Ингибиторы бета-лактамаз

Ингибиторы бета-лактамаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает преимущество заявки США с серийным номером 61/734900, поданной 7 декабря 2012 года, и заявки США серийный номер 61/783238, поданной 14 марта 2013 года, каждая из которых включена в настоящее описание посредством отсылки в их полном объеме.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к борсодержащим соединениям, композициям, составам и их применению в качестве ингибиторов бета-лактамазных ферментов и в качестве антибактериальных агентов.

Уровень техники

[0003] Антибиотики являются наиболее эффективными лекарственными препаратами для клинического лечения вызванных бактериями инфекционных заболеваний. Для них существует широкий рынок, благодаря тому, что они обладают такими преимуществами как хорошее антибактериальное действие в сочетании с ограниченными побочными эффектами. Из антибиотиков широко используются бета-лактамные антибиотики (например пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы), посколько они характеризуются сильным бактерицидным действием и низкой токсичностью.

[0004] Чтобы противостоять действию различных бета-лактамов, бактерии эволюционировали, что привело к возникновению у них способности продуцировать варианты дезактивирующих бета-лактамы ферментов, называемых бета-лактамазами, и обмениваться данным "инструментом" внутри вида и между видами. Данные бета-лактамазы классифицируются как основанные на "серине" или на "металле", соответственно, по наличию ключевого остатка серина или атома цинка в активном центре фермента. Быстрое распространение данного механизма резистентности бактерий может серьезно ограничивать возможности лечения бета-лактамами в клинике и в обществе.

Сущность изобретения

[0005] В настоящем изобретении описаны соединения, которые модулируют активность бета-лактамаз. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения ингибируют бета-лактамазы. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения применимы в лечении бактериальных инфекций.

[0006] В одном из аспектов настоящего изобретения предложены соединения формулы I или формулы Ia или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, метаболиты, N-оксиды или изомеры:

где:

L представляет собой связь, -CR¹R²-, >C=O, или =CR¹-;

М представляет собой связь, -O-, -S-, -S(O)-, SO₂- или -N(R⁴)-;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2 или 3;

при условии, что,

когда n равно 0, то М представляет собой связь;

р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что

когда р равно 0, то L представляет собой -CR¹R²- или =CR¹-;

X¹ и X² независимо выбраны из -ОН, -OR⁸ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S, или >SO₂;

СусА представляет собой необязательно замещенный 3-10-членный неароматический карбоцикл, в котором необязательная олефиновая функциональная группа неароматического карбоцикла не присоединена непосредственно к заместителю - атому кислорода, атому серы или атому азота;

R^a, R^b и R^c независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, необязательно замещенного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного C₃-C₆-циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -OR¹⁰, -NR⁴R⁵ и -SR¹⁰;

каждый R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, необязательно замещенного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного C₃-C₆-циклоалкила, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰ и -NR⁴R⁵,

или R¹ и R², взятые вместе, образуют оксогруппу, оксим, или необязательно замещенный карбоцикл, или необязательно замещенный гетероцикл с атомом углерода, к которому они присоединены;

R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, или фармацевтически приемлемое пролекарство;

каждый R^d, R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, -ОН, -CN, необязательно замещенного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного гидроксиалкила, необязательно замещенного аминоалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероаралкила, (полиэтиленгликоль)этила и необязательно замещенного сахарида;

или R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁸ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил или фармацевтически приемлемую боронатную сложноэфирную группу;

R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆-алкил или необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил

и каждый Y независимо представляет собой группу, содержащую от 1 до 50 атомов, отличных от атома водорода, выбранных из группы, состоящей из С, N, О, S и Р.

[0007] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia R^a, R^b и R^c независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, необязательно замещенного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного C₃-C₆-циклоалкила, -ОН, -OR¹⁰, -NR⁴R⁵ и -SR¹⁰. В некоторых вариантах осуществления R^a, R^b и R^c независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или атом хлора. В предпочтительных вариантах осуществления R^a, R^b и R^c представляют собой атом водорода.

[0008] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia R³ представляет собой атом водорода, метил, этил, пропил, бутил или изопропил. В предпочтительных вариантах осуществления R³ представляет собой атом водорода.

[0009] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia X¹ и X² представляют собой -ОН.

[0010] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia R^d представляет собой атом водорода или С₁-С₄-алкил. В предпочтительных вариантах осуществления R^d представляет собой атом водорода.

