Антиоксидантные композиции и способы их применения

Антиоксидантные композиции и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/814791, поданной 22 апреля 2013 года, предварительной заявки на патент США №61/830423, поданной 3 июня 2013 года, и предварительной заявки на патент США №61/875294, поданной 9 сентября 2013 года, содержание каждой из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[002] Настоящее изобретение в целом относится к стабильным антиоксидантным композициям и способам их применения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Кожа человека представляет собой сложный орган (самый большой орган человеческого организма), распространенный по всему телу. Будучи наружным органом, кожа формирует защитный барьер для защиты тела от повреждений. Кожа представляет собой объект вредного воздействия как внешних, так и внутренних факторов, которые приводят к старению кожи. Старение кожи бывает двух видов: (1) хронологическое старение (т.е. естественное старение) и (2) старение за счет УФ-лучей солнечного света, ускоряющих естественный процесс старения (т.е. фотостарение). Хронологическое старение может приводить к истончению, потере эластичности и/или общей деградации кожи. В отличие от него, фотостарение, которое происходило в участках, для которых воздействие солнца является привычным явлением, может приводить к таким изменениям, как эластоз, атрофия, появление морщин, сосудистые изменения (т.е. диффузная эритема, экхимоз и телеангиоэктазия), изменения пигментации (т.е. лентиго, веснушки и области гипо- и гиперпигментации) и/или развитие себорейного кератоза, актинического кератоза, комедонов и кист.

[004] Несмотря на то, что кожа снабжена естественными системами защиты, которые помогают защищать кожу от повреждения, эти системы защиты могут быть подавлены, что может привести к повреждению кожи.

[005] Внешний вид и эластичность кожи являются широко распространенными косметическими проблемами. Кроме того, в последние годы защита кожи также стала важным вопросом здоровья.

[006] Антиоксиданты обычно используют для повышения терапевтической или косметической эффективности дерматологических и косметических составов. Тем не менее, чтобы быть эффективными, антиоксиданты должны оставаться в своей неокисленной форме. В итоге, сохранение стабильности антиоксиданта в составе, подходящем для местного введения, часто оказывалось сложной задачей.

[007] Таким образом, в данной области техники существует потребность в дополнительных композициях для местного применения с улучшенной и/или высокой антиоксидантной активностью, подходящих для местного нанесения и/или введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[008] В настоящем описании предложены хорошо переносимые (т.е. от нераздражающих и неаллергенных для кожи до максимально мягко раздражающих и неаллергенных для кожи), стабильные композиции для местного применения, содержащие по меньшей мере одно подходящее для местного применения (т.е. от нераздражающего до максимально мягко раздражающего, неаллергенное, некомедогенное, впитывающееся в кожу в течение нескольких минут после местного применения, ощущающееся нелипким или лишь слегка липким во время местного нанесения, ощущающееся нелипким во время местного нанесения и/или ощущающееся нежирным после впитывания в кожу после местного нанесения) силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С (например, L-аскорбиновой кислотой), витамином Е (например, токоферолом) и одним или более полифенольными антиоксидантами. Такие композиции могут также содержать по меньшей мере один дополнительный антиоксидант (например, креатин) и/или по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой (т.е. менее 300 г/моль), обладающее антиоксидантными свойствами (например, диметилметоксихроманол). Предпочтительно, чтобы силиконовое масло и/или несиликоновое масло присутствовало в количестве, достаточном для предотвращения деградации указанного витамина С в композиции при одновременном содействии предотвращению или лечению повреждений кожи, связанных с кислородом, азотом и/или другим радикалом, после местного введения. Специалистам данной области техники будет понятно, что "радикал", также взаимозаменяемо называемый в настоящем документе "свободным радикалом", представляет собой атом, молекулу или ион, имеющий неспаренные валентные электроны. Композиции согласно настоящему изобретению также предпочтительно по существу не содержат воду.

