Содержащие ретиноид фармацевтические композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде"

Содержащие ретиноид фармацевтические композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде"

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, содержащей в качестве фармацевтически активного вещества ретиноид в физиологически приемлемой среде, к способу ее получения и к ее применению в дерматологии.

В области дерматологии и при составлении фармацевтических композиций специалистам в данной области техники приходится готовить композиции, которые должны быть стабильны физически и химически. Они должны также обеспечивать высвобождение активного вещества и благоприятствовать его проникновению через слои кожи для улучшения его эффективности.

Роговой слой или stratum corneum представляет собой самую верхнюю часть эпидермиса. Слой, традиционно сравниваемый со стеной из "кирпичей и строительного раствора", состоит из мертвых клеток, то есть корнеоцитов, вставленных в межкорнеоцитарные липиды. Роговой слой лежит на эпидермисе, представляющем собой первый живой слой кожи. Он содержит клетки многих типов и лишен сосудов. Наконец, дерма состоит из малого числа клеток, многих белков, обеспечивающих опору ткани, и сосудистой сети. Если роговой слой принципиально имеет липофильную природу в силу присутствия межкорнеоцитарных липидов, то эпидермис и дерма принципиально имеют гидрофильную природу, кроме того, присутствие сосудов в дерме в большей степени обеспечивает очистку этого слоя.

Обычно допускают, что механизмы чрескожного проникновения и проницаемости зависят, с одной стороны, от коэффициентов распределения соединений между применяемым наполнителем и различными отделами кожи (роговой слой, эпидермис и васкуляризованная дерма), а с другой стороны, от коэффициента диффузии этих соединений в каждом слое кожи. Благодаря своим физико-химическим характеристикам, в частности, благодаря своему липофильному характеру некоторые соединения обладают высокой аффинностью и большим коэффициентом диффузии в роговом слое, таким образом, они накапливаются больше в роговом слое и в меньшей мере в эпидермисе. В противоположность этому, их содержание в васкуляризированной дерме, имеющей более гидрофильную природу, чем эпидермис или роговой слой, будет низким. Таким образом, в этом случае верхние слои кожи и, в частности, роговой слой образуют настоящий резервуар, позволяющий аккумулировать фармацевтически активное вещество. Как правило, кинетика проникновения таких соединений демонстрирует с течением времени увеличение количества активного вещества в роговом слое и в меньшей мере в эпидермисе с последующим плато, в пределах которого это количество больше не изменяется. При этом достигается состояние равновесия между проникновением активного вещества в отдел и его клиренсом.

В некоторых случаях важно иметь возможность регулировать эту типичную кинетику так, чтобы фармацевтически активное вещество могло проникать в кожу в режиме небольшого, продолжительного и регулируемого потока. При этом такого типа проникновение и аккумулирование в коже может приближаться к кинетике нулевого порядка с учетом линейной кинетики чрескожной диффузии и проницаемости нулевого порядка, наблюдаемых в случае некоторых лекарственных средств, применяемых через мембрану или на коже.

Активные молекулы, от которых требуется проход к их цели, редко бывают изолированными, они наиболее часто находятся во внутренней структуре более или менее сложной композиции, которая, в зависимости от случая, может представлять собой крем, мазь, лосьон, порошок или гель. После фазы контакта между молекулой и поверхностью кожи активное вещество должно будет покинуть свой носитель, чтобы проникнуть во внутреннюю структуру рогового слоя с большей или меньшей легкостью.

В общем случае фармацевтические композиции для местного применения, такие как гели, кремы, лосьоны, растворы, высвобождают одно или несколько активных веществ за счет диффузии прямо пропорционально градиенту концентрации в фазе композиции. Иными словами, после нанесения на кожу одно или несколько активных веществ высвобождаются почти сразу, а затем кинетика высвобождения стремится к нулю с формированием плато. При этом одно или несколько активных веществ больше не абсорбируются на коже.

Для получения кинетики высвобождения, которая не зависит от градиента концентрации, существует несколько типов композиций для местного применения, таких как:

- композиции супернасыщенных растворов, то есть композиции, в которых одно или несколько активных веществ находятся в растворе с большими концентрациями;

- системы чрескожной доставки (пластыри), в которых высвобождение одного или нескольких активных веществ регулируется мембраной, которая является проницаемой и в общем случае клейкой и находится непосредственно в контакте с кожей.

