Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Более конкретно, изобретение относится к соединениям, являющимся производными 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, к способам получения таких соединений, композициям, содержащим их, и их терапевтическому применению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Обструкция дыхательных путей является характерной чертой ряда тяжелых респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD). События, приводящие к обструкции дыхательных путей, включают отек стенок дыхательных путей, избыточное образование слизи и воспаление.

Лекарственные средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и COPD, в настоящее время вводят путем ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного способа над системным способом является возможность доставки лекарственного средства непосредственно к месту действия, что позволяет избежать любых системных побочных эффектов, обеспечивая, таким образом, более быстрый клинический ответ и более высокий терапевтический индекс.

В настоящее время ингаляционные кортикостероиды представляют собой предпочтительную поддерживающую терапию для лечения астмы, и вместе с бронхолитическими бета₂-агонистами, используемыми для ослабления острых симптомов, они образуют основу современной терапии данного заболевания. Существующее на сегодняшний момент лечение COPD в большой степени является симптоматическим и осуществляется посредством применения бронхорасширяющей терапии ингаляционными

антихолинергическими средствами и ингаляционными агонистами бета₂-адренорецепторов. Однако кортикостероиды не снижают воспалительный ответ при COPD, в отличие от их действия при астме.

Другой класс терапевтических агентов, которые рассматриваются в связи с их противовоспалительным действием в отношении лечения таких воспалительных респираторных заболеваний, как астма и COPD, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстераз (PDE), в частности фосфодиэстеразы 4-го типа (далее обозначаемой как PDE4).

В документах предшествующего уровня техники описаны различные соединения, действующие в качестве ингибиторов PDE4. Однако применимость некоторых ингибиторов PDE4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена их нежелательными побочными эффектами. Указанные эффекты включают тошноту и рвоту вследствие их действия на PDE4 в центральной нервной системе и секрецию желудочного сока вследствие их действия на PDE4 в париетальных клетках в кишечнике.

Причина указанных побочных эффектов всесторонне исследована.

Обнаружено, что PDE4 существует в двух различных формах, представленных разными конформациями, которые были обозначены как PDE4 с высокоаффинным сайтом связывания ролипрама, или HPDE4, главным образом присутствующая в центральной нервной системе и в париетальных клетках, и PDE4 с низкоаффинным сайтом связывания ролипрама, или LPDE4, которая обнаружена в иммунных и воспалительных клетках (Jacobitz S. et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 891-899). Хотя обе формы, по-видимому, проявляют каталитическую активность, они различаются по своей чувствительности к ингибиторам. В частности, оказывается, что соединения с высокой аффинностью к LPDE4 в меньшей степени способны вызывать такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и повышенная желудочная секреция.

Попытка направленного воздействия на LPDE4 привела к небольшому улучшению в избирательности у ингибиторов PDE4 второго поколения, таких как рофлумиласт. Тем не менее для достижения приемлемого профиля побочных эффектов дозировку рофлумиласта уменьшают.

В документах предшествующего уровня техники описаны и другие классы соединений, действующих в качестве ингибиторов PDE4.

Например, в ЕР 1634606 описаны, среди прочего, такие производные кетонов, как производные бензофурана или 1,3-бензодиоксола.

В WO 9402465 описаны, среди прочего, производные кетонов общей формулы

где R₁ представляет собой низший алкил, a R₂ может представлять собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклотиоалкил или циклотиоалкенил.

WO 9535281 (Celltech Therapeutics) относится к тризамещенным фенильным производным.

В WO 2009/018909 описаны производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, имеющие общую формулу приведенную ниже:

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

В WO 2009/077068 описаны другие производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, имеющие общую формулу, приведенную ниже:

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

В WO 2010/089107 описаны другие производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, имеющие общую формулу, приведенную ниже:

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

Несмотря на то, что к настоящему времени некоторые ингибиторы PDE4 уже описаны, как упомянуто выше, потребность в других ингибиторах PDE4 все еще существует. В частности, все еще существует потребность в других ингибиторах PDE4, обладающих высокой аффинностью к ферменту PDE4.

Особенно выгодной будет также идентификация других ингибиторов PDE4, обладающих и высокой аффинностью к ферменту PDE4, и хорошей растворимостью в воде и/или в водной системе.

