Композиции и способы ингибирования вирусной полимеразы

Композиции и способы ингибирования вирусной полимеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США 61/625994, поданной 18 апреля 2012.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вирусы ответственны за многие инфекционные заболевания животных, включая, в частности, млекопитающих и человека. В отличие от инфекций, вызванных бактериями, для профилактики и лечения вирусных инфекций эффективным является относительно небольшое число агентов. Биология вирусных заболеваний в настоящее время хорошо изучена, включая транскрипцию, трансляцию и репликацию вирусного генома. В РНК-содержащих вирусах важным ферментом является РНК-зависимая РНК-полимераза, которая отвечает за репликацию вирусного генома. РНК-зависимая РНК-полимераза является важным белком, кодируемым в геномах всех РНК-содержащих вирусов, не имеющих ДНК-стадии, которые имеют отрицательно-полярную РНК. Фермент катализирует синтез РНК-нити, комплементарной данной матричной РНК. Поскольку репликация вируса зависит от РНК-полимеразы, этот фермент является перспективной мишенью в разработке новых противовирусных соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, для применения в ингибировании вирусной РНК-полимеразной активности или вирусной репликации и при лечении вирусных инфекций. Соединения характеризуются, кроме того, благоприятной фармакокинетикой активного фармацевтического ингредиента, особенно в сочетании с энтеральным введением, включая, в частности, пероральное введение. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, а также к способам получения вышеуказанных соединений. Также предложены способы ингибирования вирусной РНК-полимеразной активности, вирусной репликации и лечения вирусных инфекций.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 представлен график, показывающий фармакокинетику соединения 12i в плазме крови после перорального введения однократной дозы соединения 12i (треугольники, контроль) и соединения 30f (круги, исследуемое соединение) крысам. N=4 в каждой группе.

На фигуре 2 представлен график, иллюстрирующий действие соединения 12i (соед. 1) на выживание хомяков, инфицированных вирусом желтой лихорадки. **Р<0,01 по сравнению с плацебо. ***Р<0,001 по сравнению с плацебо. dpi - дней после инфекции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аспектом настоящего изобретения является соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

L¹, L², L³, L⁴, L⁵ и L⁶, каждый, независимо, представляют собой связь или линкер -C(R⁰)₂-O-;

R⁰, в каждом случае независимо, представляет собой H или (C₁-C₆)алкил;

R¹, R² и R³, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H, аминоацил, аминотионил, ацил, R¹⁰OC(O)-, фосфорил и аминофосфорил; или R¹ и R², взятые вместе, или R² и R³, взятые вместе, выбраны из группы, включающей карбонил, тиокарбонил, фосфорил и (C₁-C₆)алкилфосфорил;

R⁴, R⁵ и R⁶, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H, ацил, фосфорил, алкилтио, R¹⁰OC(O)- и аминоалкил;

R⁷ представляет собой H; или R⁶, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, представляют собой -N=CR²⁰R²¹;

R¹⁰, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил;

R²⁰ и R²¹, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H, алкил, амино, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил;

при условии, что соединение, представленное формулой I, не представляет собой

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, представленное формулой IA, или его фармацевтически приемлемую соль:

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L¹-R¹ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L²-R² представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L³-R³ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L²-R² и L³-R³ являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из L²-R² и L³-R³ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L¹-R¹ и L³-R³ являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L¹-R¹ и L²-R² являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из L¹-R¹ и L²-R² представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из L¹-R¹ и L³-R³ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, L¹-R¹, L²-R² и L³-R³ являются одинаковыми; и никто из L¹-R¹, L²-R² и L³-R³ не представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, в каждом случае независимо, аминоацил представляет собой -C(=O)CH(NH₂)(CH₂)_nCHR³⁰R³¹, где n обозначает 0 или 1; и R³⁰ и R³¹ каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ и R³¹, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H и (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ и R³¹, каждый, независимо, представляют собой (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, n обозначает 0; и R³⁰ и R³¹ каждый, независимо, представляют собой метил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, в каждом случае независимо, аминотионил представляет собой -C(=S)CH(NH₂)(CH₂)_nCHR³⁰R³¹, где n обозначает 0 или 1; и R³⁰ и R³¹ каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ и R³¹ каждый, независимо, выбраны из группы, включающей H и (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ и R³¹ каждый, независимо, представляют собой (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, n обозначает 0; и R³⁰ и R³¹ каждый, независимо, представляют собой метил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, в каждом случае независимо, ацил представляет собой -C(=O)R⁴⁰, где R⁴⁰ выбран из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴⁰ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴⁰ представляет собой (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, в каждом случае независимо, R¹⁰ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, в каждом случае независимо, R¹⁰ представляет собой (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, в каждом случае независимо, аминофосфорил представляет собой -P(=O)(OR⁵⁰)NR⁵¹R⁵², где