Супернасыщенные растворы часто бывают нестабильными и не позволяют получать хорошую физическую стабильность композиции, которая может представлять собой гель, крем, лосьон или мазь.

Системы чрескожной доставки, напротив, являются более стабильными, но имеют недостаток, заключающийся в более сложном применении с поверхностью нанесения, ограниченной размером пластыря.

Таким образом, проблема, которую в данном случае предлагается решить настоящим изобретением, состоит в разработке фармацевтической композиции типа эмульсии "масло в воде", которая является стабильной физически и химически и содержит по меньшей мере одно активное вещество, представляющее собой один или несколько ретиноидов и имеющее нетрадиционный профиль высвобождения. Она должна также обеспечивать легкость применения и косметическую приемлемость для применения на любых частях тела, которые могут быть затронуты патологией.

Таким образом, существует потребность в фармацевтической композиции для местного применения, которая позволяет отвечать одному или нескольким следующим требованиям:

- обеспечивать хорошую физическую стабильность без риска кристаллизации одного или нескольких активных веществ;

- допускать нанесение без ограничения поверхности и с хорошей переносимостью;

- обеспечивать постепенное проникновение одного или нескольких активных веществ на уровень их целей.

Таким образом, намерением заявителя является улучшение этих параметров за счет настоящего изобретения.

Под химической стабильностью понимают, в частности, стабильность активного вещества.

Под физической стабильностью понимают, в частности, отсутствие кристаллизации или выпадения осадка активного вещества или также отсутствие разделения фаз или изменение цвета в фазе композиции.

Композиция, являющаяся по настоящему изобретению стабильной физически, представляет собой, следовательно, композицию, в которой не выявляются какие-либо изменения ни при внешнем осмотре (разделение фаз, изменение цвета, внешнего вида и т.д.), ни при исследовании под микроскопом (кристаллизация активных веществ) после хранения при температуре 25, 4 и 40°C в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев.

Композиция, являющаяся по настоящему изобретению химически стабильной, представляет собой, следовательно, композицию, в которой содержание активного вещества остается стабильным через шесть месяцев хранения при комнатной температуре (t_комн) и 40°C. Стабильное содержание активного вещества означает по настоящему изобретению, что содержание очень мало изменяется по сравнению с начальным содержанием, то есть измененное содержание активного вещества в момент времени T не должно быть меньше 90% и более предпочтительно 95% от начального содержания в момент T0.

При выборе ингредиентов фармацевтической композиции специалистам в данной области техники надлежит принимать в расчет также и другие параметры. На практике фармацевтическая композиция, приемлемая для применения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, должна быть составлена также с учетом патологии, подлежащей лечению.

В порядке неограничительного примера композиция, предназначенная для лечения угрей, должна быть в косметическом отношении нежирной, тогда как композиция, предназначенная для лечения ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза, должна быть смягчающей, увлажняющей и может содержать больше жировых веществ, но в любом случае в косметическом отношении не создавать эффект жирной кожи.

Настоящим изобретением заявителем неожиданным образом было показано, что можно было получить содержащую ретиноид композицию типа эмульсии "масло в воде", которая является стабильной физически и химически и характеризуется кинетикой проникновения активного вещества нулевого порядка.

Под композицией, характеризующейся кинетикой проникновения нулевого порядка, понимают композицию, для которой после нанесения на поверхность кожи характерен постепенный и регулируемый профиль проникновения активного вещества на уровень их мишеней.

Как неограничительный пример, мишень ретиноида находится, в частности, на уровне эпидермиса в случае лечения угрей, ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладоннно-подошвенного кератоза и псориаза.

Под солюбилизированной формой активного вещества понимают дисперсию активного вещества в жидкости в молекулярном состоянии, причем какая-либо кристаллизация активного вещества не видна ни невооруженным глазом, ни даже под оптическим микроскопом в перекрестной поляризации.

