Композиция для местного лечения ран

Композиция для местного лечения ран

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится, в частности, к композициям в форме гелей и растворов, содержащим полигексаметиленбигуанид (ПГМБ), очищенную воду и триблоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, которые используют для лечения ран.

Предшествующий уровень техники

Лечение ран

Целостность структур, образующих кожу и слизистые оболочки, нарушается из-за различных причин. Рана представляет собой повреждение, которое возникает в результате нарушения целостности тканей тела из-за внешней травмы. Нарушение мягких тканей или открытые раны могут быть результатом множества событий, включая, но не ограничиваясь этим, травмы, ожоги, диабетические язвы, тяжелые инфекции, такие как некротический фасциит, веностаз, и язвы в результате сдавливания. Микроорганизмы присутствуют во всех типах ран, хотя количество, вирулентность, виды и смесь могут варьироваться.

Сегодня различные растворы и гели, наносимые местно, используют для дезинфекции путем очистки ран и поверхностей тела. Составы, используемые в известном уровне техники, содержат полигексаметиленбигуанид (ПГМБ) и наполнители, такие как поверхностно-активные вещества и/или гелеобразующие агенты. Однако такие антисептические компоненты способствуют заживлению ран только за счет очищения и защиты раны от патогенных микроорганизмов.

Далее полигексаметиленбигуанид упоминается как ПГМБ.

Действие существующих продуктов заключается в очищении слоев на поверхности раны, особенно при хронических ранах, и в обеспечении антисептики раны. Раневая поверхность содержит слои, такие как раневой экссудат, отрезанные и утолщенные слои фибрина, некротическая ткань и клеточный дебрис и т.д. Такие слои обеспечивают подходящую среду для патогенных микроорганизмов для заражения раны. Даже при отсутствии инфекционных микроорганизмов удаление слоев на поверхности раны, очищение и дезинфекция раны являются чрезвычайно важным фактором для ускорения процесса восстановления.

В смесях, используемых для лечения раны в предшествующем уровне техники, ПГМБ является подходящим соединением в качестве микробицидного вещества с хорошей тканевой переносимостью. Продукты для обработки раны, содержащие ПГМБ и поверхностно-активного вещества, в виде жидких или гелеобразных композиций существуют [1, 2]. Однако эти продукты могут быть причиной таких явлений, как неспособность обеспечить достаточную защиту, очистить рану от вредных веществ, облегчить боль, ускорить репродукцию клеток и регенерацию клеток, несовместимость с поддерживающим лечением, а также неспособность обеспечить достаточное количество влаги [3].

Замечено, что для лечения ран используют активные ингредиенты или эксципиенты полностью синтетического происхождения. Принимая во внимание тот факт, что острые или хронические раны могут быть системным заболеванием, использование другого синтетического вещества может представлять дополнительный риск для пациента. Повидон-йод может быть хорошим примером такого случая. Повидон-йод используют в качестве фармацевтического противомикробного и противовирусного средства против микроорганизмов, на которые действует йод. Он легко поглощается тканью и содержит йод в количестве, которое может помешать тестам на функцию щитовидной железы. Другим примером, относящимся к этому случаю, является глюконат хлоргексидина. Глюконат хлоргексидина также легко поглощается тканями и воздействует на все клетки без какого-либо исключения. Кроме того, он накапливается в печени и может повлиять на функции печени. Такие композиции с содержанием синтетического вещества влияют на функции организма и могут привести к проблемам, которые оказывают негативное влияние на здоровье человека.

Композиции с ПГМБ

Одним из патентов в литературе по данному предмету является патент ЕР 1404311 В1 [1]. Заявка под названием "Агент для обработки ран» разработана для использования в виде геля для мытья или для душа, в виде увлажняющего геля или в виде влажного раневого покрытия, в виде растворяющего геля для растворения корки или коросты на поверхности тела или раны, или для удаления повязки и для смены влажных повязок. Указанная композиция содержит ПГМБ, минимум одно поверхностно-активное вещество из производного неразветвленной жирной кислоты и гидроксиэтилцеллюлозу. Однако эта заявка не содержит какое-либо соединение, которое ускоряет репродукцию клеток, регенерацию клеток, обеспечивает противовоспалительный эффект или усиливает образование коллагена в ране. Такой ингредиент не обеспечивает никакого непосредственного вклада в процесс заживления раны, но может обеспечивать косвенный вклад путем защиты и очистки раны. Кроме того, ЕР 1404311 В1 описывает синергетические эффекты амфотерных поверхностно-активных веществ на основе полигексанида и бетаина в лечении раны [1].