R⁵⁰ выбран из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероаралкил и -(CH₂)_mSC(=O)C(CH₃)₂CH₂OH;

m обозначает 1 или 2;

R⁵¹ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил; и

R⁵² выбран из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -CR⁶⁰R⁶¹C(=O)OR⁶², где

R⁶⁰ и R⁶¹ каждый, независимо, представляют собой H или (C₁-C₆)алкил; и

R⁶² выбран из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁵⁰ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁵⁰ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁵⁰ представляет собой -(CH₂)_mSC(=O)C(CH₃)₂CH₂OH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, m обозначает 2.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁵¹ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁵² представляет собой аралкил.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁵² представляет собой -CR⁶⁰R⁶¹C(=O)OR⁶².

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁶⁰ представляет собой H; R⁶¹ представляет собой (C₁-C₆)алкил; и R⁶² представляет собой (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, представленное формулой IB, или его фармацевтически приемлемую соль:

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R⁷ представляет собой H; каждый из L⁴, L⁵ и L⁶ представляет собой связь; и каждый из любых двух из R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из R⁴ и R⁶ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R¹⁰ из группы R¹⁰OC(O)- в определениях R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, аминоалкил в определениях R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -CH₂N(CH₃)₂.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый из L⁴, L⁵ и L⁶ представляет собой связь; и R⁶, R⁷ и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, представляют собой -N=CR²⁰R²¹.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, R²⁰ представляет собой H и R²¹ представляет собой амино.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в соответствии с любым из вышеуказанных, каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой H.

Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой Н; по меньшей мере, один из L⁴, L⁵ и L⁶, представляет собой линкер -C(R⁰)₂-O-; и любой из R⁴, R⁵ или R⁶, связанный по меньшей мере с одним линкером -C(R⁰)₂-O-, представляет собой фосфорил.

Определения

Термин "алкил", используемый в настоящем документе, является термином, используемым в данной области техники, и обозначает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. В некоторых вариантах осуществления алкил с линейной цепью или разветвленной цепью имеет в своем скелете около 30 или менее атомов углерода (например, С₁-С₃₀ для линейной цепи, С₃-С₃₀ для разветвленной цепи), и, альтернативно, около 20 или менее атомов углерода. Подобным образом, циклоалкилы содержат от около 3 до около 10 атомов углерода в своей кольцевой структуре, и, альтернативно, около 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре.

Термин "амино" является термином, используемым в данной области техники, и относится как к незамещенным, так и замещенным аминам, например, группе, которая может быть представлена общей формулой:

и ,

где R_a, R_b и R_c, каждый, независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_x-R_d, или R_a и R_b, взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R_d представляет арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или полициклил; и x обозначает ноль или целое число в диапазоне от 1 до 8. В некоторых вариантах осуществления только один из R_a или R_b может представлять собой карбонил, например, R_a, R_b и азот, взятые вместе, не образуют имид. В других вариантах осуществления, R_a и R_b (и, необязательно, R_C), каждый, независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_x-R_d.

Термин "ацил" является термином, используемым в данной области техники, и относится к любой группе или радикалу вида RCO-, где R представляет собой любую органическую группу, например, алкил, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил. Типичные ацильные группы включают ацетил, бензоил и малонил.

Термин "аминоалкил", используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими аминогруппами.

Термин “аминоацил” является термином, используемым в данной области техники, и относится к ацильной группе, замещенной одной или несколькими аминогруппами.

Термин "аминотионил", используемый в настоящем документе, относится к аналогу аминоацила, в котором O в RC(O)- заменен на серу и, соответственно, имеет вид RC(S)-.

Термин “фосфорил” является термином, используемым в данной области техники, и может обычно быть представлен формулой:

где Q50 представляет собой S или O, и R59 представляет собой водород, низший алкил или арил; например, -P(O)(OMe)- или -P(O)(OH)₂. Когда она используется для замещения, например, алкила, фосфорильная группа фосфорилалкила может быть представлена общими формулами:

где Q50 и R59, каждый независимо, определены выше, и Q51 представляет собой О, S или N; например, -O-P(O)(OH)OMe или -NH-P(O)(OH)₂. Когда Q50 представляет собой S, фосфорильный фрагмент представляет собой "фосфоротиоат".

