Новые соединения

Новые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям производным пиридопиразина и нафтиридина, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I-A) или (I-B):

или

включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

для (I-A)

X₁ является N, X₂ является N, и X₃ является CH; или

X₁ является CR^3d, X₂ является N, и X₃ является CH; или

X₁ является CR^3d, X₂ является CR^3d, и X₃ является N;

для (I-B)

X₁ является N или CR^3d;

каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, цианогруппы, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галогенC_1-4алкила, галогенC_1-4алкокси, гидроксигалогенC_1-4алкила, гидроксигалогенC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, галогенC_1-4алкоксиC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенC_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-R¹³, C_1-4алкокси, который замещен R¹³, C₁₄алкокси, который замещен -C(=O)-R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен -NR⁷R⁸, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR⁷R⁸, C_1-4алкокси, который замещен -NR⁷R⁸, C_1-4алкокси, который замещен -C(=O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ и -C(=O)-NR⁷R⁸; или когда две группы R² присоединены к смежным атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:

-O-(C(R¹⁷)₂)_p-O-;

-X-CH=CH-; или

-X-CH=N-; где R¹⁷ представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой О или С;

D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹;

R¹ представляет собой водород, галоген, цианогруппу, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -C(=O)-O-C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, гидроксигалогенC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, -C(=O)-NR⁴R⁵, -C(=O)-C_1-6алкил-NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галогенC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галогенC_1-6алкил, который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалогенC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галогенC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂; при условии, что в случае соединения формулы (I-B), R^3a может не являться -NR¹⁰R¹¹;

R^3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, то R^3b представляет собой водород; или

в случае соединения формулы (I-A), R^3a и R^3b могут быть также объединены с образованием =O, с образованием =NR¹⁰, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероатом не находится в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено цианогруппой, C_1-4алкилом, гидроксиC_1-4алкилом, H₂N-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)₂N-C_1-4алкилом_, (галогенC_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, C_1-4алкоксиC_1-4алкилом, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкилом), -C(=O)-N(C_1-4алкилом)₂;

R^3c представляет собой водород, гидроксил, C_1-6алкокси, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, цианогруппу, -C(=O)-C_1-6алкил или -CH(OH)-C_1-6алкил;

R^3d представляет собой водород, хлор, гидроксил или C_1-6алкокси;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, гидроксигалогенC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галогенC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-O-C_1-6алкил, -C(=O)-R¹³, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен R¹³;

R⁶ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S; указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из цианогруппы, C_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-6алкила, галогена, галогенC_1-6алкила, гидроксигалогенC_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкила, C_1-6алкил-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкила, -S(=O)₂-галогенC_1-6алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, или C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, гидроксигалогенC_1-6алкил или C_1-6алкоксиC_1-6алкил;

R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, C_1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-4алкила, цианогруппы, цианоC_1-4алкила, C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкила, который замещен C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкил-C(=O)-, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галогенC_1-4алкила, гидроксигалогенC_1-4алкила, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкокси, -S(=O)₂-C_1-4алкила, -S(=O)₂-галогенC_1-4алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галогенC_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, фенила, который необязательно замещен R¹⁶, фенилC_1-6алкила, где фенил необязательно замещен R¹⁶, 5 или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; или когда два заместителя R⁹ присоединены к одному и тому же атому, они могут быть объединены с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, карбоксил, C_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, галогенC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶,-C(=O)-R⁶, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-галогенC_1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галогенC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галогенC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, или C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил, который необязательно замещен C_1-4алкокси;

R¹³ представляет собой C_3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный C_3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C_1-6алкила, C_1-6алкокси или -NR¹⁴R¹⁵;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или галогенC_1-4алкил, или C_1-4алкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, C_1-4алкокси, аминогруппы или моно или ди(C_1-4алкил)аминогруппы;

R¹⁶ представляет собой гидроксил, галоген, цианогруппу, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, -NR¹⁴R¹⁵ или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵;

n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

их N-оксидам, их фармацевтически приемлемым солям или их сольватам.

WO 1999/17759, WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 00/42026, WO 2008/138878, WO 2004/104003, WO 2004/104002, WO 2007/079999, WO 2007/054556, WO 2010/084152, US 2005/0272736, US 2005/0272728, US 2007/0123494, WO 2011/135376, WO 2012/073017, WO 2013/061074, WO 2013/061081, WO 2013/061077 и WO 2013/061080, в которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, Ia, I-B, I-C, I-D, I-Е, I-F, I-G), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Префикс "C_x-y" (где x и y являются целыми числами), при использовании в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.

Термин "гало" или "галоген", при использовании в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин "C_1-4алкил" или "C_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.

Термин "С_2-4алкенил" или "С_2-6алкенил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "С_2-4алкинил" или "С_2-6алкинил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.

Термин "С_1-4алкокси" или "С_1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин "С_1-4алкоксиC_1-4алкил" или "С_1-6алкоксиC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе или C_1-6алкил-O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкил", при использовании в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкенил", при использовании в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.

Термин "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил" включают моногидроксиC_1-4алкил, моногидроксиC_1-6алкил, а также полигидроксиC_1-4алкил и полигидроксиC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC_1-4алкил или гидроксиC_1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Термин "галогенC_1-4алкил" или "галогенC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенC_1-4алкил" или "галогенC_1-6алкил" включает моногалогенC_1-4алкил, моногалогенC_1-6алкил, а также полигалогенC_1-4алкил и полигалогенC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галогенC_1-4алкил или галогенC_1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.

Термин "гидроксигалогенC_1-4алкил" или "гидроксигалогенC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенC_1-4алкил" или "гидроксигалогенC_1-6алкил" относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкильная и C_1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C_1-4алкильной и C_1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси" включает моногидроксиС_1-4алкокси, моногидроксиС_1-6алкокси, а также полигидроксиС_1-4алкокси и полигидроксиС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС_1-4алкоксигруппа или гидроксиС_1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.

Термин "галогенС_1-4алкокси" или "галогенС_1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галогенС_1-4алкокси" или "галогенС_1-6алкокси" включают моногалогенС_1-4алкокси, моногалогенС_1-6алкокси, а также полигалогенС_1-4алкокси и полигалогенС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галогенC_1-4алкокси или галогенC_1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.

Термин "гидроксигалогенС_1-4алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС_1-4алкокси" относится к -O-C_1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "галогенС_1-4алкоксиC_1-4алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C_1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галогенС_1-4алкоксиC_1-4алкил означает C_1-4алкил, замещенный галогенC_1-4алкоксигруппой.

Термин "гидроксигалогенС_1-4алкоксиC_1-4алкил", при использовании в настоящем описании, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкенил", при использовании в настоящем описании, относится к С_2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и где С_2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкинил", при использовании в настоящем описании, относится к С_2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С_2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "фенилС_1-6алкил", при использовании в настоящем описании, относится к С_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.

Термин "цианоC_1-4алкил" или "цианоC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.

Термин "гетероциклил", при использовании в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и еще чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, необязательно может быть замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.

Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и еще чаще от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, точнее до 3 гетероатомов, еще чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:

а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензодиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, изохромановые, бензодиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензодиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензтиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксиновые, бензо[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и индановые группы.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, составляет менее пяти.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Термин "неароматическая группа", если из контекста не следует иное, охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, кольцевая структура(ы) которых содержит атомы, имеющие более одной общей валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенные" относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.

Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), обычно выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные группы (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные группы (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные группы (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пипериди