[009] Например, подходящие композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать по меньшей мере одно приемлемое для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е, одним или более полифенольными антиоксидантами, и по меньшей мере одним дополнительным антиоксидантом; по меньшей мере одно приемлемое для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е, одним или более полифенольными антиоксидантами, по меньшей мере одним дополнительным антиоксидантом и по меньшей мере одним производным хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающим антиоксидантными свойствами; или по меньшей мере одно приемлемое для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е, одним или более полифенольными антиоксидантами и по меньшей мере одним аналогом витамина Е.

[0010] Аскорбиновая кислота, также известная как витамин С, представляет собой один из наиболее применяемых антиоксидантов, и этот витамин известен своей общей существенной ролью в поддержании здоровья. В дерматологии витамин С известен по причине своего участия в синтезе коллагена, а также ввиду его антиоксидантной функции, которая, в конечном итоге, способствует уменьшению выраженности старения кожи, что проявляется в появлении мелких морщин или морщин на коже. Витамин С также имеет антитирозиназное воздействие на кожу, приводящее к эффекту отбеливания кожи.

[0011] Витамин С представляет собой умеренно сильный восстановитель, что делает его нестабильным в водных системах, особенно при высоких значениях рН. Он особенно подвержен окислительной деградации, и в водных системах (например, в водных растворах и т.д.) аскорбиновая кислота (витамин С) легко разлагается с образованием окисленных форм, которые не обладают антиоксидантными свойствами. Вследствие этого важно найти неводную систему, содержащую силиконовые масла и/или несиликоновые масла, которые поддерживают стабильность витамина С в течение продолжительного периода времени (например, от трех месяцев минимально до по меньшей мере от двух до четырех лет (или более)).

[0012] Витамин С может преимущественно присутствовать в любой из описанных в настоящем документе композиций в микронизированной форме для сохранения стабильности витамина С в указанном составе. Например, микронизированный витамин С может присутствовать в указанной композиции в количестве от 1 до 30% (в массовых процентах) (например, 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0; 5,5; 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5; 9,0; 9,5; 10,0; 10,5; 11,0; 11,5; 12,0; 12,5; 13,0; 13,5; 14,0; 14,5; 15,0; 15,5; 16,0; 16,5; 17,0; 17,5; 18,0; 18,5; 19,0; 19,5; 20,0; 20,5; 21,0; 21,5; 22,0; 22,5; 23,0; 23,5; 24,0; 24,5; 25,0; 25,5; 26,0; 26,5; 27,0; 27,5; 28,0; 28,5; 29,0; 29,5 или 30%).

[0013] Преимущественно, используемый в антиоксидантной композиции согласно настоящему изобретению витамин С микронизирован с помощью известных специалистам данной области техники способов измельчения химических гранул до частиц диаметром менее 25 мкм (т.е. диаметром менее 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мкм). В качестве неограничивающего примера витамин С может быть микронизирован с помощью струйной мельницы, шаровой мельницы и/или любого другого способа (-ов), обычно используемого (-ых) в данной области техники.

[0014] В любой из антиоксидантных композиций согласно настоящему изобретению применяют по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое силиконовое масло и/или несиликоновое масло в целях ингибирования деградации витамина С (и/или любого другого компонента антиоксидантных композиций, описанных в настоящем документе). См., например, патент США №6194452, включенный в настоящий документ посредством ссылки. Силиконовые масла представляют собой неполярные соединения, которые могут быть летучими или нелетучими. Подходящие для применения в антиоксидантных композициях согласно настоящему изобретению силиконовые масла могут включать, но не ограничены ими, циклометиконы (летучие силиконы), линейные силиконы, диметилполисилоксан, сополиолы диметикона, силиконгликоли, аминофункциональные силиконы, полимерные силиконы, силиконовые воски (например, диметиконы с большой массой в качестве восков-производных силикона). См. патент США № RE38623, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Кроме силиконовых масел, подходящие масла могут включать, но не ограничены ими, гидрогенизированный полиизобутен, минеральные масла медицинского назначения (например, в соответствии с USP (Фармакопеей США)) и/или петролатум медицинского назначения.

