Способ получения флуоксастробина

Способ получения флуоксастробина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение предусматривает новый способ получения флуоксастробина

Уровень техники

[0002] Флуоксастробин представляет собой соединение типа стробилурина с фунгицидной активностью для контроля грибковых заболеваний, таких как альтернариоз, фитофтороз, пятнистость листьев, листовая ржавчина и ризоктониоз (Rhizoctonia solani). Флуоксастробин зарегистрирован как средство для внекорневого опрыскивания арахиса, клубневых и луковичных растений, растений с черешковыми листьями, плодоносящих растений и дерна, а также для протравливания семенного картофеля, семян арахиса и семян дерновых трав. Применение, связанное с обработкой дерна (почвы), должны осуществлять профессионалы-специалисты по борьбе с сельскохозяйственными вредителями.

[0003] Фирма Bayer предлагает несколько способов синтеза флуоксастробина, но все они включают последовательную реакцию 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (5) с 2-хлорфенолом и О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил) метанона (13), описанную в патенте США №6,734,304.

[0004] Необходимость в новых эффективных, масштабируемых и экономичных методах синтеза флуоксастробина остается до сих пор.

Сущность изобретения

[0005] В настоящем изобретении предусматривается способ получения флуоксастробина с использованием

(i) взаимодействия О-метилоксима бензофуран-3(2Н)-она (10) с алкилнитритом в присутствии кислоты с региоселективным образованием преимущественно изомера О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А):

(ii) взаимодействия О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) с 2-галогенэтанолом с образованием О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А):

(iii) реакции О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А) с основанием с региоселективным образованием О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13):

(iv) реакции 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) в растворителе, и Настоящее изобретение необязательно, в присутствии основания, с образованием О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14):

(v) реакции О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14) с 2-хлорфенолом в растворителе, и необязательно в присутствии основания. с образованием флуоксастробина без примеси (Z)-флуоксастробина даже в следовых количествах:

[0006] Настоящее изобретение предусматривает также способ получения флуоксастробина, включающий:

(i) реакцию 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с О-метилоксимом (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15), необязательно в среде растворителя и необязательно в присутствии основания, с образованием О-метилоксима (Z)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил) метанона (16):

(ii) реакцию О-метилоксима (Z)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14) с 2-хлорфенолом, необязательно в растворителе и необязательно в присутствии основания, с образованием (Z)-флуоксастробина:

(iii) изомеризацию (Z)-флуоксастробина с образованием флуоксастробина:

[0007] Изобретение предусматривает также способ получения флуоксастробина, включающий:

(i) реакцию 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с 2-хлорфенолом, необязательно в растворителе и необязательно в присутствии основания, с образованием 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (17):

(ii) реакцию 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (17) с О-метилоксимом (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15), необязательно в растворителе и необязательно в присутствии основания, с образованием (Z)-флуоксастробина:

(iii) изомеризацию (Z)-флуоксастробина с образованием флуоксастробина:

[0008] В изобретении также предусматривается способ получения О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13)

включающий:

(i) реакцию О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10) с алкилнитритом в присутствии кислоты с региоселективным образованием преимущественно изомера О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А):

(ii) реакцию О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандион (11А) с 2-галогенэтанолом с образованием О³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона О²-(2-гидроксиэтил) (12А):

(iii) реакцию О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А) с основанием с региоселективным образованием О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13):

[0009] Изобретение включает также способ региоселективного получения О-метилоксима (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15)

включающий:

(i) взаимодействие О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10) с алкилнитритом в присутствии основания с региоселективным образованием преимущественно изомера О³-метилдиоксима (3Z)-2,3-бензофурандиона (11В):

(ii) взаимодействие О³-метилдиоксима (3Z)-2,3-бензофурандион (11В) с 2-галогенэтанолом с образованием О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3Z)-бензофуран-2,3-диона (12В);

и

(iii) реакцию O²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3Z)-бензофуран-2,3-диона (12В) с региоселективным образованием О-метилоксима (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15):

Подробное описание изобретения

[0010] Ниже следует подробное описание изобретения, проиллюстрированное прилагаемыми рисунками. Однако это изобретение может быть воплощено во множестве различных форм и не ограничивается представленными вариантами. Скорее эти варианты предоставляются для того, чтобы это раскрытие было подробным и исчерпывающим и полностью описывало объем изобретения специалистам в данной области техники. По всему описанию одинаковые цифры (номера позиций) относятся к одинаковым соединениям.