Однако недавняя публикация показала, что использование указанной композиции может иметь негативное влияние на дальнейшее лечение ран [3].

В DE 10012026 В4 раскрыт гель, содержащий ПГМБ, глицерин и гидроксиэтилцеллюлозу. Было признано, что ПГМБ обладает бактерицидной активностью, а также характерной сохраняющей активностью. Цитотоксическая активность, такая как, например, у хлоргексидина, не наблюдалась. Однако эта композиция не содержит поверхностно-активного вещества, которое является важным для композиции, которая, как утверждается, используется в качестве геля для мытья или геля для душа, увлажняющего геля или в качестве влажного раневого покрытия, в качестве растворяющего геля для растворения корки или коросты на поверхности тела или раны, или для удаления повязки и для смены влажных повязок.

Композиции с поверхностно-активными веществами

Как упоминалось выше, в ЕР 1404311 В1 [1] описана композиция, содержащая ПГМБ и минимум одно поверхностно-активное вещество, которое, как указано, является производным неразветвленной жирной кислоты и преодолевает проблему DE 10012026 В4.

Поверхностно-активные вещества обычно добавляют в композиции для очистки и заживления, принимая во внимание их поверхностную активность. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые снижают поверхностное натяжение (или натяжение на границе раздела) между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым телом. Поверхностно-активные вещества могут действовать в качестве детергентов, смачивающих агентов, эмульгаторов, пенообразующих агентов и диспергаторов.

Следует подчеркнуть, что поверхностно-активные вещества, которые предпочтительны в сочетании с ПГМБ, являются амфотерными или неионными поверхностно-активными веществами из-за структурных характеристик ПГМБ, который нейтрализуется анионными поверхностно-активными веществами. Таким образом, при использовании анионных ПАВ нарушается бактерицидная активность ПГМБ, что нежелательно.

Поверхностно-активное вещество в ЕР 1404311 В1 предпочтительно выбирают из производного глицина и/или сульфосукцината, и/или амида на основе неразветвленной жирной кислоты. Кроме того, указано, что предпочтительным поверхностно-активным веществом для данной композиции является бетаин и, в частности, амидоалкилбетаин жирной кислоты.

Сульфосукцинатные производные жирных кислот при определенном значении рН (изоэлектрической точки) находятся в неионной форме, и в таком виде они используются в патенте ЕР 1404311 В1, хотя они и являются по структуре анионными молекулами. Неионная структура, однако, является не структурной формой, а физическим состоянием, которое меняется в зависимости от условий окружающей среды и может быть описано как псевдо-неионое состояние. Поэтому они не сопоставимы с реальными неионными поверхностно-активными веществами, которые не несут никакого отрицательного (-) или положительного (+) заряда в любом случае.

Бетаины являются цвиттерионными химическими соединениями с положительно заряженной катионной функциональной группой, такой как катион четвертичного аммония или фосфония (в общем: ониевые ионы), которая не несет атом водорода, и с отрицательно заряженной функциональной группой, такой как карбоксильная группа, которая локализована не на соседнем атоме относительно катионной группы.

Раскрыто, что сульфосукцинаты и амиды жирных кислот можно использовать в композиции либо вместе с глициновыми производными жирных кислот, либо в качестве альтернативы им. Амиды жирных кислот являются неионными молекулами. Они синтезируются посредством реакции амидирования жирной кислоты и амина.

Таким образом, ни одно из указанных выше поверхностно-активных веществ, обычно используемых в комбинации с ПГМБ, не является неионным, независимо от рН окружающей среды. Поверхностно-активные вещества, таким образом, могут взаимодействовать с ПГМБ и изменять его эффективность. Другие композиции с ПГМБ и амфотерными поверхностно-активными веществами бетаинового типа могут иметь негативное влияние на последующее лечение ран [3].

В US 2013/150451 А1 раскрыта противомикробная композиция, содержащая полимерный бигуанид, хелатирующий агент и вицинальный диол.

