляет собой хроническое и циклическое психиатрическое расстройство, характеризуемое манией и депрессией. Биполярное расстройство I квалифицируют по меньшей мере при одном маниакальном или смешанном эпизоде в течение жизни (Miklowitz & Johnson, 2006). Мания должна длиться по меньшей мере одну неделю или требовать госпитализации, и симптомы в течение этого периода включают раздражительность, эйфорию, сниженную потребность в сне, грандиозные идеи, импульсивное поведение, повышенную болтливость, скачку идей, повышенную активность и отвлекаемость. Смешанный эпизод включает симптомы мании вместе с одновременной депрессией. Биполярное расстройство II состоит из периодов гипомании и большой депрессии. Гипомания близка к мании, но считается более мягкой формой, так как пациент социально или профессионально не страдает, но демонстрирует изменения в деятельности (Miller et al., 2009). Во время большой депрессии пациент испытывает сильное чувство тоски/несостоятельности, утрату интересов, утомление, бессонницу, возбуждение, прирост/снижение массы тела и суицидальные идеи/попытки. Коэффициент распространенности заболевания в течение жизни составляет приблизительно 4% на основании повторных Национальных исследований коморбидной патологии (National Comorbidity Survey replication (Kessler et al., 2005a)). Имеет место высокая степень коморбидности биполярного расстройства с расстройством внимания при гиперактивности и злоупотреблением психоактивными веществами, среди прочего (Kessler et al., 2005b).

Способы лечения биполярного расстройства нацелены на лечение маниакальных, гипоманиакальных и депрессивных симптомов расстройства, а также на поддержание лечения путем снижения или предупреждения цикличности. Долгое время литий считался стандартным средством лечения биполярного расстройства на основании нескольких ранних клинических исследований, которые с тех пор часто критиковали за методологию (Vieta & Rosa, 2007). Тем не менее без сомнения литий является эффективным средством при мании, но менее эффективным при лечении депрессии (Frye et al., 2004). Кроме того, пациенты, которых лечили литием, могут проявлять некоторые признаки болезни, внезапное окончание лечения может вызвать маниакальный эпизод, и после этого не все пациенты будут переносить такое лечение (Vieta & Rosa, 2007). Карбамазепин и вальпроат также могут быть полезными при BPD, но дополнительные длительные клинические испытания являются необходимыми (Azorin & Kaladjian, 2009). Второе поколение антипсихотических препаратов, включая оланзапин, кветапин, рисперидон и клозапин, демонстрировало перспективы в лечении BPD, но побочные действия, включая седативный эффект, набор массы тела и метаболические расстройства, являются распространенными (Vieta & Rosa, 2007). Антидепрессанты, флуоксетин, пароксетин и венлафаксин, демонстрируют некоторую эффективность в лечении биполярной депрессии (Harel & Levkovitz, 2008; Azorin & Kaladjian, 2009). Однако, как сообщают, скорость переключения, определенная как переход от депрессии к мании или гипомании, возрастает при использовании антидепрессантов, особенно венлафаксина, но не наблюдали последовательности в том, в чем заключается переключение, и как обращались с выбывшими из группы плацебо. Циклическое усиление или быстрое переключение представляю собой другой риск, связанный с лечением антидепрессантами при BPD (Harel & Levkovitz, 2008). Подобно скорости переключения, отсутствует логичное определение и контролируемые данные по циклическому усилению. Таким образом, необходимо большее число контролируемых исследований с систематическими и объективными измерениями для адекватной оценки возникновения таких рисков.

По-видимому, дофамин вовлечен в биполярное расстройство (Cuellar et al., 2005; Cousins et al., 2009; Rapoport et al., 2009). Хотя роль является сложной, применение стимулирующих веществ, такие как амфетамины, может имитировать приступы мании. С другой стороны, агонисты дофамина облегчают выраженный дефицит дофамина, наблюдаемый при депрессии, вызванной болезнью Паркинсона. Пациенты с биполярным депрессивным расстройством, которых не лечили, демонстрируют пониженные уровни метаболита дофамина, гомованилиновой кислоты (HVA), в цереброспинальной жидкости. Следует искать дофаминергические агенты для достижения баланса в дофаминергической системе для предупреждения экстремальных переключений между манией и депрессией при BPD. Также сообщали о дисбалансе норэпинефрина при биполярном расстройстве (Cueller et al., 2005).