[0011] Способ получения флуоксастробина включает:

(i) взаимодействие О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10) с алкилнитритом в присутствии кислоты с региоселективным образованием преимущественно изомера О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А);

(ii) взаимодействие O³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) с 2-галогенэтанолом с образованием О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А);

(iii) взаимодействие О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А) с основанием с региоселективным образованием О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13):

(iv) взаимодействие 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) в растворителе, и необязательно, в присутствии основания, с образованием О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14):

(v) взаимодействие О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14) с 2-хлорфенолом в растворителе, и необязательно в присутствии основания, с образованием флуоксастробина без примеси (Z)-флуоксастробина даже в следовых количествах:

[0012] При осуществлении указанного выше способа О-метилоксим бензофуран-3(2H)-онА (10) может взаимодействовать с алкилнитритом в присутствии растворителя, и необязательно в присутствии кислоты, с образованием исключительно или в преобладающем количестве О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) в смеси О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) и О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (должно быть (3Z)-) (11В). Алкилнитрит может представлять собой бутилнитрит или трет.бутилнитрит. Кислота может быть соляной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, фосфорной кислотой или их комбинациями. Растворитель может представлять собой сложноэфирный растворитель, например, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат или их комбинации.

[0013] Согласно одному из вариантов содержание О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) в смеси изомеров (3E)- и (3Z)-, (11А) and (11В), соответственно, может составлять от 90% до 94%. Содержание О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) в смеси изомеров может быть определено различными аналитическими методами, которые известны среднему специалисту в данной области техники. Например, содержание О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) в смеси изомеров (3Е)- и (3Z)- может быть определено методом HPLC (ВЭЖХ).

[0014] Взаимодействие О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10) с алкилнитритом с образованием О³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) можно осуществлять при температуре от примерно 0°С до примерно 60°С, и, в частности, от примерно 0°С до примерно 40°С.

[0015] В соответствии со способом, описанным выше, O³-метилдиоксим (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) может реагировать с 2-галогенэтанолом, в присутствии растворителя, и необязательно в присутствии основания, с образованием O²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А). 2-галогенэтанол может представлять собой 2-хлорэтанол или 2-бромэтанол. Применяемое основание может быть гидроксидом металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, или их комбинациями. Используемый растворитель может представлять собой кетонный растворитель, нитрильный растворитель, амидный растворитель, сульфоксидный растворитель, сульфонный растворитель, воду или комбинацию указанных растворителей. Неограничивающие примеры кетонных растворителей включают ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон. Неограничивающий пример нитрильных растворителей включает ацетонитрил. Неограничивающие примеры амидного растворителя включает N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DME"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP") и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). Неограничивающий пример сульфоксидного растворителя включает диметилсульфоксид ("DMSO"). Неограничивающий пример сульфонного растворителя включает сульфолан.

[0016] Взаимодействие O³-метилдиоксима (3E)-2,3-бензофурандиона (11А) с 2-галогенэтанолом с образованием О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А) можно осуществлять при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, и в частности, от примерно 70°С до примерно 85°С.

[0017] В соответствии со способом, описанным выше, О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксим (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А) может быть обработан основанием с получением О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13). Основание может представлять собой гидроксид металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или их комбинации.

[0018] Взаимодействие O²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А) с образованием О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) можно осуществлять при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, и в частности, от примерно 65°С до примерно 75°С.