[0015] Применение по меньшей мере одного силиконового масла или несиликонового масла может помочь избежать раздражающего воздействия антиоксидантных композиций согласно настоящему изобретению или уменьшить указанное воздействие. Кроме того, одно или более силиконовых масел или несиликоновых масел предпочтительно не являются реакционноспособными (т.е. они химически инертны по отношению к антиоксидантам и свободным радикалам) и обладают относительно низким поверхностным натяжением, что позволяет им формировать защитное барьерное покрытие вокруг частиц витамина С (например, кристаллов витамина С, микронизированного витамина С), тем самым снижая воздействие воздуха и влаги и, как результат, минимизируя скорость его окисления, таким образом повышая его стабильность.

[0016] Витамин Е (т.е. токоферол) может присутствовать в любой из композиций согласно настоящему изобретению в количестве от 0,1 до 5% (например, 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; 3,0; 3,1; 3,2; 3,3; 3,4; 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4; 4,5; 4,6; 4,7; 4,8; 4,9 или 5%).

[0017] Токоферолы и токотриенолы, вместе известные как витамин Е или "токолы", представляют собой жирорастворимые компоненты биологических мембран, которые структурно связаны, так как каждый из них имеет одинаковую ароматическую хроманольную "головную часть". Токоферолы могут включать альфа-, бета-, дельта- и гамма-токоферолы или их производные. Токотриенолы могут включать альфа-, бета-, дельта- и гамма-токотриенолы или их производные.

[0018] Наряду с витамином С витамин Е представляет собой один из наиболее важных пищевых антиоксидантов. Кроме того, он может также обладать другими антиатерогенными свойствами. Когда витамин Е функционирует в качестве антиоксиданта, он окисляется до вредоносного радикала α-токоферола, который должен быть обратно восстановлен до α-токоферола. Витамин С способен восстанавливать радикал α-токоферола обратно до α-токоферола. См. патент США №6805880, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0019] Креатин может присутствовать в любой из композиций, описанных в настоящем изобретении, в количестве от 0,1 до 5% (например, 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; 3,0; 3,1; 3,2; 3,3; 3,4; 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4; 4,5; 4,6; 4,7; 4,8; 4,9 или 5%).

[0020] Креатин (также известный как N-(аминоиминометил)-N-метилглицин; метилгликозамин или N-метилгуанидоуксусная кислота) представляет собой соединение природного происхождения и обнаружен в головном мозге и других возбудимых тканях млекопитающих (т.е. скелетных мышцах, сетчатке и сердце). Креатин представляет собой превосходный стимулятор окислительного фосфорилирования и усиленной выработки энергии, и соединения креатина могут защищать ткани за счет высвобождения энергетических запасов в коже, а также за счет выключения механизмов, участвующих в окислительном стрессе и клеточной смерти. См. патентную публикацию США №20050286158, включенную в настоящий документ посредством ссылки.

[0021] Креатинкиназная система участвует в деятельности по запасанию энергии/транспорту энергии и в регуляции внутриклеточных уровней АДФ и АТФ, а также соотношения АДФ/АТФ. Производительная емкость и эффективность креатинкиназной системы снижается с возрастом. Было показано, что модуляция креатинкиназной системы может приводить к минимизации уровня выработки молекул, связанных с окислительными повреждениями. См. патентную публикацию США №20050286158, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Эта минимизация в сочетании с эффектом высвобождения энергии может замедлять повреждение тканей в ходе старения и/или воздействия повреждающих факторов. Таким образом, креатин и/или аналоги креатина, модифицирующие уровень синтеза АТФ посредством креатинкиназы, могут поддерживать выработку энергии, функционирование митохондрий и/или защищать от выработки свободных радикалов (см. там же).