В обзоре психиатров Великобритании и США говорилось о существенных неудовлетворенных потребностях при лечении BPD (Chengappa & Williams, 2005). Неудовлетворенные подгруппы составляли пациенты с BPD, у которых наблюдали быстрые переключения и сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами. Было понятно, что при BPD будет полезным лечение, которое лучше переносится и является эффективным во всех фазах заболевания с пониженной частотой рецидивов и быстрым началом действия.

Соответственно, существует потребность лечения маниакальных и депрессивных эпизодов и других сопутствующих заболеваний, включая гиперактивность с дефицитом внимания и злоупотребление психоактивными веществами, с пониженным профилем побочных эффектов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новому применению соединения, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения биполярного расстройства, улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, и/или уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства:

,

где

R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl, Br и I, алкокси из 1-3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси, трифторметила и тиоалкокси из 1-3 атомов углерода;

х обозначает количество R, и представляет собой целое число от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или разными, когда х равен 2 или 3;

R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, арила из 3-7 атомов углерода, арилалкила из 3-7 атомов углерода и циклоалкила из 3-7 атомов углерода;

R₁ и R₂ могут быть соединены с образованием 5-7-членного гетероцикла, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила из 1-8 атомов углерода и арила из 3-7 атомов углерода, где гетероциклическое соединение содержит 1-2 атома азота и 0-1 атом кислорода, и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, у субъекта, содержащая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении биполярного расстройства или в приготовлении фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в улучшении симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, или в приготовлении фармацевтической композиции для улучшения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в уменьшении интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства или в приготовлении фармацевтической композиции для уменьшения интенсивности или устранения симптомов биполярного расстройства.

Соединение структурной формулы (1) представляет собой энантиомер, по существу не содержащий другие энантиомеры, или энантиомерную смесь, где преобладает один энантиомер соединения структурной формулы (1). Один энантиомер преобладает в степени приблизительно 90% или больше, и предпочтительно приблизительно 98% или больше.

Энантиомер представляет собой (S) или (L) энантиомер, представленный структурной формулой (1а), или (R) или (D) энантиомер, представленный структурной формулой (1b):

или

.

Предпочтительно, все из R, R₁ и R₂ выбраны из водорода, как представлено в следующей формуле:

или

.

Воплощения изобретения включают способ применения энантиомера формулы 1, по существу не содержащего другие энантиомеры, то есть энантиомера формулы 1b или энантиомерной смеси, где преобладает энантиомер формулы 1b. (Замечание: в структуре формулы 1b ниже аминогруппа, присоединенная к бета-углероду, выступает из плоскости бумаги. Он представляет собой правовращающий (D) энантиомер, имеющий абсолютную конфигурацию (R).)

Подробное описание воплощений

Эти и другие задачи изобретения станут более понятны из следующего описания изобретения и формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу (1), или его энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов или их смесей, или их гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей или амидов, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении; к фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства, содержащей соединение формулы (1) или энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или их смеси, или их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли или амиды в качестве активного ингредиента; и/или к соединению формулы (1) или его энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам или их смесям, или их гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям или амидам для применения в лечении биполярного расстройства или в приготовлении фармацевтической композиции для лечения биполярного расстройства:

,

где

R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl, Br и I, алкокси из 1-3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси, трифторметила и тиоалкокси из 1-3 атомов углерода;

х обозначает количество R, и представляет собой целое число от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или различными, когда х равен 2 или 3;

R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, арила из 3-7 атомов углерода, арилалкила из 3-7 атомов углерода и циклоалкила из 3-7 атомов углерода;

R₁ и R₂ могут быть соединены с образованием 5-7-членного гетероцикла, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила из 1-8 атомов углерода и арила из 3-7 атомов углерода, где гетероциклическое соединение содержит 1-2 атома азота и 0-1 атом кислорода, и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.

В способе по настоящему изобретению также применяют соединения, выбранные из группы, состоящей из формулы 1а или 1b, или их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или их смеси, или гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли и амиды:

или

,

где Rx, R₁ и R₂ являются одинаковыми, как определено выше.