[0019] В соответствии со способом, описанным выше, X₁ может обозначать фтор, хлор, бром и йод. В частности, X₁ может быть хлором.

[0020] Стадию взаимодействия О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14) с 2-хлорфенолом можно проводить в присутствии третичного амина, в частности, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана ("DABCO"), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена ("DBN") или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена ("DBU"), и, предпочтительно, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана ("DABCO").

[0021] Согласно одному из вариантов количество 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана может быть равно от примерно 0.02 до примерно 0.4 молей на моль О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14).

[0022] Согласно другому варианту количество 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана может составлять от примерно 0.02 до примерно 0.2 молей на моль О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14).

[0023] Стадии (ii), (iii), (iv) и (v) при осуществлении способа получения флуоксастробина можно проводить в одном реакционном сосуде, то есть, без выделения и очистки интермедиатов (12А), (13) и (14).

[0024] На стадии взаимодействия 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) количество 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5) может составлять от примерно 1 до примерно 4 молей на один моль О-метилоксима (Е)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13).

[0025] На стадии взаимодействия О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14) с 2-хлорфенолом количество 2-хлорфенола может быть равно от примерно 0.8 до примерно 4 молей на один моль О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14).

[0026] Стадии (iv) и (v) способа получения флуоксастробина можно осуществлять в присутствии растворителя. Согласно одному из вариантов растворитель может включать углеводородный растворитель, галогенсодержащий углеводородный растворитель, простой эфир, кетонный растворитель, нитрильный растворитель, амидный растворитель, сложноэфирный растворитель, сульфоксидный растворитель, сульфонный растворитель, воду или их комбинацию. Углеводородный растворитель может включать алифатический растворитель, алициклический растворитель, ароматический растворитель или их комбинацию. Неограничивающие примеры углеводородного растворителя включают петролейный эфир, пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, 1,2-ксилол, 1,3-ксилол, 1,4-ксилол, этилбензол и кумол. Неограничивающие примеры галогенсодержащего углеводородного растворителя включают хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан и 1,1,2-трихлорэтан. Неограничивающие примеры простых эфиров включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтрет.бутиловый эфир, метилтрет.амиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран ("THF"), 2-метилтетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан ("DME") и анизол. Неограничивающие примеры кетонных растворителей включают ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон, циклопентанон и циклогексанон. Согласно одному из вариантов кетонный растворитель может включать метилизобутилкетон. Неограничивающие примеры нитрильного растворителя включают ацетонитрил ("ACN"), пропионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил и бензонитрил. Неограничивающие примеры амидных растворителей включают N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DMA"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP") и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). Неограничивающие примеры сложноэфирных растворителей включают метилацетат и этилацетат. Неограничивающим примером сульфоксидного растворителя является диметилсульфоксид ("DMSO"). Неограничивающим примером сульфонного растворителя является сульфолан.

[0027] Согласно одному из вариантов растворитель может представлять собой смесь углеводородного растворителя и амидного растворителя.

[0028] Например, растворитель может быть смесью ароматического углеводорода и амидного растворителя. Неограничивающими примерами ароматического углеводородного растворителя в этой смеси могут быть бензол, толуол, 1,2-ксилол, 1,3-ксилол, 1,4-ксилол, этилбензол и кумол. Неограничивающие примеры амидных растворителей включают N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DMA"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP") и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). В частности, растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя, такого как любой ксилол или толуол, и амидного растворителя, который может представлять собой, например, N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DMA"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP") и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). Чаще растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя, такого как любой ксилол, и амидного растворителя, например, N,N-диметилформамида ("DMF"), N,N-диметилацетамида ("DMA"), N-метилформамида, N-метилпирролидона ("NMP") и гексаметилфосфортриамида ("НМРА"). Еще чаще растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, и амидного растворителя, такого как N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DMA"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP") и гексаметилфосфортриамид ("НМРА").

