Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства

Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть эффективно использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного компонента.

Уровень техники

S1P (сфингозин-1-фосфат) продуцируется с помощью внутриклеточного пути церамида, в котором церамид является исходным материалом. Церамид продуцируется двумя путями, первый из которых представляет собой биосинтез de novo. Церамид также продуцируется деградацией сфингомиелина, элемента клеточной мембраны, в клетке. Уровень S1P в каждой ткани контролируется двумя биосинтетическими сфингозинкиназами (SphK) и двумя биоразлагаемыми S1P фосфатазами (S1P лиаза и лизофосфолипид-фосфатаза). S1P продуцируется фосфорилированием сфингозина сфингозинкиназой, и, как известно, опосредует различные клеточные реакции, такие как пролиферация клетки, формирование цитоскелета и миграция, адгезия и плотное сочленение, и морфогенез. S1P существует как комбинированная форма с белками плазмы, включая альбумин на высоком уровне (100~1000 нМ) в плазме, при этом он находится на низком уровне в тканях.

S1P связывается с рецептором S1P, рецептором, связанным с G-белком, проявляя различные биологические функции. До настоящего времени в качестве подтипов рецептора S1P известны подтипы S1P1~S1P5 и названы рецепторами гена дифференциации эндотелия (EDG) 1, 5, 3, 6 и 8 соответственно. Рецепторы S1P, как известно, участвуют в различных биологических функциях, таких как рециркуляция лейкоцитов, пролиферация нервных клеток, морфологические изменения, миграция, эндотелиальная функция, вазорегуляция и сердечно-сосудистое развитие.

В последние годы большое число исследований показало, что процесс передачи сигналов S1P с помощью этих рецепторов играет важную роль в серии реакций, связанных с рассеянным склерозом, включая воспалительный ответ и процесс репарации, и неселективный агонист S1P1 фактически одобрен в качестве терапевтического средства для лечения рассеянного склероза. Рецепторы S1P широко экспрессируются во многих клетках, связанных с индукцией рассеянного склероза. В частности, рецептор S1P1 играет важную роль в иммунной системе. Рецептор S1P1 главным образом экспрессируется на поверхности лимфоцитов, таких как Т-клетки и В-клетки, и отвечает на S1P в результате вовлечения в рециркуляцию лимфоцитов. В нормальном состоянии концентрация S1P выше в жидкости организма, чем в лимфоидной ткани, и, следовательно, лимфоциты покидают лимфоидную ткань за счет разницы концентрации S1P и циркулируют после циркуляции в эфферентных лимфатических узлах. Однако, если рецептор S1P1 в лимфоцитах подавляется агонистом S1P1, то выхода лимфоцитов из лимфоидной ткани не происходит, что приводит к снижению инфильтрации аутоагрессивных лимфоцитов, которые вызывают воспаление и повреждение тканей в центральной нервной системе (ЦНС). В результате достигается терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза. Финголимод, неселективный агонист S1P1, был одобрен в качестве перорального препарата для лечения рассеянного склероза. Когда он связывается с S1P1 рецептором для активации, рецептор деградирует или неожиданно интернализируется с поверхности лимфоцитов, и, таким образом действует в качестве функционального антагониста S1P1.

Содержание изобретения

Решаемые задачи

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих превосходным эффектом на рецептор сфингозин-1-фосфата, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или сольватов.

Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения новых соединений.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфат, содержащей в качестве активных компонентов новые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет особенно превосходный эффект для профилактики и лечения аутоиммунного заболевания, такого как рассеянный склероз

Технические средства

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, или к их фармацевтически приемлемым солям, изомерам или сольватам:

[Формула 1]

,

где

Х представляет собой С или N,

R1 представляет собой H или необязательно замещенный алкил,

R2 представляет собой H, необязательно замещенный алкил, галоген, CN, CF₃ или COCF₃,

W представляет собой C, N, C-алкокси, C-галоген или C-CN,

Q представляет собой CH₂O или ,

S выбирают из следующих остатков:

где

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3,

R3~R10 независимо представляют собой H, алкил, галоген, галогеналкил или алкоксиалкил,

R11 представляет собой H,

R12 представляет собой OH, NH₂,

В предпочтительных соединениях формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением, S выбрано из следующих групп:

где

R3~R10 независимо представляют собой H, метил, этил, фторид, хлорид, галогенметил, галогенэтил, алкоксиметил или алкоксиэтил,

R11 представляет собой H,

или

R12 представляет собой OH, NH₂,

или

При этом, если не указано иное, термин “соединения формулы 1” используется для обозначения всех соединений формулы 1, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты.