Способ по настоящему изобретению, композиция и/или применение также предпочтительно включают применение D (или правовращающего) энантиомера (абсолютной конфигурации R), выбранного из группы, состоящей из соединения формулы 1 или их энантиомерной смеси. В структуре формулы 1b аминогруппа, присоединенная к бета-углероду, выступает из плоскости бумаги. Он представляет собой правовращающий (D) энантиомер, имеющий абсолютную конфигурацию (R).

Предпочтительно, в структурной формуле 1 R, R₁ и R₂ представляют собой водород, как представлено следующей структурной формулой:

или

.

O-карбамоил-(D)-фенилаланинол также назван (R)-(бета-амино-бензолпропил)карбамат монохлористоводородной кислоты. Для энантиомерных смесей, где преобладает 0-карбамоил-(0)-фенилаланинол, предпочтительно, в степени приблизительно 90% или больше, и более предпочтительно приблизительно 98% или больше.

Соединения формулы 1 могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники. Некоторые реакционные схемы синтеза соединений формулы (1) описаны в опубликованном патенте США №5705640, патенте США №5756817, патенте США №5955499 и патенте США №6140532. Подробная информация о вышеприведенных реакционных схемах, а также о типичных примерах получения специфических соединений описана в опубликованном патенте США №5705640, патенте США №5756817, патенте США №5955499, патенте США №6140532, все из которых включены сюда путем ссылки.

Соли и амиды соединений формулы (1) могут быть получены путем обработки соединения кислотой (НХ) в подходящем растворителе или способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Из структурной формулой 1 очевидно, что некоторые из соединений по изобретению имеют по меньшей мере один и возможно больше асимметрических атомов углерода. Предполагается, что настоящее изобретение включает в своем объем стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены путем применения методов, известных в области техники. Диастереоизомеры могут быть разделены способами физического разделения, такими как фракционная кристаллизация и хроматографические способы, и энантиомеры могут быть разделены с использованием избирательной кристаллизации диастереоизомерных солей оптически активными кислотами или основаниями, или путем хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры также могут быть получены синтетически из подходящих стереохимически чистых исходных материалов или путем использования стереоселективных реакций.

В любом из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы на любой из молекул. Последнее может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в области техники.

Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что фенилалкиламинокарбаматы формулы 1, обсуждавшиеся выше, обладают новыми и уникальными фармакологическими свойствами. В нескольких животных моделях продемонстрировано, что эти соединения обладают способностью лечить биполярное расстройство и улучшать, уменьшать интенсивность или устранять симптомы, ассоциированные с биполярным расстройством.

Хотя точный механизм действия не совсем понятен, известно, что эти соединения не действуют по тем же самым механизмам, что и большинство других известных средств лечения биполярного расстройства. По этим причинам соединения формулы 1 особенно подходят для применения в качестве самостоятельного или дополнительного лечения биполярного расстройства и улучшения, уменьшения интенсивности или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством.

Таким образом, эти соединения могут быть безопасно использованы сами по себе или в комбинации с другими полезными лекарственными средствами для обеспечения усиленной эффективности и уменьшенных побочных действий из-за меньших доз каждого лекарства, которое может быть использовано.

В одном из аспектов данное изобретение относится к способам лечения биполярного расстройства; указанный способ включает введение субъекту, страдающему биполярным расстройством, терапевтически эффективного количества одного или более чем одного карбаматного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или амидов, возможно с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Способ может дополнительно включать стадию идентификации субъекта, страдающего биполярным расстройством, перед стадией введения.

В еще одном аспекте данного изобретения также предложен способ уменьшения, подавления или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, повышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство) симптомы у субъекта, страдающего биполярным расстройством, включающий введение субъекту эффективного количества карбаматных соединений по изобретению, фармацевтически приемлемой соли или их амидов для уменьшения, подавления или устранения указанных симптомов; фармацевтическая композиция для уменьшения, подавления или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, завышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство) симптомы, содержащая терапевтически эффективное количество карбаматных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или амидов; и/или карбаматные соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или амиды для применения в уменьшении, подавлении или устранении симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, завышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство) симптомы, или в приготовлении фармацевтической композиции для уменьшения, подавления или устранения симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, включая маниакальные (например, нереалистичные планы, неудержимое веселье, безрассудство, сниженная потребность в сне, речевой напор, завышенная самооценка, нетипично неверные суждения, безразличие к личной гигиене и ненормальное сексуальное влечение) и депрессивные (тоска и приступы рыданий, гиперсонливость, бессонница, анорексия, переедание и возможный прирост массы тела, чувство одиночества, отвращение к самому себе, апатия или безразличие, деперсонализация, утрата интереса к половой активности, застенчивость или социальная тревога, хроническая боль, утрата мотивации, патологическое/суицидальное мышление, раздражительность или беспокойство).