[0029] Кроме того, стадии (iv) и (v) этого способа получения флуоксастробина можно осуществлять в присутствии основания. Согласно одному из вариантов основание может включать неорганическое основание, органическое основание или их комбинации. Неорганическое основание может включать гидроксид, гидрид, ацетат (это не неорганическое основание), карбонат, бикарбонат или их комбинаций. Неограничивающие примеры неорганических оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат рубидия, карбонат цезия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия. Неограничивающие примеры органических оснований включают триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиламин, N,N-диизо-пропилэтиламин, N,N-диметилбензиламин, пиридин, 2-метилпиридин (2-пиколин), 2,6-диметилпиридин (2,6-лутидин), N-метилпиперидин, N-метилморфолин ("NMM"), N,N-диметиламинопиридин ("DMAP"), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен ("DBN") и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен ("DBU").

[0030] При осуществлении способа получения флуоксастробина стадию взаимодействия 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) можно осуществлять при температуре от примерно 0°С до примерно 100°С, и в частности, от примерно 40°С до примерно 80°С. Время реакции может колебаться от примерно 1 до примерно 10 ч, например, от примерно 1 до примерно 6 ч.

[0031] Также при осуществлении способа получения флуоксастробина стадию взаимодействия О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14) с 2-хлорфенолом можно осуществлять при температуре от примерно 0°С до примерно 100°С, и в частности, от примерно 40°С до примерно 90°С и, предпочтительно, от примерно 50°С до примерно 80°С. Время реакции может колебаться от примерно 15 мин до примерно 3 ч, в частности, от примерно 30 мин до примерно 1.5 ч.

[0032] Другой способ получения флуоксастробина, предусмотренный данным изобретением, включает:

(i) взаимодействие 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где X₁ обозначает галоген, с О-метилоксимом (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15), необязательно в присутствии растворителя и необязательно в присутствии основания, с образованием О-метилоксима (Z)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (16):

(ii) взаимодействие О-метилоксима (Z)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (16) с 2-хлорфенолом, необязательно в присутствии растворителя и необязательно в присутствии основания, с образованием (Z)-флуоксастробина:

(iii) изомеризацию (Z)-флуоксастробина с получением флуоксастробина:

[0033] Еще один способ получения флуоксастробина согласно настоящему изобретению включает:

(i) взаимодействие 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), где Х₁ обозначает галоген, с 2-хлорфенолом, необязательно в присутствии растворителя и необязательно в присутствии основания с получением 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (17):

(ii) взаимодействие 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (17) с О-метилоксимом (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15), необязательно в присутствии растворителя и необязательно в присутствии основания, с получением (Z)-флуоксастробина:

(iii) изомеризацию (Z)-флуоксастробина с образованием флуоксастробина:

[0034] Стадию изомеризации (Z)-флуоксастробина с образованием флуоксастробина можно осуществлять в присутствии растворителя и необязательно в присутствии кислого катализатора.

[0035] Кислый катализатор для изомеризации (Z)-флуоксастробина с образованием флуоксастробина может представлять собой органическую кислоту, неорганическую кислоту или их смесь. Неограничивающим примером органической кислоты может быть метансульфоновая кислота. Неограничивающим примером неорганической кислоты могут быть серная кислота и фосфорная кислота. Количество кислого катализа гора может составлять от примерно 0.2 молей до примерно 1.5 молей на один моль (Z)-флуоксастробина. Конкретно, количество кислого катализатора может составлять от примерно 0.8 молей до примерно 1.1 моля на один моль (Z)-флуоксастробина.