В работе Ryoji Yanai et al. "Effects of ionic and surfactant agents on the antimicrobial activity of polyhexamethylene biguanide", Eye and Contact Lens, Vol. 37, No. 2, 2011, раскрыто исследование противомикробной активности ПГМБ против бактерий и грибов.

Композиции с полимерами

В патентной заявке DE 102010013075 А1 раскрыты противомикробные раневые повязки, включающие полимерную подложку и композицию с противомикробным активным веществом (в частности ПГМБ) и агентом, снижающим цитотоксичность, выбранным, среди прочего, из производных бетаина. Предпочтительными полимерными подложками являются полиуретаны из-за их высокой жидкость-поглощающей способности. Таким образом, в этой заявке для изготовления раневых повязок используют хорошо известные композиции, содержащие ПГМБ и производные бетаина.

Полимеры, описанные в этой заявке, используют для получения полимерной подложки, в которую включены активный ингредиент и поверхностно-активное вещество, и, следовательно, композиция содержит раневые повязки, но не содержит агентов для лечения ран. Кроме того, области применения, то есть в качестве геля для мытья или геля для душа, в качестве увлажняющего геля или в качестве влажного раневого покрытия, в виде растворяющего геля для растворения корки или коросты на поверхности тела или раны, или для удаления повязки и для смены влажных повязок, которые заявлены в патенте ЕР 1404311 В1, не упоминаются или не заявлены в заявке на патент с номером DE 102010013075 А1. Поэтому этот патент относится только к композиции для перевязки ран, а не к композиции с агентом для лечения ран.

Растительные ингредиенты

Было определено, что лечебные свойства многих растений обусловлены конкретными химическими соединениями, которые были выделены, очищены и, во многих случаях, синтетически воспроизведены. Многие хорошо известные препараты были первоначально получены из растений. Салициловая кислота, предшественник аспирина, первоначально была выделена из коры белой ивы и растения таволги. Хинин, который используется для лечения малярии, был получен из коры хинного дерева. Винкристин, который используется в лечении рака, происходит из барвинка. Пожалуй, наиболее известными являются морфин и кодеин, которые получают из опийного мака.

Современные врачи, особенно в Соединенных Штатах, как правило, полагаются на лечение с использованием синтетических или полученных химическим путем препаратов. Вместо того, чтобы использовать целые растения или растительные экстракты для лечения, фармакологи, как правило, стремятся определить, выделить, экстрагировать и синтезировать активные вещества из растений для использования в лечении. Такой подход, однако, имеет свои недостатки. В дополнение к отдельным физиологически активным соединениям, присутствующим в растении, есть также минералы, витамины, гликозиды, масла, алкалоиды, биофлавоноиды и другие вещества, которые могут быть важны для поддержки целебных свойств конкретного растения. Эти дополнительные вещества могут обеспечить синергетический эффект, который отсутствует, когда очищенные или синтетические физиологически активные соединения используют по отдельности. Кроме того, токсичность очищенных физиологически активных соединений, как правило, выше, чем тогда, когда физиологически активные соединения присутствуют с другими растительными веществами. Эффективность различных растительных лекарственных средств, экстрактов, микстур и способов лечения хорошо известна, и терапевтические растительные продукты все чаще признаются в качестве желательных альтернатив. В патенте US 4,886,665 раскрыто применение фармацевтического препарата из экстрактов овса и крапивы. В патенте US 4,671,959 раскрыто применение смесей натуральных масел для снижения стресса. В патенте US 5,064,675 раскрыта композиция травяного экстракта, которая обеспечивает успокаивающий эффект. В патенте US 5,407,675 раскрыт травяной экстракт, используемый для лечения кожи головы. В патенте US 5,178,865 раскрыта смесь травяных экстрактов, которая ингибирует инфекцию вируса иммунодефицита человека или ВИЧ in vitro.

В патентах US 5,500,340 и US 5,294,443 раскрыто применение травяных экстрактов для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных заболеваний.