[0022] Производные хромана (например, диметилметоксихроманол) или хромена с низкой молекулярной массой, обладающие антиоксидантными свойствами, могут присутствовать в любой из композиций согласно настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, в количестве от 0,01 до 1% (например, 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9 или 1%).

[0023] В различных вариантах реализации один или более полифенольных антиоксидантов выбраны из группы, состоящей из флавоноидов, флавонолов, флавонов, катехинов, флаванонов, антоцианидинов, изофлавоноидов и/или экстрактов растений, овощей или фруктов, таких как, но не ограничиваясь ими, полученные из листьев чайного дерева, расторопши, сои, винных сортов винограда и их семян, ягод асаи, кофейных ягод, пиретрума, граната, тропических папоротников, куркумы и гамамелиса. Например, один или более указанных полифенольных антиоксидантов могут представлять собой галлат эпигаллокатехина (EGCG), который может присутствовать в количестве от 0,01 до 0,5% (например, 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 или 0,5%).

[0024] В одном варианте реализации антиоксидантная композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое или масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, производное хромана с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, - диметилметоксихроманол, присутствующий в количестве от 0,01 до 1%, и/или креатин, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%.

[0025] В другом варианте реализации антиоксидантная композиция содержит по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, и галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, и производное хромана с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, - диметилметоксихроманол, присутствующий в количестве от 0,01 до 1%; или по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, и креатин, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%.

[0026] Антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать один или более дополнительных носителей или вспомогательных веществ, подходящих для местного введения и/или подкожного введения.

[0027] В некоторых вариантах реализации указанные композиции могут также содержать один или более дополнительных активных ингредиентов.

[0028] Кроме того, предложенные композиции представляют собой фармацевтические и/или косметические композиции, содержащие любую из композиций, описанных в настоящем документе, совместно с одним или более фармацевтически и/или косметически приемлемыми носителями.

[0029] Любая из композиций, описанных в настоящем документе, также может входить в состав наборов. Такие наборы содержат в одной или более емкостей указанные композиции, а также инструкции по применению.

[0030] Также предложены способы модификации свободнорадикального повреждения кожи путем применения любой из композиций согласно настоящему изобретению у пациента в количестве, достаточном для лечения и/или предотвращения свободнорадикального повреждения кожи.

[0031] Согласно настоящему изобретению также предложены способы лечения, облегчения, исправления и/или ослабления симптома, состояния, нарушения или заболевания (например, кожи), связанного со свободными радикалами, при этом указанный способ включает введение эффективного количества любой из композиций согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту. Например, указанные симптом, состояние, нарушения или заболевание, связанные со свободными радикалами, выбраны из группы, состоящей из вызванных солнцем повреждений кожи, старения кожи, воспалительных заболеваний или нарушений кожи, дегенеративных заболеваний или нарушений кожи и/или рака (например, рака кожи). Заболевания и нарушения кожи, которые также могут быть результатом повреждения радикалами, включают, но не ограничены ими, рак кожи, раздражение или воспаление кожи, дерматит, аллергию, псориаз, акне, экзему и розацеа. Кроме того, заболевания и нарушения кожи могут быть результатом повреждения радикалами, вызванного воздействием видимого света, воздействием УФ-излучения, воздействием ИК-излучения, воздействием рентгеновского излучения, курением, загрязнением воздуха, дефицитом или дисбалансом питания и применения некоторых лекарственных препаратов, вызывающих образование свободных радикалов.

[0032] В любом из способов, описанных в настоящем документе, лечение, облегчение, исправление и/или ослабление симптома обеспечивает нейтрализацию свободных радикалов. Указанные способы могут включать повторяющееся местное введение и/или подкожное введение указанной композиции индивидууму (например, пациенту). Например, любую из композиций согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту по меньшей мере один или два раза в день в течение по меньшей мере 30 дней или более.