[0036] Растворитель, применяемый для изомеризации (Z)-флуоксастробина с получением флуоксастробина, может представлять собой нитрильный растворитель, амидный растворитель, сульфоксидный растворитель и сложноэфирный растворитель или их комбинацию. Неограничивающим примером нитрильного растворителя может быть ацетонитрил. Неограничивающим примером амидного растворителя может быть N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DME"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP" и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). Неограничивающий пример сульфоксидного растворителя включает диметилсульфоксид ("DMSO"). Неограничивающие примеры сложноэфирного растворителя включают метилацетат, этилацетат, изопропилацетат и н-бутилацетат.

[0037] О-метилоксим (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2 гидроксифенил)метанона (15), используемый в описанном выше способе, может быть получен следующим образом:

(i) осуществляют взаимодействие О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10) с алкилнитритом в присутствии основания с получением О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) в качестве преобладающего изомера:

(ii) осуществляют взаимодействие О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) с 2-галогенэтанолом с получением O²-(2-гидроксиэтил)- О³-метилдиоксима (Z)-бензофуран-2,3-диона (12В):

и (iii) осуществляют взаимодействие О²-(2-гидроксиэтил)- О³-метилдиоксима (Z)-бензофуран-2,3-диона (12В) с основанием с получением О-метилоксима (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15):

[0038] При осуществлении описанного выше способа О-метилоксим бензофуран-3(2H)-она (10) может реагировать с алкилнитритом в присутствии растворителя, и необязательно в присутствии основания, с образованием О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В), исключительно или в качестве преобладающего изомера, в смеси О³-метилдиоксима (E)-2,3-бензофурандиона (11А) и О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В). Алкилнитрит может представлять собой н-бутилнитрит или трет.бутилнитрит. Основание может быть гидроксидом металла, гидридом металла, алкоксидом металла или их комбинациями. Гидроксид металла может представлять собой гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или их комбинации. Гидрид металла может быть гидридом натрия. Алкоксид металла может быть трет.бутоксидом калия. Растворитель может представлять собой сложноэфирный растворитель, сульфоксидный растворитель или их комбинацию. Неограничивающими примерами амидного растворителя могут быть N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DME"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP" и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). Неограничивающий пример сульфоксидного растворителя включает диметилсульфоксид ("DMSO").

[0039] Содержание О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) в смеси изомеров (3Е)- и (3Z)-, (11А) и (11В) соответственно, может составлять от 95% до 98%. Содержание О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) в смеси изомеров (3Е)- и (3Z)- может быть определено различными аналитическими методами, известными среднему специалисту в данной области техники. Например, содержание О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) в смеси изомеров (3E)- и (3Z)- может быть определено методом HPLC.

[0040] Взаимодействие О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10) с алкилнитритом с образованием О³-метилдиоксима (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) можно осуществлять при температуре от примерно 5°С до примерно 60°С, в частности, от примерно 20°С до примерно 40°С.

[0041] При осуществлении описанного выше способа O³-метилдиоксим (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) может реагировать с 2-галогенэтанолом в присутствии растворителя, и необязательно в присутствии основания, с образованием O²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (Z)-бензофуран-2,3-диона (12В). 2-галогенэтанол может представлять собой 2-хлорэтанол или 2-бромэтанол. Основание может представлять собой гидроксид металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия; гидроксид калия или их комбинации. Растворитель может представлять собой кетонный растворитель, нитрильный растворитель, амидный растворитель, сульфоксидный растворитель, сульфонный растворитель, воду или комбинацию указанных растворителей. Неограничивающие примеры кетонных растворителей включают ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон. Неограничивающий пример нитрильных растворителей включает ацетонитрил. Неограничивающие примеры амидного растворителя включает N,N-диметилформамид ("DMF"), N,N-диметилацетамид ("DME"), N-метилформамид, N-метилпирролидон ("NMP" и гексаметилфосфортриамид ("НМРА"). Неограничивающий пример сульфоксидного растворителя включает диметилсульфоксид ("DMSO"). Неограничивающий пример сульфонного растворителя включает сульфолан.