Соответственно, помимо использования в ингаляционных препаратах в форме сухого порошкового ингалятора, находящегося под давлением дозирующего ингалятора или не содержащей пропеллентов распыляемой композиции, указанные соединения, благодаря своей способности всасываться и возможности изготовления из них препаратов, также могли бы быть введены другими путями, такими как пероральный или трансдермальный, а также в форме любых других фармацевтических растворов, таких как, например, растворы для введения посредством инъекции, инфузии или для введения в глаз.

Настоящее изобретение решает вышеупомянутую потребность путем предоставления соединений по изобретению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4), к способам их получения, композициям, содержащим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых имеются, например, такие, которые используются в настоящее время в лечении респираторных расстройств, например бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-киназы) Р38, ингибиторы киназы нуклеарного фактора каппа-В, бета-субъединицы (IKK2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (HNE), М3-антагонисты, модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и регуляторы слизеобразования.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4), к способам их получения, содержащим их композициям и к их терапевтическим применениям.

Согласно изобретению предложены соединения формулы (I)

где:

R₁ и R₂ являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, возможно замещенного одним или более заместителями, выбранными из (С₃-С₇)-циклоалкила и (С₅-С₇)- циклоалкенила;

(С₁-С₆)-галогеналкила;

(С₃-С₇)-циклоалкила;

(С₅-С₇)-циклоалкенила;

линейного или разветвленного (С₂-С₆)-алкенила и

линейного или разветвленного (С₂-С₆)-алкинила;

R₃ представляет собой Н или представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, NO₂, CF₃ и атомов галогена;

Z представляет собой группу (СН₂)_m, где m равно 0 или 1;

А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями R₄, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбранными из группы, состоящей из:

линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, возможно замещенного одним или более чем одним (С₃-С₇)-циклоалкилом или (С₃-С₇)- гетероциклоалкилом;

(С₁-С₆)-галогеналкила;

(С₁-С₆)-алкилтио;

атома галогена;

NH₂ и

OR₇, где R₇ выбран из группы, состоящей из

- Н;

- (С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₃-С₇)-гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

- (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного одной группой ОН;

- (С₁-С₆)-галогеналкила;

- (С₃-С₇)-циклоалкила;

- (С₁-С₄)алкиламинокарбонила;

- (С₁-С₄)алкилоксикарбонила;

- (С₃-С₇)-гетероциклоалкила, возможно замещенного (С₁-С₄)-алкилом, и

- группы R₅R₆N-(С₁-С₁₀)алкилен, где R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем эти кольца возможно замещены (С₁-С₄)-алкилом, атомами галогена или группой R₇R₈N-(C₁-С₄)алкилен, где R₇ и R₈ являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C₁-С₆)-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное кольцо;

W выбран из группы, состоящей из:

-NR₉SO₂R₁₀, где

R₉ выбран из группы, состоящей из

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил-карбонилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено одним или более чем одним (С₁-С₄)-алкилом или ОН; и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из

(С₁-С₄)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-циклоалкилом;

(С₃-С₇)-циклоалкила и

фенила, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной (С₁-С₄)-алкильной группой;

- -CH₂NR₁₃SO₂R₁₄, где

R₁₃ выбран из группы, состоящей из:

Н;

(С₃-С₇)-циклоалкила;

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом; и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

R₁₄ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₄)-алкила;

(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-(С₁-С₄)алкилена;

фенила, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена или (С₁-С₄)-алкильной группой;

-(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₇)-гетероциклоалкила, который возможно может быть замещен одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, SH, (C₁-С₄)-алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-(С₃-С₇)-гетероциклоалкильного кольца, которое возможно может быть замещено одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, SH, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-(С₁-С₄)алкилен-амино-(С₃-С₇)-тетероциклоалкила, который возможно может быть замещен одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, SH, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-SO₂NR₁₅R₁₆, где

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н и (С₁-С₁₀)-алкила; и

R₁₆ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)- циклоалкилом или (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом; и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН; или

R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₇)-гетероциклоалкильное кольцо, возможно замещенное одним или более (С₁-С₄)-алкилом;

-NHSO₂R₁₇, где

R₁₇ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-циклоалкильным, (С₃-С₇)-гетероциклоалкильным, арильным и гетероарильным кольцом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

-OSO₂R₁₈, где

R₁₈ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенный атомом галогена, ОН, (C₁-C₄-алкоксилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом, и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

-OC(O)R₁₉, где

R₁₉ выбран из группы, состоящей из:

(С₃-С₇)-циклоалкила, (С₃-С₇)-гетероциклоалкила, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена, ОН, NH₂, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом, и