Термин "аминофосфорил" используемый в настоящем документе, относится к фосфорильной группе, замещенной по меньшей мере одной аминогруппой, как определено в настоящем документе; например, -P(O)(OH)NMe₂.

Термин “карбонил”, используемый в настоящем документе, относится к -C(O)-.

Термин “тиокарбонил”, используемый в настоящем документе, относится к -C(S)-.

Термин “алкилфосфорил”, используемый в настоящем документе, относится к фосфорильной группе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой, как определено в настоящем документе; например, -P(O)(OH)Me.

Термин “алкилтио”, используемый в настоящем документе, относится к алкил-S-.

Термин “арил” является термином, используемым в данной области техники, и относится к моноциклическим, бициклическим и полициклическим ароматическим углеводородным группам, например, бензол, нафталин, антрацен и пирен. Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях кольца одним или несколькими заместителями, такими как галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические группы, фторалкил (такой как трифторметил), циано или тому подобное. Термин "арил" также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец (кольца представляют собой "конденсированные кольца"), где по меньшей мере одно из колец является ароматическим углеводородом, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами.

Термин "гетероатом" является термином, используемым в данной области техники, и включает атом любого элемента, отличный от атома углерода или водорода. Иллюстративные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен и, альтернативно, кислород, азот или серу.

Термин "гетероарил" является термином, используемым в данной области техники, и относится к моноциклическим, бициклическим и полициклическим ароматическим группам, имеющим один или несколько гетероатомов в структуре кольца, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобное. "Гетероарил" может быть замещен в одном или нескольких положениях кольца одним или несколькими заместителями, такими как галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические остатки, фторалкил (такой как трифторметил), циано или тому подобное. Термин "гетероарил" также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец (кольца представляют собой "конденсированные кольца"), где по меньшей мере одно из колец является ароматической группой, содержащей один или несколько гетероатомов в структуре кольца, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами.

Термин “аралкил” является термином, используемым в данной области техники, и относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.

Термин “гетероаралкил” является термином, используемым в данной области техники, и относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.

Некоторые соединения, содержащиеся в композициях по настоящему изобретению, могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут быть оптически активными. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как включенные в объем настоящего изобретения. В заместителе, таком как алкильная группа, могут иметься дополнительные асимметрические атомы углерода. Все такие изомеры, а также их смеси, включены в настоящее изобретение.

Если требуется, например, конкретный энантиомер соединения по настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметрического синтеза, либо путем взаимодействия с хиральным вспомогательным соединением, когда полученную смесь диастереомеров разделяют, и вспомогательную группу отщепляют с получением желаемых чистых энантиомеров. С другой стороны, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически-активной кислотой или основанием, с последующим разделением образованных таким образом диастереоизомеров путем фракционной кристаллизации или хроматографическими методами, хорошо известными в этой области техники, и последующей регенерацией чистых энантиомеров.

Следует иметь в виду, что "замещение" или "замещенный с помощью" включает предполагаемое условие, при котором осуществляется замещение в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не подвергается спонтанно трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, отщепление или иная реакция.

Термин "замещенный" также включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, те, которые описаны в настоящем документе выше. Количество допустимых заместителей может быть равно одному или их может быть несколько, и они могут быть одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Объем настоящего изобретения не ограничивают каким-либо образом допустимыми заместителями органических соединений.

Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, внутри обложки.

Другие химические термины используются в настоящем документе в соответствии с их обычным употреблением в данной области, как проиллюстрировано, например, в словаре The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, включенном в настоящий документ посредством ссылки). Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно подразумевает специалист с обычной квалификацией в области, к которой относится настоящее изобретение.

Термин "защитная группа", используемый в настоящем документе, относится к временным заместителям, которые защищают потенциально реакционноспособные функциональные группы от нежелательных химических преобразований. Примеры таких защитных групп включают сложноэфирные группы карбоновых кислот и бороновых кислот, группы эфиров спиртов, а также группы ацеталей и кеталей альдегидов и кетонов. Например, фраза «N-концевая защитная группа» или «амино-защитная группа», используемая в настоящем документе, относится к различным амино-защитным гpуппам, которые могут быть использованы для защиты N-конца аминокислоты или пептида от нежелательных реакций в ходе процедур синтеза. Примеры подходящих групп включают ацильные защитные группы, такие как, для иллюстрации, формил, дансил, ацетил, бензоил, трифторацетил, сукцинил и метоксисукцинил; ароматические, как, например, бензилоксикарбонил (Cbz); и алифатические уретановые защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc) или 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc).