Одним из патентов в литературе по данному предмету является заявка на патент WO 2009106963 А2 под названием «Стоматологическая композиция для профилактики и лечения стоматита и язв во рту». Указанная композиция содержит смолу мирры (Myrrh) в виде жидкого экстракта и хлорид или другие растворимые соли цинка, где к смоле мирры, к дезинфицирующему веществу и к растворимой соли цинка добавляют глицирретовую кислоту. Однако указанная композиция включает в себя жидкий экстракт мирры, который не был приготовлен в виде настойки с использованием яблочного уксуса.

Настоящее изобретение имеет дело с недостатками известного уровня техники, то есть, среди прочего, i) с относительно высокой токсичностью обычно используемых поверхностно-активных веществ, в частности производных бетаина; ii) с регулярно наблюдаемой инактивацией бактерицидных агентов, таких как ПГМБ, обычно используемыми поверхностно-активными веществами, iii) с рН-зависимой поверхностной активностью обычно используемых поверхностно-активных веществ, iv) с негативными эффектами амфотерных поверхностно-активных веществ на последующее лечение.

В заключение отметим, что методика предшествующего уровня техники, упомянутого выше, не обеспечивает решения существующих проблем, и, таким образом, требуется улучшение в соответствующей технической области.

Задача изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, используемой для лечения ран, которая отвечает вышеуказанным требованиям, устраняет все недостатки и предлагает некоторые дополнительные преимущества.

Предпочтительной задачей настоящего изобретения является разработка композиции, применяемой местно для лечения ран, тем самым предотвращая любые негативные последствия, которые могут повлиять на здоровье человека, по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, в силу того, что композиция содержит полоксамеры в соответствии с настоящим изобретением, которые являются амфифильными, нетоксичными и имеют неионные свойства и, таким образом, оказывают благотворное воздействие на лечение ран, как будет описано ниже. Такие полоксамеры предпочтительно представляют собой триблоксополимеры из полиэтиленоксида и полипропиленоксида.

Другой задачей настоящего изобретения является содействие процессу заживления в среде кислого рН или щелочного рН с использованием указанных триблоксополимеров. Хронические раны имеют щелочную среду, и заживление ран начинается в кислой среде [4]. Поэтому указанные соединения облегчают процесс заживления за счет обеспечения поверхностно-активными веществами, которые работают независимо от рН окружающей среды.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в применении композиции, получаемой в жидкой и гелеобразной форме, для лечения острых или хронических оромукозных ран путем местного нанесения.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в лечении пациентов, страдающих от другого системного заболевания, с использованием полоксамеров без какого-либо токсического действия на организм. Таким образом, какие-либо риски для здоровья предотвращаются.

Аналогичная задача настоящего изобретения заключается в его применении для лечения ран путем местного нанесения, поскольку композицию изготавливают в виде раствора и в виде геля.

Другой задачей настоящего изобретения является его применение в качестве геля для ванны или душа для очистки поверхностей организма от вредных веществ в силу бактерицидного эффекта. Кроме того, также предлагается его применение в перевязке раны в форме геля и раствора, которая облегчает удаление и смену повязки.

Для решения вышеупомянутых задач настоящее изобретение включает в себя композицию в виде раствора, содержащую ПГМБ, очищенную воду (например, дистиллированную воду или деионизированную воду) и полоксамеры, для применения в местном лечении кожных и оромукозных ран.

Для решения вышеупомянутых задач настоящее изобретение предлагает способ получения жидкой композиции для местного лечения кожных и оромукозных ран, включающий стадии добавления и смешивания полигексаметиленбигуанида (ПГМБ) и очищенной воды (раствор А), и добавления и смешивания раствора А с триблоксополимерами с получением конечного продукта.

Для решения вышеупомянутых задач настоящее изобретение предлагает гелеобразную композицию, содержащую ПГМБ, очищенную воду, полоксамеры и гелеобразующий агент, для применения в местном лечении кожных и оромукозных ран.

Для решения вышеупомянутых задач настоящее изобретение предлагает способ получения гелеобразной композиции для местного лечения кожных и оромукозных ран, включающий стадии добавления гелеобразующего агента в очищенную воду и их смешивание при нагревании с последующим добавлением ПГМБ, охлаждения полученной смеси до комнатной температуры (раствор В) и, наконец, добавления и смешивания раствора В с триблоксополимерами с получением конечного продукта.