группы R₁₁R₁₂N-(С₁-С₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

-C(O)R₂₀, где

R₂₀ выбран из группы, состоящей из:

-NR₂₁R₂₂, где R₂₁ и R₂₂ независимо выбраны из: Н, (С₁-С₆)- алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила и (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкилена, каждый из которых возможно может быть замещен (С₁-С₄)-алкилом, ОН, NH₂, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом, ОН или NH₂;

-OR₂₃, где R₂₃ представляет собой (С₁-С₁₀)-алкил, замещенный одним или более чем одним атомом галогена, ОН, (С₃-С₇)циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

-NH-(С₁-С₄)алкилен-NR₂₄R₂₅, где

R₂₄ и R₂₅, одинаковые или разные, независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное кольцо, возможно замещенное одной или более (С₁-С₄)-алкильными группами;

-NHCOR₂₆, где

R₂₆ выбран из группы, состоящей из:

группы R₂₇R₂₈N-(C₁-C₆)алкилен, где R₂₇ и R₂₈, одинаковые или разные, независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)-алкила, возможно замещенного ОН или NH₂, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное кольцо, возможно замещенное одной или более группами (С₁-С₄)-алкил, ОН или NH₂;

группы R₂₇R₂₈N-карбонил-(C₁-C₆)алкилен, где R₂₇ и R₂₈, одинаковые или разные, независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)-алкила, возможно замещенного ОН или NH₂, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное кольцо, возможно замещенное одной или более группами (С₁-С₄)-алкил, ОН или NH₂;

(С₃-С₇)-гетероциклоалкильного кольца, которое возможно может быть замещено одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, SH или гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-NH-(С₁-С₄)алкилен-OR₂₉, где R₂₉ представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

-CH₂OC(O)R₃₀, где R₃₀ выбран из

(С₃-С₇)-циклоалкила,

(С₃-С₇)-гетероциклоалкила, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

(С₁-С₁₀)-алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена, ОН, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено ОН или (С₁-С₄)-алкилом; и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

их N-оксиды по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также включает соответствующие N-оксиды по пиридиновому кольцу соединений формулы (I), которые представлены формулой (Ia)

где R₁, R₂, R₃, z, А и W являются такими, как описано выше для соединений формулы (I).

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли и/или их сольваты.

Термин «фармацевтически приемлемые соли», используемый в данном описании, относится к производным соединений формулы (I) или соответствующих им N-оксидов по пиридиновому кольцу, при этом исходное соединение подходящим образом модифицировано путем превращения по любой свободной кислотной или основной группе, если они присутствуют, в соответствующую соль присоединения с использованием основания или кислоты, традиционно считающимися фармацевтически приемлемыми.

Таким образом, подходящие примеры указанных солей могут включать соли присоединения минеральных или органических кислот, образованные с участием основных остатков, таких как аминогруппы, а также таких остатков минеральных или органических кислот, как карбоксильные группы.

Катионы неорганических оснований, которые можно подходящим образом использовать для получения солей по изобретению, включают ионы щелочных или щелочноземельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.

Соли, полученные взаимодействием исходного соединения, действующего в качестве основания, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.

Специалистам в области органической химии очевидно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых их приводят во взаимодействие или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Эти комплексы известны как «сольваты». Фармацевтически приемлемые сольваты соединения по изобретению включены в объем данного изобретения.

В объем настоящего изобретения также включены полиморфы и кристаллические формы соединений формулы (I), их N-оксидов по пиридиновому кольцу или фармацевтически приемлемые солей или их сольватов.

Далее, соединения формулы (I), соответствующие N-оксиды по пиридиновому кольцу, варианты, энантиомеры, их диастереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты и их полиморфы или кристаллические формы, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений, описанных при изложении химических методов) обозначаются как «соединения по изобретению».

Изобретение также включает способ получения соединений по изобретению.

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции на основе соединений по изобретению, по отдельности или в комбинации, в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению в качестве лекарственного средства.

В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства.

В частности, согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фосфодиэстеразы 4 (PDE4), и/или где желательно ингибирование активности PDE4.

В частности, соединения по изобретению, как таковые или в комбинации с другими активными ингредиентами, можно вводить для предупреждения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и COPD.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фосфодиэстеразы 4 (PDE4), и/или там, где желательно ингибирование активности PDE4.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания, где желательно ингибирование PDE4, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Определения

Использованный в данном описании термин «атомы галогена» включает в себя атомы фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно хлора.