[0033] Кроме того, предложены способы модификации свободнорадикального повреждения кожи путем применения эффективного количества любой из указанных композиций согласно настоящему изобретению к коже пациента. В таких способах указанное эффективное количество представляет собой количество, достаточное для лечения, предотвращения и исправления и/или лечения и предотвращения и исправления или иного способа модификации свободнорадикального повреждения кожи.

[0034] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевают средние специалисты той области техники, к которой принадлежит изобретение. Хотя способы и материалы, сходные с описанными в настоящем документе, могут быть использованы при осуществлении или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Содержание всех публикаций, патентных заявок и других ссылок, упомянутых в настоящем документе, полностью включено в настоящее описание посредством ссылок. В случае разногласий, решающее значение будет иметь настоящее описание, включая приведенные в нем определения. Кроме того, указанные материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены быть ограничивающими.

[0035] Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания и формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0036] На фигурах 1А-1В показаны антиоксидантная сила (фигура 1А) и время реакции (фигура 1В) пяти различных продуктов. Показанные результаты представляют собой средние значения (± стандартное отклонение) для двух или трех групп. Продукт А является примером композиции согласно настоящему изобретению, тогда как Продукт В, Продукт С, Продукт D и Продукт Е не являются примерами композиций согласно настоящему изобретению.

[0037] На фигуре 2 показана стабильность антиоксидантной способности Продукта А (который является примером композиции согласно настоящему изобретению) в течение периода 12 недель при 40°С согласно исследованию методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР).

[0038] На фигуре 3 показано, что антиоксидантная способность кожи увеличена после применения Продуктов А (который является примером композиции согласно настоящему изобретению) и В (который не является примером композиции согласно настоящему изобретению) согласно исследованию методом ЭПР. Для каждого продукта тестировали только одну группу. Данные представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (n=4).

[0039] На фигуре 4 показана окрашенная гематоксилином и эозином модель человеческой кожи полной толщины через 24 часа после облучения УФ-В светом, имитирующим солнечный, необработанной кожи (слева) и обработанной Продуктом А кожи (справа) при увеличении в 40 раз. Получившие солнечный ожог клетки, охарактеризованные по фенотипу (пикнотические ядра и эозинофильная цитоплазма), отмечены короткими стрелками.

[0040] На фигуре 5 показана экспрессия р53 в модели человеческой кожи полной толщины через 24 часа после облучения УФ-В светом, имитирующим солнечный, в зависимости от воздействия Продукта А. Показана процентная доля р53-положительных кератиноцитов (среднее значение ± стандартное отклонение, n=3).

[0041] На фигуре 6 показано уменьшение эритемного ответа через 24 часа после облучения в пределах от 1 до 3 МЭД (минимальных эритемных доз) у людей согласно визуальной оценке (оценка эритемы) и согласно колориметрическим исследованиям (а*) при обработке кожи Продуктом А (показано среднее значение с отрицательным стандартным отклонением; n=11).

[0042] На фигуре 7 показаны примеры клинических фотографий обработанных или необработанных (контроль) Продуктом А исследуемых участков на нижней части спины через 24 часа после облучения имитирующим солнечный УФ-светом, соответствующим 1, 1,5, 2, 2,5 и 3 МЭД, для трех разных субъектов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0043] Настоящее изобретение будет более понятным, исходя из нижеследующего описания.

[0044] В настоящем описании сделаны ссылки к конкретным признакам настоящего изобретения для лучшего понимания того, что раскрытие настоящего изобретения в настоящем описании включает все возможные комбинации указанных конкретных признаков. Варианты реализации, раскрытые в настоящем описании приведены в качестве примеров и не ограничивают изобретение. Использованные в настоящем описании определенные и неопределенные формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Термины "включает" и "содержит" и их грамматические эквиваленты использованы в настоящем описании для обозначения того, что в дополнение к конкретно определенным признакам, присутствие других признаков необязательно. Термин "по меньшей мере", за которым следует число, использован в настоящем документе для обозначения диапазона, начинающегося с указанного числа.