Структурные и отличительные признаки изобретения, и все предложенные преимущества будут более понятны с помощью подробного описания, приведенного ниже, и, следовательно, изобретение следует оценивать, принимая во внимание это подробное описание.

Подробное описание изобретения

В этом подробном описании предпочтительные варианты осуществления композиции, используемой для лечения ран согласно изобретению, описаны для лучшего понимания настоящего изобретения без каких-либо ограничений.

Настоящее изобретение относится к ранозаживляющей композиции, содержащей по меньшей мере одно противомикробное активное вещество и по меньшей мере один полоксамер, который является амфифильным, нетоксичным и обладает неионными свойствами.

Настоящее изобретение относится к применению полоксамеров и даже более конкретно к полоксамеру 188 в комбинации с ПГМБ для лечения людей и животных, страдающих от острых или хронических ран, например, в раневых антисептиках, в раневых ирригационных растворах, мазях, кремах, гелях, растворах и раневых повязках.

Продукты, содержащие такие активные вещества, не оказывают вредного воздействия на ткани человека. Это имеет еще большее значение, если такие продукты вступают в контакт не только со здоровой кожей, но особенно, если продукты используют для лечения ран.

Изобретение имеет две различные области применения в виде гелеобразных и жидких композиций. Основными ингредиентами, обычно используемыми в указанных гелеобразных и жидких композициях, являются следующие.

Основные ингредиенты

Полигексаметиленбигуанид (ПГМБ) (№ Cas: 32289-58-0):

Полигексаметиленбигуанид является мощным катионным антисептиком, полученным из бигуанида, с широким спектром полимерной структуры, демонстрирующим высокую совместимость с тканями. Он обладает сильным противомикробным действием из-за его свойства селективного связывания с кислыми липидами на клеточных мембранах бактерий. ПГМБ обладает широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, дрожжей, вирусов и биопленок. Он широко используется для лечения местных инфекций. Совместимость ПГМБ с тканями основана на его активности в отношении кислых липидов, содержащихся в клеточных мембранах бактерий, и незначительном влиянии на нейтральные липиды клеточных мембран человека. Это помогает предотвратить повреждение окружающих здоровых тканей. Поэтому его можно наносить в течение длительного периода времени из-за его низкой токсичности. Кроме того, ПГМБ с меньшей вероятностью вызывает аллергические реакции, сенсибилизацию или резистентность.

В ЕР 1404311 В1 описаны синергетические эффекты полигексанида и амфотерных поверхностно-активных веществ бетаинового типа при лечении ран [1]. Однако недавняя публикация показала, что использование указанной композиции может иметь негативное влияние на дальнейшее лечение ран [3].

В другой композиции использовали смесь полигексанида, различных поверхностно-активных веществ и некоторых эксципиентов, таких как аллантоин, которые могут присутствовать в экстракте окопника, в качестве композиции раневой повязки. Фактически, это исследование посвящено разработке композиции раневой повязки и не рассматривает синергетический эффект других биомолекул, которые присутствуют в экстракте окопника, таких как розмариновая кислота, растительный клей, таннины и инулин с алантоином [5].

Эмульгирующий агент (поверхностно-активное вещество):

Полоксамеры представляют собой триблоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида в качестве эмульгирующего/смачивающего/ поверхностно-активного агента. Полоксамеры являются амфифильными, неионными и относительно нетоксичными поверхностно-активными веществами. Благодаря этим свойствам они являются особенно предпочтительными в настоящем изобретении. Благодаря амфифильному свойству они имеют превосходную способность очищать рану, подлежащую лечению. Из-за их поверхностно-активного характера они уменьшают поверхностное натяжение на коже, следовательно, они минимизируют адгезию микроорганизмов на ранах, таким образом, предотвращая развитие инфекции. Из-за их неионной структуры они не взаимодействуют с ПГМБ и не изменяют его эффективность, по сравнению с другими поверхностно-активными веществами, которые являются анионными или изменяют свой заряд в зависимости от окружающего рН. Из-за отсутствия токсичности они с успехом используются в композициях для лечения ран в комбинации с ПГМБ.