Использованный в данном описании термин «(С₁-C_x)-алкил», где x представляет собой целое число больше 1, относится к алкильным группам с прямой и разветвленной цепью, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. В частности, алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

По аналогии, термин «(С₁-С_х)алкилен» относится к двухвалентному (C₁-C_x)алкильному радикалу, где (С₁-С_х)алкил является таким, как определено выше.

Термин «(С₁-C_x)-алкоксил», где x представляет собой целое число больше 1, относится к прямым и разветвленным алкоксигруппам, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до x. В частности, алкоксильными группами являются метоксильная, этоксильная, н-пропоксильная, изопропоксильная и трет-бутоксильная.

Выражение «(С₁-C_x)галогеналкил» относится к определенным выше «(С₁-C_x)алкильным» группам, где один или более атомов водорода заменены на один или более атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Таким образом, примеры указанных (С₁-С₆)галогеналкильных групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где все атомы водорода заменены на атомы галогена, например трифторметильную или дифторметильную группы.

Термин «(С₁-C_x)-алкилтио», где x представляет собой целое число больше 1, относится к группам алкил-S- с прямой и разветвленной цепью, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. В частности, алкилтиогруппами являются метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио и трет-бутилтио.

Термин «(С₃-C_y)-циклоалкил», где у представляет собой целое число больше или равное 3, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до y атомов углерода в кольце. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Производное выражение «(С₃-C_y)-гетероциклоалкил» относится к моноциклическим (С₃-C_y)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один атом углерода в кольце заменен на гетероатом (например, N, NH, S или О). Неограничивающие примеры (С₃-C_y)-гетероциклоалкила представлены: пирролидинилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, азетидинилом и их монооксидом или диоксидом.

По аналогии, термин «(С₃-C_y)-гетероциклоалкилен» относится к двухвалентному (С₃-C_y)-гетероциклоалкильному радикалу, где (С₃-C_y)-гетероциклоалкил является таким, как определено выше.

Выражение «(С₃-C_y)циклоалкилкарбонил» относится к группам (С₃-C_y)-циклоалкилCO, где группа «(С₃-C_y)циклоалкил» имеет определенное выше значение.

Термин «(С₂-C_z)алкенил» относится к прямым или разветвленным, конъюгированным или неконъюгированным углеродным цепям с одной или более двойными связями, в цис- или транс-конфигурации, где количество атомов находится в диапазоне от 2 до 6.

Термин «(С₅-C_z)-циклоалкенил», где z представляет собой целое число больше или равное 5, относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до z атомов углерода в кольце и одну или более двойных связей.

Термин «(С₂-С₆)алкинил» относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями, где количество атомов находится в диапазоне от 2 до 6.

Термин «(С₃-C_y)-гетероциклоалкил(С₁-С_х)алкилен» относится к вышеупомянутой группе «(С₁-С_х)алкилен», в которой один концевой атом углерода связан с «(С₃-C_y)-гетероциклоалкильной» группой.

Используемое в данном описании выражение «кольцевая система» относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, таким как арил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил или гетероарил, имеющим от 5 до 11 атомов в кольце, где по меньшей мере один атом в кольце является гетероатомом (например, N, S или О).

Выражение «арил» относится к моно- или би-кольцевым системам, имеющим от 6 до 10 атомов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражение «гетероарил» относится к моно- или би-кольцевым системам, имеющим от 5 до 11 атомов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один атом в кольце является гетероатомом (например, N, NH, S или О).

Примеры подходящих арильных или 5,6-членных гетероарильных моноциклических систем включают радикалы, например, бензола, тиофена, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, фурана и тому подобного.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенилена, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензотиофена, дигидробензодиоксина, дигидробензодиоксепина, бензоксазина и тому подобного.

В описании настоящего изобретения, если не указано иное, R₃ представляет собой атом Н или, альтернативно, один или более заместителей, которые указаны ранее. Если же их больше одного, то указанные заместители на пиридильном кольце присутствуют в любом свободном положении.

Специалистам в данной области техники будет очевидно, что соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, а именно, представленный ниже атомом углерода (1) со звездочкой, и таким образом существуют в виде оптических стереоизомеров.