[0045] Несмотря на то, что настоящее описание завершает формула изобретения, конкретно указывающая и отчетливо определяющая объем настоящего изобретения, считается, что настоящее изобретение будет более понятным, исходя из следующего описания. Термины "имеющий" и "включающий" должны быть истолкованы как термины открытого типа, если контекст не предполагает иное.

[0046] Настоящее изобретение относится к стабильным композициям для местного применения, от нераздражающих до максимально мягко раздражающих, где указанные композиции содержат по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло или несиликоновое масло в комбинации с подходящими витамином С (например, L-аскорбиновой кислотой), витамином Е (например, α-токоферолом) и одним или более полифенольными антиоксидантами. Силиконовое масло или несиликоновое масло присутствуют в данных композициях в количестве, достаточном для предотвращения деградации витамина С в композиции при одновременном содействии предотвращению или лечению связанного с кислородом, азотом или другим радикалом (также называемым свободным радикалом) повреждения кожи. Любая из композиций, описанных в настоящем изобретении, может также содержать по меньшей мере один дополнительный антиоксидант, такой как, например, креатин, и/или по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой (т.е. менее 300 г/моль), обладающее антиоксидантными свойствами, например, диметилметоксихроманол. Предпочтительно указанные композиции не содержат воды или по существу не содержат воды (т.е. на >95%, >96%, >97%, >98% или >99% не содержат воды).

[0047] Настоящее изобретение также относится к способам модификации свободнорадикального повреждения кожи путем введения вышеуказанных композиций в эффективном количестве, достаточном для лечения и/или предотвращения свободнорадикального повреждения кожи.

Свободные радикалы и окислительный стресс

[0048] Нарушение равновесия между возникновением и элиминацией активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА) и других свободных радикалов приводит к окислительному стрессу. Приведенные в качестве примера АФК и АФА представлены в таблице 1.

[0049] Кожа постоянно подвергается воздействию различных внутренних (например, воспалительных заболеваний, аутоиммунных реакций, дисрегуляции метаболизма, ишемии и т.д.) и внешних (например, микробных организмов, электромагнитного излучения, механического стресса, термического стресса, химического стресса и т.д.) факторов. В результате воздействий этих факторов образуются различные свободные радикалы, включая, например, гидроксильный радикал (⋅ОН); липидалкильный радикал (L⋅); липидалкоксильный радикал (LO⋅); липидпероксильный радикал (LOO⋅); супероксид-анионный радикал (О₂^-); одинарный кислород (¹О₂); нитроксид (NO); аскорбильный радикал; токофероксильный радикал; радикал меланина и множество других радикалов, включая перечисленные в таблице 1.

[0050] Свободный радикал представляет собой атом, молекулу или ион, имеющий неспаренные валентные электроны, которые делают его химически реакционноспособными. Радикалы стремятся получить электроны или избавиться от них, чтобы достигнуть более устойчивой конфигурации, и этот процесс может привести к повреждению любых молекул внутри клетки. В качестве неограничивающего примера, образование свободных радикалов может быть результатом воздействия солнечного света, видимого света, УФ-света, ИК-света, ионизирующего излучения (т.е. рентгеновских лучей), курения и/или загрязнения воздуха. Образование свободных радикалов может также быть результатом воспаления и метаболизма или некоторых заболеваний, таких как рак, раздражение или воспаление кожи, дерматит, аллергия, псориаз, акне, экзема и розацеа.

[0051] Окислительный стресс может также иметь место в митохондриях (он известен как "митохондриальный окислительный стресс"), где он может негативно отразиться на окислительно-восстановительном сигналинге и/или привести к митохондриальной дисфункции и/или апоптозу/некрозу.