Полоксамеры - это амфифильные, неионные и относительно нетоксичные поверхностно-активные вещества. Полоксамеры являются синтетическими триблоксополимерами полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и имеют следующую химическую структуру (I) и общую формулу (II) (фиг. 1),

Фиг. 1: Молекулярная структура и общая формула полоксамера

Различные типы полоксамеров включены в Европейскую фармакопею PhEur 6,0 и фармакопею США USP32-NF27. В PhEur 6,0 указано, что можно добавлять подходящий антиоксидант. Типы полоксамеров отличаются количеством звеньев этиленоксида (а) и пропиленоксида (b). Как правило, 'а' находится в диапазоне от 2 до 130 и 'b' находится в диапазоне от 15 до 67, хотя следует понимать, что другие значения для 'а' и 'b' также возможны. Значения (а) и (b) в нескольких типах полоксамеров приведены в таблице 1.

Полоксамеры обычно встречаются в виде белых, воскообразных, сыпучих приллированных гранул или в виде литых твердых веществ. Они практически без запаха и вкуса. Полоксамеры являются стабильными материалами. Водные растворы стабильны в присутствии кислот, щелочей и ионов металлов. Они являются неионными сополимерами полиоксиэтилена и полиоксипропилена, используемыми главным образом в фармацевтических композициях в качестве диспергирующего агента, эмульгирующего агента, солюбилизирующего агента, лубриканта таблетки, смачивающего агента, гелеобразующего агента и загустителя. Полиоксиэтиленовый сегмент является гидрофильным, а полиоксипропиленовый сегмент является гидрофобным.

Химическое название полоксамера - α-гидро-ω-гидроксиполи(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)поли(оксиэтиленовый) блоксополимер.

Все полоксамеры химически сходны по своему составу, отличаясь только относительными количествами пропиленоксида и этиленоксида, добавляемыми в процессе производства. Их физические и поверхностно-активные свойства изменяются в широком диапазоне, коммерчески доступно некоторое количество различных типов. Полоксамеры используют в качестве эмульгаторов во внутривенных жировых эмульсиях, а также в качестве солюбилизирующих и стабилизирующих агентов для поддержания прозрачности эликсиров и сиропов. Полоксамеры (№ Cas: 9003-11-6) также можно использовать в качестве смачивающих агентов; в мазях, основах суппозиториев и в гелях; и в качестве связующих веществ для таблеток и покрытий.

Химические свойства типов полоксамеров, включенных в PhEur 6,0 и USP32-NF27, приведены в таблице 2.

Полоксамеры представляют собой амфифильные молекулы. Полипропиленоксидный центр состоит из гидрофобного ядра, в то время как полиэтиленоксидные цепи состоят из гидрофильной части молекулы. Из-за их поверхностно-активной природы они уменьшают поверхностное натяжение на коже, следовательно, они минимизируют адгезию микроорганизмов на ранах, таким образом, предотвращают развитие инфекции.

Полоксамеры также могут быть использованы в терапевтических целях в качестве смачивающих агентов в композициях глазных капель, при лечении почечных камней, а также в качестве очищающих средств для кожных ран.

Особенно предпочтительные полоксамеры, используемые в настоящем изобретении, могут быть выбраны из полоксамера 124, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407, свойства которых приведены в таблице 2 выше. Среди этих полоксамеров полоксамер 188 является особенно предпочтительным.

Полоксамер 188 использовали в качестве эмульгатора для фторуглеродов, используемых в качестве искусственных заменителей крови, а также при приготовлении твердых дисперсных систем. Совсем недавно полоксамеры нашли применение в системах доставки лекарственных средств.

С терапевтической целью полоксамер 188 вводят перорально в качестве увлажняющего агента и смазки для дефекации в лечении запора; он, как правило, используется в сочетании со слабительным.

Добавление нетоксичного поверхностно-активного вещества полоксамера 188 в спонж с мелкими порами минимизирует повреждение ткани, сохраняя при этом эффективность механической очистки по удалению бактерий. Его нетоксичность предотвращает раздражение конъюнктивы пациента. Этот раневой очиститель не изменяет сопротивление раны к инфекции и заживляемость, а также не изменяет клеточные компоненты крови. Несмотря на то, что он не проявляет антибактериальной активности, он минимизирует адгезию микроорганизмов к ранам и, таким образом, предотвращает развитие инфекции.