[0042] Взаимодействие О³-метилдиоксим (Z)-2,3-бензофурандиона (11В) С 2-галогенэтанолом с образованием О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (Z)-бензофуран-2,3-диона (12В) можно проводить при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, и в частности, от примерно 70°С до примерно 85°С.

[0043] При осуществлении описанного выше способа O²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксим (Z)-бензофуран-2,3-диона (12В) может быть обработан основанием с получением О-метилоксима (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15). Основание может представлять собой гидроксид металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или их комбинации.

[0044] Взаимодействие O²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (Z)-бензофуран-2,3-диона (12В) с образованием О-метилоксима (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) можно проводить при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, и в частности, от примерно 65°С до примерно 75°С.

[0045] Настоящее изобретение далее иллюстрируется примерами, которые не следует рассматривать как ограничительные.

ПРИМЕРЫ

[0046] Примерный подход к получению флуоксастробина показан на Схеме 1. Согласно Схеме 1 синтез начинается с хлорирования диэтилмалоната (1) при помощи подходящего хлорирующего агента, например, сульфурилхлорида. Полученный диэтил-2-хлормалонат (2) превращают в диэтил-2-фтормалонат (3), используя подходящий фторирующий реагент, такой как комплекс фтористый водород-триэтиламин. Последующая циклизация в среде формамида приводит к получению 5-фторпиримидин-4,6-диола (4), который обрабатывают подходящим хлорирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора, с получением 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (5). Как далее указано на Схеме 2, 4,6-дихлор-5-фторпиримидин (5) взаимодействует с О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) в подходящем растворителе и в присутствии основания с получением О-метилоксима (Е)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14), который далее реагирует с 2-хлорфенолом с образованием флуоксастробина. Как описано выше, последние две стадии синтеза можно осуществлять в одном реакционном сосуде, то есть, без выделения интермедиата, О-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (14).

Схема 1

[0047] Синтез О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) проиллюстрирован на Схеме 2А. В соответствии с этим способом осуществляют взаимодействие метилсалицилата с этилхлорацетатом в присутствии карбоната калия с получением метил-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата (6). Гидролиз метил-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата (6) с последующей последовательной циклизацией 2-(карбоксиметокси)бензойной кислоты (7) при помощи уксусного ангидрида в присутствии ацетата натрия приводит к получению бензофуран-3-илацетата (8), который превращают в бензофуран-3(2H)-он (9) путем метанолиза. Обработка бензофуран-3(2H)-она (9) О-метилгидроксиламином и ацетатом натрия обеспечивает получение О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10), который окисляют трет.бутилнитратом в среде соляной кислоты с получением О³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (11А). В присутствии гидроксида калия происходит раскрытие этиленоксидной группы О³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (11А) с получением О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А), который подвергают циклизации, катализируемой гидроксидом калия с образованием О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13).

Схема 2А

[0048] Другой способ синтеза О-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) проиллюстрирован на Схеме 2В. В соответствии с этим способом осуществляют взаимодействие метилсалицилата с этилхлорацетатом в присутствии карбоната калия с получением метил-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата (6). Гидролиз метил-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата (6) с последующей последовательной циклизацией 2-(карбоксиметокси)бензойной кислоты (7) при помощи уксусного ангидрида в присутствии ацетата натрия приводит к получению бензофуран-3-илацетата (8), который превращают в бензофуран-3(2H)-он (9) путем метанолиза. Обработка бензофуран-3(2H)-она (9) О-метилгидроксиламином и ацетатом натрия обеспечивает получение О-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (10), который окисляют трет.бутилнитратом в среде соляной кислоты с получением исключительного или преобладающего О³-метилдиоксима (3E)-бензофуран-2,3-диона (11А). В присутствии гидроксида калия и 2-галоидэтанола О³-метилдиоксим (3E)-бензофуран-2,3-диона (11А) может образовать О²-(2-гидроксиэтил)-O³-метилдиоксим (3E)-бензофуран-2,3-диона (12А), который может подвергаться циклизации, катализируемой гидроксидом калия с образованием О-метил-оксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13).

