2654213 - Новые 1,2-бис-сульфонамидные производные как модуляторы хемокинового рецептора

Новые 1,2-бис-сульфонамидные производные как модуляторы хемокинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым бис-сульфонамидным производным формулы I:

а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения воспалительных заболеваний глаз или кожных воспалительных заболеваний. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке потребуется приоритет предварительной заявки на патент США серийного №61/423941, поданной 16 декабря 2010 года, описание которой включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым 1,2-бис-сульфонамидным производным, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов хемокиновых рецепторов. Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием хемокинового рецептора(ССК).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хемокины являются группой пептидов размером 7-14 кД, которые играют важную роль в организации пополнения и миграции лейкоцитов при воспалении, и, следовательно, представляют собой важную мишень для противовоспалительных терапий (Wells et al., 2006). Они действуют за счет связывания с семью трансмембранными, сопряженными CG-белками рецепторами, хемокиновыми рецепторами. Хемокиновая система является сложной, содержащей около ~50 хемокинов и 20 хемокиновых рецепторов, идентифицированных у людей, которые зачастую действуют с избыточностью, что затрудняет выбор специфических антагонистов (Gerard and Rollins, 2001). Стратегии генетического нокаута подтвердили важность хемокинов как регуляторов иммунной функции, однако удаление отдельных хемокинов привело лишь к специфическим и относительно слабым дефектам воспалительной реакции, дополнительно подчеркивая комплексную избыточность этой системы. Селективность является решающей для применения антагонистов хемокиновых рецепторов при системных заболеваниях, в которых участвует система одного хемокина-рецептора, таких как атеросклероз, в котором система макрофаг/моноцит является основным игроком для обеспечения тонкого и специфического контроля иммунной функции (Weisberg et al., 2006; Feria and Diaz Gonzalezetal., 2006).

Многие глазные заболевания характеризуются неправильной миграцией и инфильтрацией клеток, таких как лейкоциты и эндотелиальные клетки, в глаза с разрушительным действием на глазные структуры (Wallace et al., 2004). В таких заболеваниях были идентифицированы хемокины, и неправильная регуляция хемокиновой системы является очевидной при отторжении роговичного трансплантата, диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации (ARMD), хронических воспалительных заболеваниях, таких как увеит, сухость глаз и так далее. У мышей с недостатком CCR2 или MCP-1 с возрастом развиваются признаки ARMD, включая отложения друз, неоваскуляризацию хороидеи и фоторецепторную атрофию, что указывает на решающую роль передачи сигнала этого хемокина и его рецептора (Amabati et al., 2003). Следовательно, ингибитор, специфичный для рецептора CCR2, может обладать потенциальным терапевтическим преимуществом при глазных заболеваниях, таких как ARMD. Напротив, в различных исследованиях на людях и животных было идентифицировано несколько хемокинов в различных формах увеита, которые вырабатываются резидентными и инфильтрующими клетками, что позволяет предположить заметную роль этих молекул в его патогенезе. Исследования в моделях увеита на крысах и мышах показали повышающую регуляцию моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), макрофагального воспалительного белка-1 (MIP-1), RANTES, стромального фактора-1 (SDF-1), которые являются сильнодействующими хемоаттрактантами для моноцитов и Т-клеток (Fang et al., 2004; Keino et al., 2003). Такие же открытия описаны в одноядерных клетках периферической крови у пациентов с острым передним увеитом (AAU), наиболее распространенной формой увеита у человека (Klitgaard et al., 2004). MCP-1 нокаутные мыши и CCR5 нокаутные мыши демонстрируют сниженный эндотоксин-индуцированный увеит, который является животной моделью AAU (Takeuchi et al., 2005; Tuallion et al., 2002). Было также показано, что блокирование вышележащей хемокиновой системы при помощи блокаторов NF-кВ существенно ослабляет экспериментальный AAU у крыс (Yang et al., 2005). Блокирование NF-кВ приводит к транскрипционному ингибированию многих хемокинов. Учитывая сложность патогенеза при увейте, маловероятно, что селективное ингибирование хемокинового рецептора при монотерапии обеспечит терапевтическое преимущество. Было показано, что такая же роль множественных хемокинов коррелирует с клинической стадией заболевания при диабетической ретинопатии и сухости глаз (Meleth et al., 2005; Yamagami et al., 2005). При этих глазных заболеваниях может быть полезно использование широкого спектра ингибиторов хемокиновых рецепторов, которые ингибируют действие широкого ряда хемокинов.

Первый описанный хемокиновый ингибитор широкого спектра (BSCI) был назван Пептидом 3, который был получен из последовательности человеческого хемокина MCP-1, и было показано, что он блокирует миграцию моноцитов в ответ на MCP-1, MIP-1, RANTES и SDF-1 (Reckless and Grainger. 1999). Циклический ретро-перевернутый аналог Пептида 3, созданный из D-аминокислот в обратной последовательности, который получил название NR58-3.14.3, оказался более сильнодействующим хемокиновым ингибитором (Beech et al., 2001). NR58-3.14.3 использовался для испытания противовоспалительного действия в животных моделях атеросклероза, воспаления легких, синдрома раздраженного кишечника и так далее (Beech et al., 2001; Grainger and Reckless. 2003; Tokuyama et al., 2005). Однако существует несколько недостатков применения этих BSCI в качестве долгосрочной терапевтической стратегии. Известные BSCI, которые являются пептидами, обладают относительно низкой эффективностью, слабой фармакокинетикой и не устойчивы in vivo. Кроме того, системного использование ингибиторов широкого спектра хемокиновых рецепторов потенциально может приводить к вредным побочным эффектам из-за их системного противовоспалительного действия. Однако при глазных заболеваниях локальное или местное применение предотвращает системное поглощение ингибитора широкого спектра. Выявление низкомолекулярного ингибитора нескольких хемокиновых рецепторов может быть очень полезным при лечении воспалительных глазных заболеваний. Учитывая данные о роли множественных хемокинов в ряде глазных заболеваний и эти результаты, авторы настоящего изобретения предполагают, что применение низко- и высокомолекулярных ингибиторов широкого спектра хемокиновых рецепторов будет иметь полезность при локальном лечении глазных воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, сухость глаз, диабетическую ретинопатию, аллергические глазные заболевания и пролиферативную ретинопатию. Следовательно, обработка множественных хемокинов представляет новый терапевтический подход к лечению глазных заболеваний.