Термины, используемые при определении соединений формулы 1, определены следующим образом. Если не указано иное, следующие определения применяются к терминам, используемым по отдельности или как часть большой группы в настоящем документе.

означает положение, в котором заместитель связывается с кольцевой системой.

Термин "алкил", когда используется один или в комбинации, такой как "гетероалкил" означает неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, и предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода в сочетании с прямой цепью и/или разветвленной цепью насыщенного углеводородного радикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Каждый атом углерода необязательно замещен по меньшей мере одним из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₆-алкилокси, оксо или сульфонила незамещенного или замещенного алкилом.

Термин “алкокси” обозначает -O-алкил, в котором алкил такой, как определено выше.

Термин “галоген” обозначает заместитель, выбранный из группы фтора, хлора, брома и иода. Другие термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют свои первоначальные значения, если не указано иное.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, которые включают кислотно-аддитивные соли, которые образованы из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и иодистоводородна кислота; органических кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота; или сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, включая фармацевтически приемлемый анион. Предпочтительные кислотно-аддитивные соли получают из серной кислоты, метансульфоновой кислоты или галогенной кислоты. Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть преобразованы в их соли обычными способами.

Кроме того, поскольку соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением могут иметь асимметричный центр углерода, они могут существовать в виде R- или S-изомеров, рацемических смесей или смесей диастереоизомеров и каждого диастереомера, все из которых находятся в пределах объема настоящего изобретения. То есть, в случае соединений формулы 1, включающих асимметричный атом(ы) углерода, они истолковываются как включающие все стереоизомеры, если конфигурация не указана специально.

Типичные соединения формулы 1 по настоящему изобретению, включают следующие соединения:

3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-(4-{5-[1-изопропил-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-1H-индол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-3-метил-бензил)-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(1-изобутил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота;

3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-пропановая кислота;

{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусная кислота;

{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусная кислота;

3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-пропановая кислота;

(R)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновая кислота;

1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота;

(S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пирролидин-3-карбоновая кислота;

({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусная кислота;

3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановая кислота;

3-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-пропановая кислота;

1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-уксусная кислота;

({3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусная кислота;

(1S,3R)-3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-циклопентанкарбоновая кислота;

3-({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-пропановая кислота;

1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, гидрохлорид;

{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;

3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановая кислота;

4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ол;

2-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-иламино}-этанол;

(S)-2-амино-3-гидрокси-1-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропан-1-он;

2-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропан-1,3-диол;

N-{(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метансульфонамид;

N-{(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-ацетамид;

N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-ацетамид;

N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-метансульфонамид;

N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-сульфамид;

3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновая кислота {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-амида;

гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

гидрохлорид 7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

3-гидрокси-азетидин-1-карбоновая кислота {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-амида;

фторацетат {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

2-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанол;

гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина;

1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-азетидин-3-ол;

2-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамид;

2-{7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанол;

гидрохлорид {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-(2-метансульфонил-этил)-амина;

гидрохлорид {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

N-(2-гидрокси-этил)-2-{7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-ацетамид;

3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{3-метил-4-[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-пропановая кислота;

5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ол;

гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

2-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанол;

гидрохлорид {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-илокси}-уксусная кислота;

2-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамид;

гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

гидрохлорид {6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

гидрохлорид {6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

3-{4-[5-(7-хлор-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

гидрохлорид 1-изопропил-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1H-индол-3-карбонитрила;

3-{4-[5-(2-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

гидрохлорид {5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

3-{4-[5-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(1-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(7-циано-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(7-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(7-циано-1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

гидрохлорид 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

гидрохлорид 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

гидрохлорид 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

3-{4-[5-(7-метокси-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(7-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил}-уксусная кислота;

3-{4-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;

3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановая кислота;

трифторацетат {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

трифторацетат 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

трифторацетат {5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

трифторацетат 3-{5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

гидрохлорид 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

гидрохлорид 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

трифторацетат {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

трифторацетат 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

{6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;

гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

трифторацетат {6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

трифторацетат 3-{6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

{5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;

трифторацетат ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты;

гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;

трифторацетат {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

трифторацетат 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

{5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;

амид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты;

{6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;

1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

амид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты;

трифторацетат {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амино)-уксусная кислота;

трифторацетат 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

(R)-2-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановая кислота;

трифторацетат {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-уксусной кислоты;

трифторацетат (этил-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-амино)-уксусной кислоты;

(R)-2-({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-пропановая кислота;

трифторацетат ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты;

трифторацетат {6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;

({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}метиламино)-уксусная кислота, трифторацетат;