Определения

Для удобства здесь собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения.

Понятно, что данное изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, видами или родами животных, и описанными реагентами, поскольку они могут варьировать. Также понятно, что используемая здесь терминология, приведена только в целях описания конкретных воплощений и не предназначена для того, чтобы ограничить объем настоящего изобретения, которое будет ограничено только формулой изобретения.

При использовании здесь, термин "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, и наиболее предпочтительно человеку, самцу и самке, которое является объектом обработки, наблюдения или эксперимента.

При использовании здесь, термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в системе ткани, животном или человеке, за которым наблюдает исследователь, ветеринар, практикующий врач или другой клинический специалист, который включает уменьшение интенсивности одного или более чем одного симптома заболевания или расстройства, которое лечат.

Предполагается, что термин "профилактически эффективное количество" означает количество фармацевтического лекарства, которое предотвращает или уменьшает риск возникновения биологического или медицинского явления, которое стараются предотвратить в ткани, системе, животном или человеке, за которым осуществляет наблюдение исследователь, ветеринар, врач или другой клинический специалист.

Термин "фармацевтически приемлемые соли или амиды" должен обозначать нетоксичные соли или амиды соединений, используемых в данном изобретении, которые обычно получают путем взаимодействия свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Примеры таких солей включают без ограничения ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, хлоргидрат, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, соли калия, салицилат, соли натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, валерат.

Таким образом, используемый здесь термин "пациент, нуждающийся в лечении" относится к любому субъекту или пациенту, который в настоящее время имеет или у которого может развиваться любой из вышеупомянутых синдромов или расстройств, включая любое из аффективных расстройств, которое можно лечить антидепрессантами, или любое другое расстройство, при котором существующее клиническое состояние или прогноз для пациента могут улучшаться в результате введения одного или более чем одного соединения формулы (1) самого по себе или в комбинации с другим терапевтическим вмешательством, включая без ограничения другое медицинское лечение.

Используемый здесь термин "процесс лечения" или "лечение" относится к любым показателям успеха в предупреждении или улучшении поражения, патологии или состояния биполярного расстройства и модификации симптомов биполярного расстройства, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как уменьшение; ремиссия; ослабление симптомов, или усиление толерантности пациента к поражению, патологии или состоянию; замедление скорости дегенерации или снижения или ухудшения заболевания; достижение менее изнурительной конечной точки; или улучшение физического или умственного состояния субъекта. Лечение или ослабление интенсивности симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического исследования, неврологического исследования и/или психиатрических оценок. Соответственно, термин "процесс лечения" или "лечение" включает введение соединений или агентов в соответствии с настоящим изобретением для лечения любой формы биполярного расстройства у мужчин и женщин. В некоторых случаях лечение соединениями в соответствии с настоящим изобретением будет осуществляться в комбинации с другими соединениями для предупреждения, подавления или прекращения развития биполярного расстройства.

Используемый здесь термин "терапевтический эффект" относится к эффективному улучшению или уменьшению симптомов биполярного расстройства. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество одного или более чем одного из соединений по изобретению, достаточное для того, чтобы вызвать определенный выше терапевтический эффект у субъекта или пациента, нуждающегося в лечении такого биполярного расстройства.

Используемые здесь взаимозаменяемо термины "субъект" или "пациент" обозначают любое млекопитающее, включая, без ограничения, людей, в том числе пациента или субъекта человека, которому могут быть введены композиции по изобретению. Термин млекопитающие включает пациентов людей, как женщин, так и мужчин, и отличающихся от людей приматов, а также экспериментальных животных, таких как кролики, крысы, мыши и другие животные.