[0011] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia Z представляет собой >С=O или >SO₂. В предпочтительных вариантах осуществления Z представляет собой >С=O.

[0012] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia L представляет собой собой -CR¹R²- или =CR¹-; М представляет собой -O-, -S-, -SO₂- или -N(R⁴)-; m равно 0 или 1; и n равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой связь, -CR¹R²- или =CR¹-; М представляет собой связь или -O-; m равно 0; и n равно 1 или 2. В других вариантах осуществления L представляет собой связь или >С=O; М представляет собой связь или -N(R⁴)-; и m и n равны 0. В других вариантах осуществления L представляет собой связь; М представляет собой связь; и m или n равны 1. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -CR¹R²- or =CR¹-; M представляет собой связь; и m и n равны 0. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -CR¹R²- или =CR¹-; М представляет собой связь; и m или n равны 1.

[0013] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia СусА выбран из группы, состоящей из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, циклопентена, циклогексена, циклогептена и циклооктена, где олефиновая функциональная группа циклопентена, циклогексена, циклогептена и циклооктена не присоединена непосредственно к заместителю - атому кислорода, атому серы или атому азота. В некоторых вариантах осуществления СусА представляет собой циклобутан, циклопентан, циклогексан или циклогексен, где олефиновая функциональная группа циклогексена не присоединена непосредственно к заместителю - атому кислорода, атому серы или атому азота. В других вариантах осуществления СусА выбран из группы, состоящей из бицикло[3.3.0]октана, бицикло[4.3.0]нонана, цис-декалина, транс-декалина, бицикло[2.1.1]гексана, бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана, бицикло[3.2.2]нонана и бицикло[3.3.2]декана. В предпочтительных вариантах осуществления СусА представляет собой циклобутан, циклопентан и циклогексан. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia по меньшей мере один Y выбран из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, =O, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vR₆, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -S(O)_0,1,2(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -N(R⁴)C(O)(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(O)(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vOR¹⁰, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vS(O)_0,1,2R¹⁰, -C(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -S(O)_0,1,2NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁵C(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁵C(=NR⁷)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -N(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -O(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -S(O)_0,1,2(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -S(O)_0,1,2(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -S(O)_0,1,2(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -S(O)_0,1,2-(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴SO₂R⁶, -NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴C(=O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vC(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -гетероарил-NR⁴R⁵, гетероциклил-NR⁴R⁵, -гетероарил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -гетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероарил-NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-C(=NR⁵)NR⁴R⁵-(CR⁶R⁷)_vгетероарила, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклила, -О-гетероарила, -О-гетероциклила, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vгетероарила, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vгетероциклила, -O(CR⁶R⁷)_vгетероарила, -O(CR⁶R⁷)_vгетероциклила, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁵-гетероарила, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁵-гетероциклила, -O(CR⁶R⁷)_vNR⁵-гетероарила, -O(CR⁶R⁷)_vNR⁵-гетероциклила, -O(CR⁶R⁷)_vO-гетероциклила, -NR⁴R⁵R⁹⁺Q^-, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵R⁹⁺Q^-, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵R⁹⁺Q^-, -NR⁴R⁹⁺(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵R⁹⁺Q^-₂, -(CR⁶R⁷)_v(T)⁺Q^- и -O(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵R⁹⁺Q^-;

где:

каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из пиридин-1-ила, пиримидин-1-ила и тиазол-3-ила;

каждый Q независимо представляет собой фармацевтически приемлемый противоион; и каждый v независимо обозначает 1, 2, 3 или 4;

или Y, взятый вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует необязательно замещенный спирокарбоцикл или необязательно замещенный спирогетероцикл;

или два Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;

каждый R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, необязательно замещенного C1-C6-алкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного гидроксиалкила, необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -NR⁴R⁵, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(N=R⁵)NR⁴R⁵ -NR⁴SO₂R⁵, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют оксогруппу, оксим, или необязательно замещенный карбоцикл, или необязательно замещенный гетероцикл с атомом углерода, к которому они присоединены;

каждый R⁹ представляет собой независимо необязательно замещенный C1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Y содержит от 1 до 6 основных атома азота. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Y содержит 1, 2 или 3 основных атомов азота. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Y содержит 2 основных атома азота.