Термин "амино-защитная группа" или "N-концевая защитная группа" относится к таким группам, которые предназначены для защиты α-N-конца аминокислоты или пептида, или, в противном случае, для защиты аминогруппы аминокислоты или пептида от нежелательных реакций в процессе синтеза. Обычно используемые N-защитные группы описаны в обзоре Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)), который включен в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, защитные группы могут быть использованы в качестве пролекарств, которые легко расщепляются in vivo, например, путем ферментативного гидролиза, с высвобождением биологически активного исходного вещества. α-N-защитные группы включают группы низшего алканоила, такие как формил, ацетил ("Ac"), пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил и тому подобное; другие ацильные группы включают 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и тому подобное; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и тому подобное; образующие карбамат группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-этоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и тому подобное; арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и тому подобное, и силильные группы, такие как триметилсилил и тому подобные. Еще другие примеры включают теил, сукцинил, метоксисукцинил, суберил, адипил, азелаил, дансил, бензилоксикарбонил, метоксиазелалил, метоксиадипил, метоксисуберил и 2,4-динитрофенил.

Термин "карбокси-защитная группа" или "С-концевая защитная группа" относится к защищающей группу карбоновой кислоты сложноэфирной или амидной группе, используемых для блокирования или защиты функциональной группы карбоновой кислоты, в то время как выполняются реакции, охватывающие другие функциональные участки соединения. Карбоксизащитные группы описаны в обзоре Greene, Protective Groups in Organic Synthesis pp. 152-186 (1981), который включен в настоящем документе посредством ссылки. Кроме того, карбокси-защитная группа может быть использована в качестве пролекарства, тем самым карбокси-защитная группа может быть легко отщеплена in vivo, например, путем ферментативного гидролиза, с высвобождением биологически активного исходного вещества. Такие карбокси-защитные группы хорошо известны специалистам в данной области техники, широко применяются в защите карбоксильных групп в области пенициллина и цефалоспорина, как описано в патенте США № 3840556 и 3719667, описания которых, таким образом, включены в настоящий документ посредством ссылки. Типичными карбокси-защитными группами являются низший алкил C₁-C₈ (например, метил, этил или трет-бутил и тому подобное); арилалкил, такой как фенетил или бензил, и их замещенные производные, например алкоксибензильная или нитробензильная группы и тому подобное; арилалкенил, такой как фенилэтенил и тому подобное; арил и его замещенные производные, такие как 5-инданил и тому подобное; диалкиламиноалкил, такой как диметиламиноэтил и т.п.); алканоилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, изобутирилоксиметил, изовалерилоксиметил, 1-(пропионилокси)-1-этил, 1-(пивалоилокси)-1-этил, 1-метил-1-(пропионилокси)-1-этил, пивалоилоксиметил, пропионилоксиметил и тому подобное; циклоалканоилоксиалкильные группы, такие как циклопропилкарбонилоксиметил, циклобутилкарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил и тому подобное; ароилоксиалкил, такой как бензоилоксиметил, бензоилоксиэтил и тому подобное; арилалкилкарбонилоксиалкил, такой как бензилкарбонилоксиметил, 2-бензилкарбонилоксиэтил и тому подобное; алкоксикарбонилалкил или циклоалкилоксикарбонилалкил, такой как метоксикарбонилметил, циклогексилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонил-1-этил и тому подобное; алкоксикарбонилоксиалкил или циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, такой как метоксикарбонилоксиметил, трет-бутилоксикарбонилоксиметил, 1-этоксикарбонилокси-1-этил, 1-циклогексилоксикарбонилокси-1-этил и тому подобное; арилоксикарбонилоксиалкил, такой как 2-(феноксикарбонилокси)этил, 2-(5-инданилоксикарбонилокси)этил и тому подобное; алкоксиалкилкарбонилоксиалкил, такой как 2-(1-метокси-2-метилпропан-2-оилокси)этил и тому подобное; арилалкилоксикарбонилоксиалкил, такой как 2-(бензилоксикарбонилокси)этил и тому подобное; арилалкенилоксикарбонилоксиалкил, такой как 2-(3-фенилпропен-2-илоксикарбонилокси)этил и тому подобное; алкоксикарбониламиноалкил, такой как трет-бутилоксикарбониламинометил и тому подобное; алкиламинокарбониламиноалкил, такой как метиламинокарбониламинометил и тому подобное; алканоиламиноалкил, такой как ацетиламинометил и тому подобное; гетероциклилкарбонилоксиалкил, такой как 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и тому подобное; диалкиламинокарбонилалкил, такой как диметиламинокарбонилметил, диэтиламинокарбонилметил и тому подобное; (5-(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и тому подобное; и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и тому подобное. Типичные амидные карбокси-защитные группы представляют собой группы аминокарбонила и низшего алкиламинокарбонила. Например, аспарагиновая кислота может быть защищена на α-С-конце с помощью подвижной для кислоты группы (например, трет-бутил) и защищена на β-С-конце с помощью подвижной при гидрировании группы (например, бензил), потом защитную группу селективно удаляют в процессе синтеза. Как указано выше, карбокси-защитная группа может также представлять собой сложноэфирную группу, содержащую низший алкил, циклоалкил или арилалкил, например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, втор-бутиловый эфир, амиловый эфир, изоамиловый эфир, октиловый эфир, циклогексиловый эфир, фенилэтиловый эфир и т.п., или алканоилоксиалкиловый эфир, циклоалканоилоксиалкиловый эфир, ароилоксиалкиловый эфир или арилалкилкарбонилоксиалкиловый эфир.