[0052] Как известно, окислительный стресс принимает участие в болезнях и старении. См. Krutmann et al., J. Investigative Dermatology Symposium Proceedings 14:44-49 (2009); Berneburg M. et al., J. Invest. Dermatol. 125:213-20 (2005). Например, индуцированное солнечным УФ-излучением (УФИ) повреждение кожи может включать острые реакции, такие как эритема и отек с последующим отшелушиванием, образованием загара и истончением эпидермиса. Преждевременное старение кожи (фотостарение) и фотоканцерогенез представляют собой последствия хронического воздействия УФИ.

[0053] Несколько стадий приводят к образованию АФК в ходе воздействия УФИ, которое является наиболее охарактеризованным источником окислительного стресса в коже. См. Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, Inc. Burg ed., Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001). Каскад образования АФК инициируется поглощением УФИ, преимущественно в области УФ-А, эндогенными или экзогенными хромофорами, присутствующими в коже. Из множества компонентов кожи, способных поглощать УФ-А, транс-урокаиновую кислоту, меланины, флавины, порфирины, хиноны, белок-связанный триптофан или конечные продукты гликирования считают релевантными фотосенсибилизаторами, инициирующими каскад образования АФК. После образования разновидности АФК, включая ¹О₂^-, ^•O₂^-, ^•ОН, H₂O₂ реагируют со множеством биомолекул кожи, включая липиды, белки, углеводы и ДНК. Например, (поли)ненасыщенные липиды (LH) могут вступать в реакцию с АФК с образованием липидных пероксильных (LOO^•) и алкоксильных (LO^•) радикалов, которые могут инициировать цепную автокаталитическую реакцию. Кроме того, АФК вызывают модификации аминокислот белков, что приводит к функциональным изменениям структурных или ферментативных белков. Помимо множества опосредованных АФК повреждений ДНК, взаимодействие одинарного кислорода с ДНК приводит к образованию 8-гидрокси-дезоксигуанозина. Поскольку ДНК сильно поглощает в области УФ-В и представляет собой всего лишь слабый хромофор в области УФ-А, УФ-В в значительной степени рассматривают в качестве непосредственного, АФК-независимого, индуктора повреждений ДНК (см. Chang et al., Free Radic Res 37:655-63 (2003)). Поглощение УФ-В ДНК ведет к модификации мажорных оснований, таким как образование пиримидинового димера или (6-4) фотоадцукта, и эти модификации вместе с непрямым повреждением ДНК, индуцированным АФК, вовлечены в генотоксичность солнечного света.

Старение кожи

[0054] Все термины, такие как "старение кожи", " признаки старения кожи", "местное применение" и тому подобные, используют в том смысле, в котором они обычно и широко используются в области разработки, тестирования и продажи косметических продуктов и продуктов для личной гигиены, а также лекарственных средств, которые показаны при старении кожи (например, крем с третиноином).

[0055] Старение кожи подразделяют на внутреннее старение и внешнее старение, в зависимости от его причины. Внутреннее старение представляет собой процесс, при котором структура кожи и физиологические функции кожи ухудшаются независимо от изменений окружающей среды по мере того, как человек становится старше. Внешнее старение вызвано непрерывным воздействием внешней среды, таким как солнечный свет или загрязнение воздуха. В частности, старение кожи, вызванное солнечным светом, называют фотостарением. Ультрафиолетовый (УФ) свет солнца представляет собой основную причину физиологических и морфологических изменений в стареющей коже.

[0056] Продолжительное воздействие солнца является основной причиной внешнего старения кожи. УФ-компонент солнечного света, особенно УФ-А и УФ-В, как правило считают основным возбудителем в данном процессе, называемом фотостарением. Величина УФ-воздействия, необходимая, чтобы вызвать "фотостарение", в настоящее время не известна, хотя количество, достаточное для того, чтобы вызвать эритему (покраснение, обычно описываемое как солнечный ожог) кожи человека количественно определяют как "минимальную эритемную дозу" (МЭД) данного источника УФ-света. Повторяющееся воздействие УФ солнечного света в количествах, вызывающих эритему и загар, тем не менее, обычно связано с фотостарением.