Другими полоксамерами, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются полоксамеры 338 и 407. Полоксамеры 338 и 407 используются в растворах для ухода за контактными линзами. Исследования полоксамера 407, который проявляет термообратимые свойства, для оптимизации температуры композиции продемонстрировали свойства повышения иммуномодуляции и цитотоксичности.

Компанией BASF Corp. для двух категорий полоксамеров присвоены торговые наименования, а именно, Pluronic и Kolliphor. Бренд Pluronic предназначен для использования в косметической промышленности в виде эмульгаторов типа масло-в-воде, моющих средств для мягких продуктов для лица и диспергирующего агента, в то время как бренд Kolliphor предназначен для использования в качестве медицинского средства или эксципиента лекарственного средства.

Полоксамеры используют в различных пероральных, парентеральных и местных фармацевтических композициях, и, как правило, считаются нетоксичными и не вызывающими раздражения материалами. Полоксамеры не метаболизируются в организме. Исследования токсичности на животных, на собаках и кроликах, показали, что полоксамеры не являются раздражающими и сенсибилизирующими при нанесении на глаза, десны и кожу в количестве 5% масса/объем и 10% масса/объем. В 14-дневном исследовании внутривенного введения в концентрациях до 0,5 г/кг/сутки кроликам не было отмечено явных побочных эффектов. Аналогичное исследование, проведенное с собаками, также не показало никаких неблагоприятных эффектов для уровней дозирования до 0,5 г/кг/сутки. В более долгосрочном исследовании на крысах, получавших 3% масс./масс. или 5% масс./масс. полоксамера в продуктах питания в течение 2-х лет, не продемонстрировано каких-либо существенных признаков токсичности. Однако крысы, получавшие 7,5% масс./масс. полоксамера в питании показали некоторое снижение темпа роста. Не наблюдали гемолиза клеток крови человека в течение более 18 часов при 258 QC (Контроль качества) при концентрации растворов полоксамера 0,001-10% масса/объем.

Включены в базы данных неактивных ингредиентов FDA (IV инъекции, ингаляции, офтальмологические препараты, пероральные порошки, растворы, суспензии и сиропы, препараты для местного применения).

Включены в непарентеральные лекарства, лицензированные в Великобритании. Включены в Перечень разрешенных немедицинских ингредиентов Канады.

Дополнительные эксципиенты

Дистиллированная вода

В настоящем изобретении в композициях предпочтительно используют очищенную воду. Очищенная вода может быть, в частности, получена перегонкой воды или деионизацией воды. Таким образом, очищенная вода в настоящей заявке, относится к воде, которая механически отфильтрована или обработана для очистки. Дистиллированная вода и деионизированная (ДИ) вода являются наиболее распространенными формами очищенной воды, но вода также может быть очищена с помощью других процессов, в том числе, обратного осмоса, фильтрации через уголь, микрофильтрации, ультрафильтрации, окисления ультрафиолетом или электродиализа.

В настоящем изобретении предпочтительно используют дистиллированную

воду.

Соповерхностно-активные вещества:

Композиция может дополнительно содержать дополнительные соповерхностно-активные вещества для улучшения растворимости любых растительных ингредиентов, которые могут быть добавлены (см. описание ниже), или для дополнительного снижения цитотоксичности композиции.

В патенте ЕР 1404311 В1 раскрыт синергический эффект ПГМБ и некоторых амфотерных поверхностно-активных веществ, которыми являются глициновые, сульфосукцинатные и амидные производные неразветвленной жирной кислоты. Указанный патент заявляет композицию, включающую ПГМБ и поверхностно-активное вещество на основе производного неразветвленной жирной кислоты. Кроме того, в этом патенте заявляется, что производным неразветвленной жирной кислоты должно быть глициновое, сульфосукцинатное или амидное производное. Поверхностно-активные вещества, описанные в ЕР 1404311 В1, также могут быть использованы в настоящем изобретении в качестве соповерхностно-активных веществ в комбинации с триблоксополимерами. Однако поверхностно-активные вещества, описанные в ЕР 1404311 В1, не всегда могут быть предпочтительными для композиций для лечения раны.

В настоящее время было обнаружено, что амфотерные поверхностно-активные вещества, отличные от производных неразветвленных жирных кислот, описанных в ЕР 1404311 В1, обеспечивают по меньшей мере такой же синергический эффект.