[0014] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia по меньшей мере один Y выбран из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, необязательно замещенного C1-С6-алкила, =O, -ОН, -OR¹⁰, -NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vR₆, -NR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -N(R⁴)C(O)(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(O)(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -C(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -S(O)_0,1,2NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁵C(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁵C(=NR⁷)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -N(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -O(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴SO₂R⁶, -NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴C(=O)OR⁶, -C(O)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vC(O)NR⁴R⁵, -гетероарил-NR⁴R⁵, -гетероциклил-NR⁴R⁵, -гетероарил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -гетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероарил-NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарила, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклила, -О-гетероарила, -О-гетероциклила, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vгетероарила, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vгетероциклила, -O(CR⁶R⁷)_vгетероарила, -O(CR⁶R⁷)_vгетероциклила и -O(CR⁶R⁷)_vО-гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один Y выбран из группы, состоящей из атома фтора, необязательно замещенного C1-С6-алкила, -ОН, -NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vR₆, -NR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -O(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -C(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁵C(O)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁵C(=NR⁷)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -N(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁴)NR⁵C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴C(O)R⁶, -(CR⁶R⁷)_vC(O)NR⁴R⁵, -гетероциклил-NR⁴R⁵, -гетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероциклила и -NR⁴(CR⁶R⁷)_vгетероциклила. В других вариантах осуществления по меньшей мере один Y выбран из группы, состоящей из -гетероарил-NR⁴R⁵, -гетероциклил-NR⁴R⁵, -гетероарил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -гетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероарил-NR⁴R⁵, -N(R⁴)-гетероциклил-NR⁴R⁵, -гетероарил-C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -гетероциклил-C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарил-NR⁴R⁵,-(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vгетероарил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵ и -(CR⁶R⁷)_vгетероциклил-N(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵. В предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере один Y выбран из группы, состоящей из -NR⁴R⁵, -NR⁴C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -N(R⁴)C(=NR⁵)R⁶,-(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵,-(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vOR¹⁰, -(CR⁶R⁷)_vNR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵,NR⁵C(=NR⁵)NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -NR⁴(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(=NR⁵)NR⁴R⁵, -NR⁵C(O)CR⁶(NR⁴R⁵)(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vC(=NR⁵)NR⁴R⁵, -(CR⁶R⁷)_vN(R⁴)C(O)(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵,-C(=NR⁴)NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴(CR⁶R⁷)_v гетероарила и -O(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵.

[0015] В некоторых вариантах осуществления р равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления р равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления р равно 1.

[0016] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, ОН, необязательно замещенного C1-C6-алкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенный гидроксиалкила, необязательно замещенного гетероциклила. В предпочтительных вариантах осуществления R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенный C1-С6-алкил.

[0017] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного C1-С6-алкила, -ОН, -NR⁴R⁵ и необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом углерода, к которому они присоединены. В предпочтительных вариантах осуществления R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или необязательно замещенный C1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления представляет собой В некоторых вариантах осуществления представляет собой . В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -NR⁴(CR⁶R⁷)_vNR⁴C(=NR⁴)NR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -NR⁴R⁵. В других вариантах осуществления Y представляет собой -NR⁴C(=NR⁴)NR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -(CR⁶R⁷)_vNR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -(CR⁶R⁷)_vNR⁴C(=NR⁴)NR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления v представляет собой 2. В некоторых вариантах осуществления v представляет собой 1. В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁴ и R⁵ выбран из Н, необязательно замещенного C1-С6-алкила или необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления каждый R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

[0018] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы Ia данное соединение выбрано из группы, представленной следующими структурами:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, стереоизомера, таутомера, пролекарства, метаболита, N-оксида или изомера, где соединение присутствует в закрытой, циклической форме в соответствии с формулой I и, как показано в структурах выше, раскрытой, ациклической форме в соответствии с формулой Ia, или их смеси. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы Ia представляет собой стереоизомер, представленный любой из упомянутых выше структур. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы Ia представляет собой энантиомер стереоизомера, представленного любой из упомянутых выше структур. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы Ia представляет собой диастереомер стереоизомера, представленного любой из упомянутых выше структур. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы Ia представляет собой смесь энантиомеров и/или диастереомеров стереоизомера, представленного любой из упомянутых выше структур. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы Ia представляет собой рацемат стереоизомера, представленного любой из упомянутых выше структур.

[0019] В другом аспекте настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или формулы Ia, как описано здесь, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, стереоизомеры, таутомер, пролекарство, метаболит, N-оксид или изомер и фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит бета-лактамный антибиотик. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам, мостиковый монобактам или их комбинации.