[0057] Существует отличие физиологии внутренне стареющей (т.е. хронологически стареющей) кожи в сравнении с физиологией фотостареющей кожи. Хронологически стареющая кожа обычно на внешний вид остается гладкой и без пятен в сравнении с жесткой, покрытой пятнами, и часто глубоко морщинистой фотостареющей кожей. Фотостарение клинически характеризуют жесткостью, морщинами, крапчатой пигментацией, желтизной, вялостью, телеангиэктазией, лентиго, пурпурой и относительно легким образованием кровоподтеков, атрофии, участков депигментации, со временем приводящих к предшествующим злокачественным образованием и, в конечном итоге, злокачественным новообразованиям (т.е. аномальное множество клеток ткани как результат неоплазии, которая представляет собой аномальную пролиферацию клеток). Фотостарение обычно встречается в коже, которая как правило подвергается воздействию солнечного света, такой как кожа лица, ушей, безволосых участков волосистой части головы, шеи, области декольте, предплечий и кистей рук.

[0058] "Признаки старения кожи" включают, но не ограничены ими, все внешние визуально и тактильно ощутимые проявления, а также любые другие микро- и макроэффекты, обусловленные старением кожи. Указанные признаки могут быть индуцированы или вызваны внутренними факторами (проявляющимися в виде хронологического старения кожи) и внешними факторами (проявляющимися в виде повреждения кожи в результате воздействия окружающей среды, включая фотостарение кожи, но не ограничиваясь им). Указанные признаки могут быть результатом процессов, которые включают, но не ограничены ими, появление неоднородностей текстуры, таких как морщины и грубые глубокие морщины, мелкие морщины или линии на коже, трещины, выпуклости, крупные поры (например, связанные с придаточными структурами, такими как протоки потовых желез, сальные железы или волосяные фолликулы), или неровности или шероховатости, потерю эластичности кожи (потеря и/или инактивация функционального эластина кожи), обвисание (в том числе припухлости в области глаз и челюстей), потерю упругости кожи, потерю плотности кожи, потерю кожей способности восстанавливаться после деформации, обесцвечивание (включая круги под глазами), появление пятен, желтизну, гиперпигментированные участки кожи, такие как возрастные пятна и веснушки, кератоз, нарушение дифференцировки, гиперкератинизацию, эластоз, распад коллагена и другие гистологические изменения в роговом слое, дерме, эпидермисе, сосудистой системе кожи (например, телеангиэктазия или сосудистые звездочки) и подлежащих тканях, в особенности, близких к коже.

Антиоксиданты

[0059] Для противостояния индуцированному АФК, АФА и другими радикалами окислительному стрессу кожа снабжена множеством различных антиоксидантов, составляющих антиоксидантную сеть, которая действует на различных уровнях окислительных процессов, функционируя как скавенджер и удаляя свободные радикалы или окислительно поврежденные биомолекулы. См. Thiele et al., Antioxidant defense systems in skin; In Eisner et al., eds., Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York, 2000) 145-87. Антиоксиданты представляют собой гетерогенный класс молекул, которые нейтрализуют свободные радикалы и могут останавливать цепные реакции радикалов. См. публикацию Herrling et al., Int. J. Cosm. Sci 1-6 (2012), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки; см. также Dreher et al, "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, 2010, 4^th edition, pages 115-122. Антиоксиданты действуют путем предотвращения действия свободных радикалов, вызывающего преждевременное старение кожи.

[0060] Кожа содержит ферментативные и неферментативные антиоксиданты, которые формируют взаимодействующую и согласованно работающую сеть антиоксидантной защиты, которая действует, функционируя как скавенджер и удаляя свободные радикалы или окислительно поврежденные биомолекулы. См. Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, 2010, 4^th edition, p. 115. Кроме того, кожа также обладает механизмами "антиоксидантной репарации", которые способны возвращать окислительно поврежденные белки в изначальную форму. См. Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, c. 116, 2^я колонка).

[0061] Антиоксидантные фермен