Термин “аминокислота” является термином, используемым в данной области техники, и относится к альфа- и бета-аминокарбоновым кислотам, включая так называемые природные альфа-аминокислоты и неприродные аминокислоты. Природные альфа-аминокислоты, в частности, включают аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), аспарагиновую кислоту (Asp), цистеин (Cys), глутаминовую кислоту (Glu), глутамин (Gln), глицин (Gly), гистидин (His), изолейцин (Ile), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), орнитин (Orn), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), селеноцистеин, серин (Ser), таурин, треонин (Thr), триптофан (Trp), тирозин (Tyr) и валин (Val). Полярные встречающиеся в природе альфа-аминокислоты включают аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, гистидин, лизин, орнитин, серин, треонин и тирозин. Неполярные встречающиеся в природе альфа-аминокислоты включают аланин, глицин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан и валин.

Не встречающиеся в природе аминокислоты включают, но не ограничиваются ими, D-аминокислоты (то есть, аминокислота противоположной хиральности по отношению к встречающейся в природе форме), N-α-метил аминокислоты, C-α-метил аминокислоты, β-метил аминокислоты, β-аланин (β-Ala), норвалин (Nva), норлейцин (Nle), 4-аминомасляную кислоту (γ-Abu), 2-аминоизомасляную кислоту (Aib), 6-аминокапроновую кислоту (ε-Ahx), орнитин (Orn), гидроксипролин (Hyp), саркозин, цитруллин, цистеиновую кислоту, циклогексилаланин, α-амино изомасляную кислоту, трет-бутилглицин, трет-бутилаланин, 3-аминопропионовую кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту (2,3-diaP), D- или L-фенилглицин, D- или L-2-нафтилаланин (2-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (Tic), D- или L-2-тиенилаланин (Thi), D- или L-3-тиенилаланин, D- или L-1-, 2-, 3- или 4-пиренилаланин, D- или L-(2-пиридинил)аланин, D- или L-(3-пиридинил)аланин, D- или L-(2-пиразинил)аланин, D- или L-(4-изопропил)-фенилглицин, D-(трифторметил)-фенилглицин, D (трифторметил)-фенилаланин, D-п-фторфенилаланин, D- или L-п-бифенилаланин, D- или L-п-метоксибифенилаланин, метионин сульфоксид (MSO) и гомоаргинин (Хар). Другие примеры включают D- или L-2-индол(алкил)аланины и D- или L-алкилаланины, где алкил замещен или незамещен метилом, этилом, пропилом, гексилом, бутилом, пентилом, изопропилом, изобутилом или изопентилом, и фосфоно- или сульфатированные (например, -SO₃H) не карбоксилатные аминокислоты.