[0020] В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлены способы лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, как здесь описано, необязательно в сочетании с бета-лактамным антибиотиком. В некоторых вариантах осуществления способы лечения бактериальной инфекции у субъекта включают введение субъекту фармацевтической композиции, как описано здесь, в сочетании с бета-лактамным антибиотиком.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0021] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0022] Бета-лактамазы обычно подразделяются на 4 класса, а именно на классы А, В, С и D по классификации Ambler, исходя из их аминокислотных последовательностей. Ферменты, образующие классы А, С и D, представляют собой бета-лактамазы, содержащие остаток серина в активном центре, в то время как ферменты класса В являются Zn-зависимыми. Цефалоспорины и карбапенемы последних поколений разрабатывались с тем, чтобы придать им способность избегать дезактивирующего действия ранних вариантов бета-лактамаз, содержащих остаток серина в активном центре. Тем не менее, недавнее взрывоподобное увеличение количества новых версий имеющих остаток серина в активном центре бета-лактамаз, таких как, например, ферменты бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС, Extended-Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)) класса А, карбапанемазы класса А (например, KPC-2), хромосомальные и плазмид-опосредованные цефалоспориназы класса С (AmpC, CMY и т.д.) и оксасиллиназы класса D, а также металло-бета-лактамазы класса В (например, VIM, NDM), имело следствием уменьшение применимости семьи бета-лактамных антибиотиков, в том числе, относящихся к более поздним поколениям бета-лактамных лекарственных препаратов, что представляет собой серьезную медицинскую проблему. Действительно, количество каталогизированных бета-лактамаз, содержащих остаток серина в активном центре, выросло от менее чем десяти в 1970 году до более чем 750 вариантов (смотри, например, "Jacoby & Bush, Амино Acid Sequences for ТЕМ, SHV и ОХА Extended-Spectrum и Inhibitor Resistant β-Lactamases", на сайте клиники Lahey).

[0023] Коммерчески доступные ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) были разработаны для решения проблемы с бета-лактамазами, которые были клинически значимыми в 1970-х и 1980-х годах (например, пенициллиназы). Данные ингибиторы бета-лактамаз обладают слабой активностью в отношении разнообразия бета-лактамазных ферментов (как с остатком серина, так и с атомом металла в активном центре), приобретающих клиническую значимость в настоящее время. Кроме того, данные ингибиторы ферментов доступны только в фиксированных комбинациях с производными пенициллина. Комбинации с цефалоспоринами (или карбапенемами) не являются клинически доступными. Данный факт, в сочетании с увеличением использования цефалоспоринов и карбапенемов новейшего поколения, служит движущим фактором отбора и распространения новых вариантов бета-лактамаз (ESBL, карбапанемазы, хромосомальные и плазмид-опосредованные цефалоспориназы класса С и оксасиллиназы класса D и т.д.). Сохраняя хорошую ингибиторную активность в отношении ESBL, ингибиторы бета-лактамаз предыдущих поколений в значительной степени неэффективны против новых карбапанемаз класса А и класса В, против хромосомальных и плазмид-опосредованных цефалоспориназ класса С и против многих из оксасиллиназ класса D.

[0024] Для решения этой проблемы растущей терапевтический уязвимости, и с учетом того, что имеются три основных молекулярных класса бета-лактамаз с остатком серина в активном центре, и один крупный класс металло-бета-лактамаз, и каждый из данных классов содержит значительное число вариантов бета-лактамаз, авторы определили подход для разработки новых ингибиторов бета-лактамаз с широким функциональным спектром. В частности, авторы определили подход для разработки соединений, которые активны в отношении бета-лактамазных ферментов, как с остатком серина в активном центре, так и с атомом металла в активном центре. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют высокую активность в отношении всех четырех основных классах бета-лактамаз.

[0025] Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям на основе бора (бороновые кислоты и циклические сложные эфиры бороновых кислот), которые являются ингибиторами бета-лактамазы и антибактериальными соединениями. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы отдельно или в сочетании с бета-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций, устойчивых к антибиотикам, особенно, бактериальных инфекций. Некоторые варианты осуществления включают в себя соединения, композиции, фармацевтические композиции, их применение и получение.