трифторацетат 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}метиламино)-пропановой кислоты;

трифторацетат ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метилбензил}метиламино)-уксусной кислоты;

трифторацетат 3-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензиламино}-пропановой кислоты;

трифторацетат 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты;

3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;

трифторацетат ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метиламино)-уксусной кислоты;

1-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;

трифторацетат [(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}этил)метиламино]-уксусной кислоты;

1-(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}этил)-пиперидин-4-карбоновая кислота;

трифторацетат 3-{6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;

трифторацетат 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты;

трифторацетат 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты;

1-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-бензил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

3-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-фенил]-пропановая кислота;

1-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

трифторацетат [5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;

трифторацетат [6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;

трифторацетат [6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;

трифторацетат [5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;

3-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-2-фтор-фенил]-пропановая кислота;

трифторацетат 3-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пропановой кислоты;

3-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-нафталин-2-ил]-пропановая кислота;

1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусная кислота;

{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусная кислота;

{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусная кислота;

1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;

(R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-метил-пирролидин-3-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-4-фтор-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(S)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пиперидин-3-карбоновая кислота;

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота; и

1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пирролидин-3-карбоновая кислота.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1. Далее способ получения соединений формулы 1 объясняется на основании примерных реакций с целью иллюстрации настоящего изобретения. Тем не менее, специалист в данной области может получить соединения формулы 1 с помощью различных способов на основе структуры формулы 1, и такие способы должны быть интерпретированы, как входящие в объем настоящего изобретения. То есть, соединения формулы 1 могут быть получены с помощью способов, описанных в настоящем документе, или посредством комбинирования различных способов, раскрытых в предшествующем уровне техники, которые следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть получены реакцией циклизации соединения 2 или реакцией связывания соединения 5 с соединением 6.

[Схема реакции 1]

где

а представляет собой гидроксибензотриазол (НОВТ), диизопропилкарбодиимид (DIC),

b представляет собой тетрабутиламмонийфторид (TBAF), и

R1, R2, W и S такие, как описано в определении соединений формулы 1.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть получены с помощью двухстадийного процесса, как показано на схеме реакции 1. На первой стадии соединение карбоновой кислоты (соединение 3) связывается с соединением арил амидоксима (соединение 4) с получением замещенного соединения амидоксима (соединение 2). Условие связывания хорошо известно в данной области, и могут быть использованы различные способы и реагенты. Среди них, реакция связывания соединения карбоновой кислоты (соединение 3) с соединением арила амидоксима (соединение 4), используя гидроксибензотриазол (HOBt) и диизопропилкарбодиимид (DIC), включенных в качестве стандартных связывающих агентов. Предпочтительные растворители представляют собой диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п. Альтернативно, соединение 2 может быть получено реакцией связывания производных карбоновой кислоты, полученных известными способами и условиями с соединением арил амидоксима (соединение 4) в присутствии основания, такого как триэтиламин. На второй стадии, осуществляется реакция циклизации замещенного амидоксима и реакция дегидратации для получения оксадиазола (соединение 1). Реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии основания, такого как тетрабутиламмонийфторид (TBAF). Предпочтительные растворители включают тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметилформамид. Кроме того, может быть использовано термическое разложение, которое является хорошо известным способом в данной области. Также может быть использована микроволновая печь.

Соединение 3 может быть получено способом, как показано на схеме реакции 3, и соединение 4 может быть получено обычным способом.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть также получены следующим способом.

[Схема реакции 2]

где

a представляет собой 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD), трибутилфосфин (Bu₃P),

R1, R2, W и S такие, как описано в определении соединений формулы 1.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть получены путем реакции связывания соединения 5 с соединением 6 в условиях реакции Мицунобу. Условия реакции Мицунобу хорошо известны в данной области, и могут быть использованы различные способы и реагенты. Среди них, реакция связывания соединения спирта (соединение 5) с соединением фенола (соединение 6) с использованием фосфинов, таких как трибутилфосфин, трифенилфосфин и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD) или диметил-азодикарбоксилат (DEAD), включены в качестве связующих реагентов. Предпочтительными растворителями являются толуол, тетрагидрофуран и т.п. Альтернативно, радикал спирта в соединении 5 превращается в уходящую группу с помощью соответствующих бромирующих реагентов, хлорирующих реагентов или метансульфонилирующих реагентов, а затем осуществляют реакцию связывания соединения 5 с соединением фенола (соединение 6) в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы 1.

Соединение 5 получают способом, как показано на схеме реакции 4, а соединение 6 может быть получено обычным способом.