В публикации WO 2001028537 описано получение бис-сульфонамидных производных как ингибиторов дегидрохинат-синтетазы и ферментов дегидрохиназы II типа. Соединения N,N'-(4-хлор-1,2-фенилен)бис-2-тиофенсульфонамид (CAS 335336-21-5) и N,N'-(4-хлор-5-метил-1,2-фенилен)бис-)2-тиофенсульфонамид (CAS 335335-03-0) описаны в публикации WO 2001028537.

В публикации WO 2006047302 описаны бис-сульфонамидные соединения как агонисты GalR1, их получение, фармацевтические композиции и применение в терапии. Соединения N,N'-(1,2-фениленбис-)-2-бензофурансульфонамид (CAS 885052-53-9) и N-[2-[[(4-хлорфенил]сульфонил]фенил]-2-бензофурансульфонамид (CAS 885052-31-3) описаны в публикации WO 2006047302.

В публикации US 7622583 описаны гетероариловые сульфонамиды в качестве антагонистов рецептора CCR2.

В публикации US 2008/0293720 описаны пиридинил-сульфонамидные модуляторы хемокиновых рецепторов.

В публикации WO 2005004810 описаны арилсульфонамидные производные в качестве антагонистов или обратных агонистов брадикинина В1.

В публикации WO 03/099773 описаны ингибиторы CCR9 и способы их применения.

В публикации WO 2008008374 описаны ингибиторы CCR2 и способы их применения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Открыта группа новых 1,2-бис-сульфонамидных производных, которые являются сильнодействующими и селективными модуляторами хемокиновых рецепторов. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием хемокиновых рецепторов. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист, частичный антагонист рецептора.

В настоящем изобретении описаны соединения Формулы I, которые обладают биологической активностью в отношении хемокинового рецептора. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием CCR.

В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, или его фармацевтически приемлемая соль, или их стереоизомерные формы, или их отдельные геометрические изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, цвиттер-ионы и их фармацевтически приемлемые соли:

где:

R¹ является H или замещенным или незамещенным C_1-6алкилом;

R² является H или замещенным или незамещенным C_1-6алкилом;

R³ является N или C-R⁷;

R⁴ является N или C-R⁸;

R⁵ является замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклом, замещенным или незамещенным C_3-8 циклоалкилом, замещенным или незамещенным C_3-8 циклоалкенилом или замещенным или незамещенным C_6-10 арилом;

R⁶ является 2-бензофураном, 2-тиенилом, 5-хлор-2-тиенилом, 4,5-дихлор-2-тиенилом, 4-хлор-3-метилфенилом или 4-хлор-3-трифторметилфенилом;

R¹⁵ является N или C-R¹⁶;

R¹⁷ является N или C-R¹⁸;

R⁷ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-6 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R⁹, NR¹⁰R¹¹ или гидроксилом;

R⁸ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-6 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴ или гидроксилом;

R¹⁶ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-6 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R¹⁹, NR²⁰R²¹ или гидроксилом;

R¹⁸ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-6 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R²², NR²³R²⁴ или гидроксилом;

R⁹ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R¹⁰ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R¹¹ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R¹² является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R¹³ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R¹⁴ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R¹⁹ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R²⁰ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R²¹ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R²² является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R²³ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом;

R²⁴ является H или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом; и включая соединения:

N-[3-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)пиридин-2-ил]тиофен-2-сульфонамид;

N-[2-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)фенил]тиофен-2-сульфонамид; и

N-{4,5-дихлор-2-[(3-тиенилсульфонил)амино]фенил}тиофен-2-сульфонамид;

и при условии, что:

а) R⁶ не является таким же, как R⁵;

б) если R⁵ является замещенным гетероциклом, то он не является

;

в) если R⁶ является 2-тиенилом, то все R⁷, R⁸, R¹⁶ и R¹⁸ не являются одновременно атомами водорода;

г) это соединение не представлено следующими структурами:

; ;

или .

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:

R¹ является H или замещенным или незамещенным С_1-6 алкилом;

R² является H или замещенным или незамещенным С_1-6 алкилом;

R³ является C-R⁷;

R⁴ является C-R⁸;

R⁵ является замещенным или незамещенным С_1-6 алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклом, замещенным или незамещенным С_3-8 циклоалкилом, замещенным или незамещенным С_3-8 циклоалкенилом или замещенным или незамещенным С_6-10 арилом;

R¹⁵ является C-R¹⁶;

R¹⁷ является C-R¹⁸;

R⁷ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-3 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R⁹, NR¹⁰R¹¹ или гидроксилом;

R⁸ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-3 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴ или гидроксилом;

R¹⁶ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-3 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R¹⁹, NR²⁰R²¹ или гидроксилом;

R¹⁸ является H, замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом, галогеном, -OC_1-3 алкилом, CN, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C(O)R²², NR²³R²⁴ или гидроксилом;