Определения

[0026] В последующем описании некоторые конкретные детали изложены для того, чтобы обеспечить полное понимание различных вариантов осуществления. Тем не менее специалисту в данной области техники будет понятно, что изобретение может быть реализовано на практике без таких подробностей. В других случаях хорошо известные структуры не были показаны или описаны подробно, чтобы избежать излишнего усложнения описаний вариантов осуществления. Если контекст не требует иного, во всем описании и в формуле изобретения, которая следует, слово "содержать" и его вариации, такие как "содержит" и "содержащий" должны толковаться в открытом включительном смысле, то есть как "включая, но не ограничиваясь ими". Дополнительно, заголовки, представленные здесь, предназначены только для удобства, а не для интерпретации объема и смысла заявленного изобретения.

[0027] Ссылка в данном описании на "один вариант осуществления" или "вариант осуществления" означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления. Таким образом, появления фраз "в одном варианте осуществления" или "в варианте осуществления" в различных местах по всему данному описанию не обязательно относятся к одному варианту осуществления изобретения. Дополнительно, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления. Кроме того, как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа "a," "an" и "the" включают ссылки на множественное число, если из содержания явно не следует иное. Следует также отметить, что термин "или" обычно используется в значении, включающем "и/или", если из содержания явно не следует иное.

[0028] Термин "антибиотик" относится к соединению или композиции, которое уменьшает жизнеспособность микроорганизма или которое ингибирует рост или пролиферацию микроорганизма. Фраза "ингибирует рост или пролиферацию" означает увеличение времени генерации (т.е. времени, необходимого для деления бактериальной клетки или для удвоения популяции) по меньшей мере приблизительно в 2 раза. Предпочтительными антибиотиками являются те, которые могут увеличить время генерации по меньшей мере приблизительно в 10 раз или более (например, по меньшей мере приблизительно в 100 раз или даже до бесконечности, как в случае гибели всех клеток). Как используется в данном описании, антибиотик дополнительно предназначен для того, чтобы включать противомикробное, бактериостатическое или бактерицидное средство. Примеры антибиотиков, подходящих для использования по отношению к настоящему изобретению, включают пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.

[0029] Термин "β-лактамный антибиотик" относится к соединению с антибиотическими свойствами, которое содержит β-лактамную функциональную группу. Неограничивающие примеры β-лактамных антибиотиков, которые можно применять по отношению к настоящему изобретению, включают пенициллины, цефалоспорины, пенемы, карбапенемы и монобактамы.

[0030] Термин "β-лактамаза" обозначает белок, способный к инактивации β-лактамного антибиотика. β-Лактамаза может быть ферментом, который катализирует гидролиз β-лактамного кольца β-лактамного антибиотика. Особый интерес в данном описании представляют микробные β-лактамазы. β-лактамаза может быть, например, β-лактамазой, содержащей в активном центре остаток серина, или металло-β-лактамазой. Интересующие β-лактамазы включают те, которые описаны на постоянном сайте, который отслеживает номенклатуру бета-лактамаз (www.lahey.org), и в публикации Bush, K. and G.A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54: 969-976. β-Лактамазы, представляющие особый интерес в данном описании, включают β-лактамазы, найденные в бактериях, такие как β-лактамазы класса А, включая подклассы SHV, СТХ-М и KPC, β-лактамазы класса В, такие как VIM, β-лактамазы класса С (как хромосомальные, так и плазмид-опосредованные) и β-лактамазы класса D. Термин "ингибитор β-лактамазы" относится к соединению, которое способно ингибировать β-лактамазную активность. Подавление β-лактамазной активности означает ингибирование активности β-лактамазы класса А, В, С или D. Для антимикробных приложений ингибирование на уровне 50% ингибирующей концентрации предпочтительно достигается на уровне, равном или ниже около 100 мкг/мл, или на уровне, равном или ниже около 50 мкг/мл, или на уровне, равном или ниже около 25 мкг/мл. Термины β-лактамазы "класса А", "класса В", "класса С" и "класса D" понятны специалистам в данной области техники и описаны в публикации Bush, K. and G.A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54: 969-976.

[0031] Термины ниже, как они использованы в настоящем описании, имеют следующие значения, если не указано иное:

[0032] Термин "амино" относится к радикальной группе -NH₂.

[0033] "Циано" или "нитрил" относится к радикальной группе -CN.

[0034] "Гидрокси" или "гидроксил" относится к радикальной группе -ОН.

[0035] "Нитро" относится к радикальной группе -NO₂.

[0036] "Оксо" относится к заместителю =O.

[0037] "Оксим" относится к заместителю =N-OH.

[0038] "Тиоксогруппа" относится к заместителю =S.

[0039] Термин "алкил" относится к насыщен