Схема 2В

[0049] Флуоксастробин может быть также получен, как показано на Схеме 3. В частности, 4,6-дихлор-5-фторпиримидин (5) взаимодействует с 2-хлорфенолом в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания с образованием интермедиата 4-хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (17), который затем реагирует с О-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (13) с получением флуоксастробина.

Схема 3

[0050] Как показано на Схеме 4, флуоксастробин может быть получен путем последовательного взаимодействия 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (5) с О-метилоксимом (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15) и затем с 2-хлорфенолом с образованием (Z)-флуоксастробина, который в подходящих условиях подвергается изомеризации с получением флуоксастробина.

Схема 4

[0051] Как показано далее на Схеме 5, флуоксастробин может быть получен путем последовательного взаимодействия 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (5) с 2-хлорфенолом, что приводит к получению 4-хор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (17), который далее при взаимодействии с О-метилоксимом (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (15) обеспечивает получение (Z)-флуоксастробина, который в подходящих условиях подвергается изомеризации с получением флуоксастробина.

Схема 5

[0052] Синтез флуоксастробина далее иллюстрируется на примере следующих экспериментальных процедур:

Метил-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (6)

[0053] Хлорэтилацетат медленно добавляли к смеси метилсалицилата (100 г, 0.657 моль), K₂СО₃ (100 г, 0.723 моль) в DMF (400 мл) при комнатной температуре (20-30°С). Реакционную смесь нагревали при 65-75°С в течение 12-18 ч. Протекание реакции контролировали методом ВЭЖХ (HPLC). После завершения реакции неорганические вещества отфильтровывали и промывали DMF. DMF отделяли от фильтрата с получением продукта, отвечающего нужным требованиям. Выход - 91-95%.

ИК (см^-1) 2985.71 m, 1725.89 s, 1598.81 s, 1489.10 s, 1448.49 s, 1378.78 m, 1300.25 m, 1250.90 m, 1193.64 s, 1136.53 w, 1088.35 s, 959.50 w, 834.93 w, 756.49 s, 706.30 w, 658.81 w. 1H ЯМР (400 MHz; CDCl₃) δ 1.306-1.271 (t, J=3.2 Hz, 3H), 3.906 (s, 3H), 4.292-4.238 (q, 2H), 4.713 (s, 2H), 6.897-6.877 (d, J=8 Hz, 1H), 7.068-7.028 (m, 1H,), 7.464-7.420 (m, 1H), 7.844-7.820 (dd, 1H, J=8 Hz). Степень чистоты согласно HPLC составляла 98.63%.

2-(Карбоксиметокси)бензойная кислота (7)

[0054] К раствору NaOH (40 г, 0.838 моль) в воде (300 мл) медленно добавляли метил-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (6) (100 г, 0.419 моль) при температуре 20-30°С (экзотермичность наблюдалась до температуры 50°С), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч. Протекание реакции контролировали методом ВЭЖХ (HPLC). После завершения реакции реакционную смесь подкисляли разбавленной (1:1 по объему) H₂SO₄ (50 мл) до рН=2-3 при температуре 20-35°С. Полученный сырой продукт осаждали при выдержке при перемешивании в течение 1 ч при температуре 20-30°С, затем сырой продукт отфильтровывали и промывали водой, получая продукт, который отвечал желаемым характеристикам. Выход этого продукта составил 71-87%.

ИК (KВr) (см^-1) 3467.78 w, 3178.72 m, 2756.30 w, 1743.43 s, 1678.65 s, 1367.36 s, 1236.72 s, 1056.69 s. 1H ЯМР (400 MHz; DMSO-d6) δ 4.734 (s, 2H), 6.975-6.954 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.008-6.954 (m, 1H), 7.457-7.413 (m, 1H), 7.633-7.610