Такие поверхностно-активные вещества описаны далее и, в частности, используются в композициях согласно изобретению.

Когда поверхностно-активное вещество имеет как анионные, так и катионные группы, его называют амфотерным или цвиттер-ионным. Несмотря на то, что они несут положительные и отрицательные заряды на различных атомах в водном растворе при их изоэлектрической точке, они электрически нейтральны. В зависимости от состава и условий рН, поверхностно-активные вещества могут иметь анионные или катионные свойства. Однако некоторые амфотерные поверхностно-активные вещества устойчивы к рН, и их суммарный заряд не зависит от изменения рН. Амфотерные поверхностно-активные вещества можно классифицировать в основном на 3 группы: производные бетаина, аминоксида и имидазолия. Бетаины, с другой стороны, можно разделить на три подгруппы, а именно глицинбетаин, сультаин и фостаин. Глицинбетаин является природной формой бетаина и несет карбоксильную группу (фиг. 2а), в то время как сультаин несет сульфопропильную группу (фиг. 2b).

Фиг. 2: Общая структура алкилбетаинов (а) и алкилсультаинов (b). R: длинные цепи неразветвленной алкильной группы (насыщенной) или алкенильной группы (ненасыщенной).

Соповерхностно-активные вещества в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно выбирают из глициновых, сульфосукцинатных и амидных производных неразветвленной жирной кислоты, алкилсультаинов, алкиламиноксидов, алкильных производных имидазолия и производных пантенола.

Из них соповерхностно-активные вещества в соответствии с настоящим изобретением более предпочтительно выбирают из алкилсультаинов, алкиламиноксидов, алкильных производных имидазолия и производных пантенола. Поверхностно-активные вещества на основе аминооксида и имидазолия также могут быть производными неразветвленных жирных кислот. С другой стороны, поверхностно-активные вещества бетаинового типа могут быть выбраны из производных жирных спиртов или жирных аминов. Противомикробная активность указанных поверхностно-активных веществ хорошо известна [6-8].

Из указанных соповерхностно-активных веществ, алкилсультаины, алкиламиноксиды, алкильные производные имидазолия и производные пантенола являются предпочтительными в качестве соповерхностно-активных веществ для композиций согласно изобретению. Алкильная группа, в любом случае может быть разветвленной или неразветвленной, имеющей 8-18 атомов углерода, предпочтительно 10-16 атомов углерода и наиболее предпочтительно 10-14 атомов углерода. Кроме того, алкильная группа может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной углеродной цепью. Предпочтительные аминоксиды включают лаураминоксид (Cas №: 1643-20-5), лаурамидопропиламиноксид (Cas №: 61792-31-2), кокаминоксид (№ Cas: 61788-90-7), кокамидопропиламиноксид (Cas №: 68155-09-9), миристаминоксид (Cas №: 3332-27-2), сояамидопропиламиноксид (№ Cas: 223707-70-8). Предпочтительные имидазолиновые поверхностно-активные вещества включают динатрий кокоамфодиацетат (Cas №: 68650-39-5) динатрий лауроамфодиацетат (Cas №: 14350-97-1), лауроамфоацетат натрия (Cas №: 26837-33-2) динатрий кокоамфодипропионат (Cas №: 68604-71-7), кокоамфоацетат натрия (Cas №: 68334-21-4).

Кроме того, катионные поверхностно-активные вещества на основе производных пантенола также могут быть использованы в композиции. Примером такого типа катионных поверхностно-активных веществ является пантенилгидроксипропилстеардимония хлорид (Cas: 132467-76-6), показанный на фиг. 3.

Фиг. 3: Структура пантенилгидроксипропилстеардимония хлорида. R - это СН₃(СН₂)₁₇-

Пантенол (Cas №: 81-13-0) представляет собой спиртовое производное пантотеновой кислоты (витамин В5), и, таким образом, является провитамином В5. Пантенол улучшает гидратацию, уменьшает зуд и воспаление кожи, и ускоряет восстановление эпидермальных ран. Помимо того, что он является производным пантенола, пантенилгидроксипропилстеардимония хлорид несет группу четвертичного аммония, которая может проявлять дополнительную противомикробную активность в композиции.

Следует отметить, что поверхностно-активные вещества на основе произв