В области техники известны способы определения терапевтически и профилактически эффективных доз настоящей фармацевтической композиции. Например, соединение может быть использовано в суточной дозе в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до 400 мг, обычно при схеме введения несколько раз, например 1-2 раза в сутки, для обычного взрослого человека. Тем не менее эффективное количество может варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата, способа введения и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого лечат, включая возраст, массу тела пациента, диету и время введения, приведут в результате к необходимости корректировать дозы.

Соединение может быть введено субъекту любым обычным путем введения, включая без ограничения внутривенный, пероральный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный и парентеральный пути. В зависимости от пути введения соединения формулы (1) могут быть приготовлены в любой форме. Например, формы, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, желатиновые капсулы, таблетки, каплеты, капсулы (каждая из которых включает композиции с немедленным высвобождением, высвобождением по времени и длительным высвобождением), гранулы и порошки. Формы, подходящие для перорального введения, также включают жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Кроме того, формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Для изготовления фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением, одно или более чем одно соединение формулы (1) или его соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими способами приготовления. Носители представляют собой необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая без ограничения связывающие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, корригенты, подсластители, консерванты, красители и оболочки. При изготовлении композиций в лекарственной форме для перорального введения может быть использован любой из обычных фармацевтических носителей. Например, для жидких препаратов для перорального введения подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и т.п.. Для парентерального использования носитель будет обычно включать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например с целью улучшения растворимости или для консервации. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.

Ввиду легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятную лекарственную форму для перорального введения, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. При необходимости, таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты энтеросолюбильной оболочкой при помощи стандартных способов. Могут быть приготовлены суппозитории, в которых масло какао может быть использовано в качестве носителя. Таблетки или пилюли могут быть покрыты или иным образом приготовлены с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество длительного действия. Например, таблетка или пилюли могут содержать внутренний лекарственный и внешний лекарственный компонент, причем последний представлен в форме оболочки первого. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы противостоять распаду в желудке, и дает возможность внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или задерживаться в высвобождении. Различные материалы могут быть использованы для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие материалы включают множество полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Активное лекарство также может быть введено в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут образовываться из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Активное лекарство также может быть введено посредством моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Активное лекарство также может быть связано с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарства. Такие полимеры могут включать поливинил-пирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидрокси-этил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активное лекарство может быть связано с классом биодеградируемых полимеров, полезных в достижении контролируемого высвобождения лекарства, например полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-связанными или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Предпочтительно эти композиции находятся в виде стандартной лекарственной формы, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозируемого аэрозоля или жидких спреев, капель, ампул, автоинжекторных устройств или суппозиториев для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например нерастворимая соль активного соединения, такая как соль деканоат, может быть адаптирована для получения препарата-депо для внутримышечной инъекции.

Фармацевтические композиции будут содержать на стандартную лекарственную форму, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, чайную ложку, суппозиторий и т.п. активный ингредиент в количестве, необходимом для доставки эффективной дозы, как описано выше. Например, фармацевтические композиции могут содержать на стандартную лекарственную форму от приблизительно 25 до приблизительно 400 мг активного ингредиента. Предпочтительно, диапазон составляет от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг активного ингредиента.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения карбаматные соединения, подходящие для практического применения данного изобретения, можно вводить сами по себе или одновременно по меньшей мере с одним или более чем одним другим соединением или терапевтическим агентом. В этих воплощениях настоящего изобретения предложены способы лечения биполярного расстройства и модификации симптомов, ассоциированных с биполярным расстройством, у пациента. Данный способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного из карбаматных соединений, раскрытых здесь, в комбинации с эффективным количеством одного или более чем одного другого соединения или терапевтического агента.

Понятно, что заместители и картины замещения на соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области техники с получением соединений, которые являются химически стабильными, и которые могут быть легко синтезированы при помощи способов, известных в области техники, а также предложенных здесь способов.

Настоящее изобретение включает применение выделенных энантиомеров формулы 1. В одном из предпочтительных воплощений фармацевтическую композицию, включающую выделенный S-энантиомер формулы 1, применяют для лечения биполярного расстройства у субъекта. В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическую композицию, содержащую выделенный R-энантиомер формулы 1, применяют для лечения биполярного расстройст