Если соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, то они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Если в соединениях по изобретению имеются два или более стереогенных центра, то они помимо всего прочего могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)', представляющим собой соединения формулы (I), их N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям, определенным выше, при этом абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, которая показана ниже:

Абсолютная конфигурация атома углерода (1) присваивается на основании номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога с учетом приоритетов для групп.

В одном из предпочтительных воплощений соединений формулы (I) абсолютной конфигурацией атома углерода (1) является (S).

В предпочтительном воплощении согласно изобретению предложены соединения формулы (I), где

R₁ и R₂ являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, возможно замещенного одним или более заместителями, выбранными из (С₃-С₇)-циклоалкила;

(С₁-С₆)-галогеналкила;

R₃ представляет собой один или более заместителей, выбранных из CF₃ и атомов галогена;

Z представляет собой группу (СН₂)_m, где m равно 0 или 1;

А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями R₄, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбранными из группы, состоящей из:

линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, возможно замещенного одним или более чем одним (С₃-С₇)-циклоалкилом или (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом;

(С₁-С₆)-галогеналкила;

(C₁-С₆)-алкилтио;

атома галогена;

NH₂ и

OR₇, где R₇ выбран из группы, состоящей из

Н;

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₃-С₇)-гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

(С₁-С₁₀)-алкила, замещенного одной группой ОН;

(С₁-С₆)-галогеналкила;

(С₃-С₇)-циклоалкила и

группы R₅R₆N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем эти кольца возможно замещены (С₁-С₄)-алкилом, атомами галогена или группой R₇R₈N-(C₁-С₄)алкилен, где R₇ и R₈ являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное кольцо;

W выбран из группы, состоящей из:

-NR₉SO₂R₁₀, где

R₉ выбран из группы, состоящей из

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилкарбонилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено одним или более (С₁-С₄)-алкилом или ОН; и

группы R₁₁R₁₂N-(С₁-С₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из

(С₁-С₄)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-циклоалкилом;

(С₃-С₇)циклоалкила и

фенила, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной (С₁-С₄)-алкильной группой;

-CH₂NR₁₃SO₂R₁₄, где

R₁₃ выбран из группы, состоящей из:

Н;

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

R₁₄ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₄)-алкила;

(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-(С₁-С₄)алкилена;

фенила, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной (С₁-С₄)-алкильной группой;

-(С₁-С₄)алкилен-(С₃-С₇)-гетероциклоалкила, который возможно может быть замещен одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-(С₃-С₇)-гетероциклоалкильного кольца, которое возможно может быть замещено одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-(С₁-С₄)алкилен-амино-(С₃-С₇)-гетероциклоалкила, который возможно может быть замещен одной или более группами, выбранными из: оксо, ОН, (C₁-С₄)-алкила и гидрокси(С₁-С₆)алкилена;

-SO₂NR₁₅R₁₆, где

R₁₅ представляет собой Н; и

R₁₆ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, который возможно может быть замещен (С₁-С₄)-алкилом; и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н, метил, этил, гидроксиметил, гидроксиэтил; или

R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₇)-гетероциклоалкильное кольцо, возможно замещенное одним или более (С₁-С₄)-алкилом;

-NHSO₂R₁₇, где

R₁₇ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкильным, (С₃-С₇)-гетероциклоалкильным, арильным и гетероарильным кольцом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

-OSO₂R₁₈, где

R₁₈ выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₁₀)-алкила, возможно замещенного атомом галогена, ОН, (С₁-С₄)-алкоксилом; и

группы R₁₁R₁₂N-(C₁-C₁₀)алкилен, где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)-алкил, каждый из которых возможно может быть замещен группой ОН;

-OC(O)R₁₉, где

R₁₉ представляет собой (С₁-С₁₀)-алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, ОН, NH₂, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

-C(O)R₂₀, где

R₂₀ выбран из группы, состоящей из:

-NR₂₁R₂₂, где R₂₁ и R₂₂ независимо выбраны из: Н, (C₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила и (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкилена, каждый из которых возможно может быть замещен (С₁-С₄)-алкилом, ОН, NH₂, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом, ОН или NH₂;

-OR₂₃, где R₂₃ представляет собой (С₁-С₁₀)-алкил, замещенный одним или более чем одним атомом галогена, ОН, (С₃-С₇)циклоалкилом, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилом, причем любое такое кольцо возможно может быть замещено (С₁-С₄)-алкилом;

-NH-(C₁-C₄)алкилен-NR₂₄R₂₅, где

R₂₄ и R₂₅, одинаковые или разные, независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично насыщенное кольц