Другие примеры неприродных амино кислот включают 3-(2-хлорфенил)-аланин, 3-хлор-фенилаланин, 4-хлор-фенилаланин, 2-фтор-фенилаланин, 3-фтор-фенилаланин, 4-фтор-фенилаланин, 2-бром-фенилаланин, 3-бром-фенилаланин, 4-бром-фенилаланин, гомофенилаланин, 2-метил-фенилаланин, 3-метил-фенилаланин, 4-метил-фенилаланин, 2,4-диметил-фенилаланин, 2-нитро-фенилаланин, 3-нитро-фенилаланин, 4-нитро-фенилаланин, 2,4-динитро-фенилаланин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту, 1-нафтилаланин, 2-нафтилаланин, пентафторфенилаланин, 2,4-дихлор-фенилаланин, 3,4-дихлор-фенилаланин, 3,4-дифтор-фенилаланин, 3,5-дифтор-фенилаланин, 2,4,5-трифтор-фенилаланин, 2-трифторметил-фенилаланин, 3-трифторметил-фенилаланин, 4-трифторметил-фенилаланин, 2-циано-фенилаланин, 3-циано-фенилаланин, 4-циано-фенилаланин, 2-йод-фенилаланин, 3-йод-фенилаланин, 4-йод-фенилаланин, 4-метоксифенилаланин, 2-аминометил-фенилаланин, 3-аминометил-фенилаланин, 4-аминометил-фенилаланин, 2-карбамоил-фенилаланин, 3-карбамоил-фенилаланин, 4-карбамоил-фенилаланин, м-тирозин, 4-амино-фенилаланин, стирилаланин, 2-амино-5-фенил-пентановую кислоту, 9-антрилаланин, 4-трет-бутил-фенилаланин, 3,3-дифенилаланин, 4,4'-дифенилаланин, бензоилфенилаланин, α-метил-фенилаланин, α-метил-4-фтор-фенилаланин, 4-тиазолилаланин, 3-бензотиенилаланин, 2-тиенилаланин, 2-(5-бромтиенил)-аланин, 3-тиенилаланин, 2-фурилаланин, 2-пиридилаланин, 3-пиридилаланин, 4-пиридилаланин, 2,3-диаминопропионовую кислоту, 2,4-диаминобутановую кислоту, аллилглицин, 2-амино-4-бром-4-пентеновую кислоту, пропаргилглицин, 4-аминоциклопент-2-енкарбоновую кислоту, 3-аминоциклопентанкарбоновую кислоту, 7-амино-гептановую кислоту, дипропилглицин, пипеколиновую кислоту, азетидин-3-карбоновую кислоту, циклопропилглицин, циклопропилаланин, 2-метокси-фенилглицин, 2-тиенилглицин, 3-тиенилглицин, α-бензил-пролин, α-(2-фтор-бензил)-пролин, α-(3-фтор-бензил)-пролин, α-(4-фтор-бензил)-пролин, α-(2-хлор-бензил)-пролин, α-(3-хлор-бензил)-пролин, α-(4-хлор-бензил)-пролин, α-(2-бром-бензил)-пролин, α-(3-бром-бензил)-пролин, α-(4-бром-бензил)-пролин, α-фенетил-пролин, α-(2-метил-бензил)-пролин, α-(3-метил-бензил)-пролин, α-(4-метил-бензил)-пролин, α-(2-нитро-бензил)-пролин, α-(3-нитро-бензил)-пролин, α-(4-нитро-бензил)-пролин, α-(1-нафталенилметил)-пролин, α-(2-нафталенилметил)-пролин, α-(2,4-дихлор-бензил)-пролин, α-(3,4-дихлор-бензил)-пролин, α-(3,4-дифтор-бензил)-пролин, α-(2-трифторметил-бензил)-пролин, α-(3-трифторметил-бензил)-пролин, α-(4-трифторметил-бензил)-пролин, α-(2-циано-бензил)-пролин, α-(3-циано-бензил)-пролин, α-(4-циано-бензил)-пролин, α-(2-йод-бензил)-пролин, α-(3-йод-бензил)-пролин, α-(4-йод-бензил)-пролин, α-(3-фенил-аллил)-пролин, α-(3-фенил-пропил)-пролин, α-(4-трет-бутил-бензил)-пролин, α-бензгидрил-пролин, α-(4-бифенилметил)-пролин, α-(4-тиазолилметил)-пролин, α-(3-бензо[b]тиофенилметил)-пролин, α-(2-тиофенилметил)-пролин, α-(5-бром-2-тиофенилметил)-пролин, α-(3-тиофенилметил)-пролин, α-(2-фуранилметил)-пролин, α-(2-пиридинилметил)-