В схеме реакции 1, соединение 3 может быть также получено с помощью следующего способа.

[Схема реакции 3]

где

a представляет собой гидроксид металла, например, гидроксид натрия,

R1, R2 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1, и

R13 представляет собой метил или этил.

Соединение 3 может быть получено путем взаимодействия соединения 7 в присутствии основания при комнатной температуре или при условии нагревания. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия или гидроксид лития в водном растворе. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, спирт, такой как метанол, или их смеси.

В приведенной выше схеме реакции 2, соединение 5 может быть получено с помощью следующего способа.

[Схема реакции 4]

где

a представляет собой боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития (LiBH₄) или литийалюминийгидрид (LiAlH₄),

R1, R2 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1, и

R13 представляет собой метил или этил.

Соединение 5 может быть получено восстановлением радикала сложного эфира соединения 7 или радикала альдегида соединения 8 с помощью восстанавливающего агента. Боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития (LiBH₄) или литийалюминийгидрид (LiAlH₄) могут быть использованы в качестве восстанавливающих агентов. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем.

Соединения 7 и 8 могут быть получены следующим способом.

[Схема реакции 5]

где

a представляет собой N-хлорсукцинимид,

b представляет собой оксалилхлорид, диметилформамид; гидроксиамин, пиридин; тиокарбонилдиимидазол,

R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1,

R13 представляет собой метил или этил, и

R14 представляет собой хлорид или нитрил.

Соединение 11 или 12 могут быть получены при условии реакции a или b.

В приведенной выше схеме реакции 5, галогенирование соединения 9 или 10 (условие реакция а) проводят с использованием фторирующих реагентов (например, трифлат N-фтор-2,4,6-триметилпиридиния), хлорирующих реагентов (например, N-хлорсукцинимид) или бромирующих реагентов (например, N-бромсукцинимид).

Нитрирование соединения 9 или 10 (условие реакция b) осуществляют формилированием соединения индола, преобразованием в оксим с использованием гидроксиламина, а затем осуществляют дегидратацию, используя тиокарбонилимидазол.

Соединение 9 или 10 могут быть получены следующим способом.

[Схема реакции 6]

где

a представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген, гидрид натрия,

R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1, и

R13 представляет собой метил или этил.

В реакционной схеме 6 соединение 9 или 10 может быть получено алкилированием соединения 13 или 14. Условие алкилирования хорошо известно в данной области. Например, соединение 13 или 14 можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующими реагентами, имеющими уходящую группу, такую как галоген или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия в растворителе. Предпочтительные растворители представляют собой тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси.

Соединение 13 или 14 является коммерчески доступным или может быть получено традиционными способами.

Соединение 7 может быть получено следующим способом.

[Схема реакции 7]

где

a представляет собой R13-C≡CH, иодид меди (I) (CuI), бис(трифенилфосфин) палладий (II) дихлорид [Pd(Ph₃P)₂Cl₂],

b представляет собой ацетилхлорид; тетрабутиламмоний фторид,

c представляет собой трет-бутоксид калия,

d представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген, гидрид натрия,

R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1,

R13 представляет собой метил или этил, и

R15 представляет собой H, триметилсилил [(CH₃)₃Si], алкил.

Соединение 15 является коммерчески доступным или может быть получено по способу, описанному в Tetrahedron Letters, 38(14), 2439, 1997.

Соединение 16 может быть получено взаимодействием R13-C≡CH с соединением 15 в присутствии йодид меди (I) (CuI), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида [Pd(Ph₃P)₂Cl₂] и основания, в соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 4(18), 7052, 2009. Предпочтительными основаниями являются триэтиламин, диэтиламин и в качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид и тетрагидрофуран.

Соединение 17 может быть получено реакцией циклизации соединения 16. Условие реакции циклизации хорошо известно в данной области. Соединение 17 может быть получено взаимодействием соединения 16 с тетрабутиламмоний фторидом (условие реакции b), как описано в WO 2010123975, Пример 58. Альтернативно, трет-бутоксид калия или DBU (условие реакции c) могут быть использованы в качестве основания, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 59, 1571, 2003. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, N-метилпирролидон и диметилформамид.

Соединение 18 может быть получено путем алкилирования соединения 17, как в способе получения соединения 10.

Соединение 7 также может быть получено следующим способом.

[Схема реакции 8]

где

a представляет собой палладий на угле (Pd/C), водород,

b представляет собой ангидрид уксусной кислоты (Ас₂О), изоамилнитрит, ацетат калия (КОАс),

c представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген, гидрид натрия,

R1 так