3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновая кислота (называемая далее по тексту соединением A) принадлежит к группе ретиноидов, которые представляют собой агонисты рецептора RAR-гамма. Поскольку рецепторы RAR-гамма расположены в эпидермисе, то важно, чтобы высвобождение ретиноидов осуществлялось в этой части кожи с целью получения клинической эффективности. Профиль высвобождения в коже соединений такого типа является очень важным для достижения места действия и получения оптимальной эффективности.

С учетом физико-химических характеристик активного вещества заявитель был вынужден преодолеть некоторые трудности при применении соединения A:

- соединение A малорастворимо в растворителях, обычно используемых в масляных фазах эмульсий для местного применения;

- соединение A разрушается химически во многих растворителях, растворяющих его;

- соединение A разрушается химически в присутствии многих эмульгаторов.

Таким образом, хорошая химическая стабильность соединения A не является очевидной в случае, когда оно солюбилизировано или присутствуют эмульгаторы.

Для получения эмульсии "масло в воде" (O/W) по настоящему изобретению были осуществлены исследования предварительных композиций с целью нахождения эксципиентов, обеспечивающих хорошую солюбилизацию, а также хорошую стабильность активного вещества.

Стабильность соединения A в основных масляных растворителях (определенная способом ВЭЖХ)

Эксципиенты	Соединение A	Оценка стабильности
Торговое название	Название по INCI	%
Miglyol 812N	Триглицериды каприловой и каприновой кислот	0,005%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Миндальное масло	Масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло)	0,005%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Capryol 90	Пропиленгликольмонокаприлат	0,05%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Arlacel 83V Pharma	Сорбитансесквиолеат	0,05%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Lauroglycol FCC	Пропиленгликольлаурат	0,05%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Arlamol E	Стеариловый эфир PPG-15	0,05%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Phenoxetol	Феноксиэтанол	0,05%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Labrafil M1944CS	Сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса	0,05%	Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C
Dipropylene Glycol Care	Дипропиленгликоль	0,05%	Нестабильно
Brij 30	Лаурет-4	0,05%	Нестабильно

Бензиловый спирт	Бензиловый спирт	0,05%	Нестабильно
Eutanol G	Октилдодеканол	0,05%	Нестабильно
Myritol PC	Пропиленгликольдикаприлат/дикапрат	0,05%	Нестабильно
Arlasolve DMI	Диметилизосорбид	0,05%	Нестабильно

Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105% относительно процентной доли в момент T0.

Из этих исследований стабильности соединения A в основных растворителях, видно, что соединение A разрушается химически во многих растворителях, растворяющих его (химическая нестабильность). Результаты этого исследования позволили выбрать основной растворитель активного вещества и масляные вспомогательные растворители из растворителей, показавших хорошие результаты стабильности, что и было целью разработки эмульсий O/W, в которых активное вещество солюбилизировано в масляной фазе.

- (3) Стабильность соединения A в смесях эксципиентов (растворитель/поверхностно-активные вещества), определенная способом ВЭЖХ

Были осуществлены исследования стабильности соединения A, солюбилизированного в масляных растворителях, в которых оно стабильно, как было показано ранее, в присутствии поверхностно-активных веществ.

Смесь эксципиентов	Соединение A	Оценка стабильности
Торговое название	Название по INCI	%
Cremophor EL/Labrafil M1944CS	Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса	0,05%	Нестабильно
Tween 80/Arlamol E	Полисорбат-80/стеариловый эфир PPG-15	0,05%	Нестабильно
CremophorEL/Lauroglycol FCC	Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/пропиленгликольлаурат	0,05%	Нестабильно
Tween 80/Hexylene glycol	Полисорбат-80/гексиленгликоль	0,2%	Нестабильно
Cremophor EL/Labrafil M1944CS	Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса	0,2%	Нестабильно
Tween 80/Lauroglycol FCC	Полисорбат-80/пропиленгликольлаурат	0,2%	Нестабильно
Arlacel 165/Lauroglycol FCC	Глицерилстеарат-PEG-100-стеарат/пропиленгликольлаурат	0,05%	Нестабильно
GlucateSS-Glucamate SSE-20/Arlamol E	Метилглюкозосесквистеарат-PEG-20, метил глюкозосесквистеарат/стеариловый эфир PPG-15	0,05%	Нестабильно

Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105% относительно процентной доли в момент T0.

В этих исследованиях было показано, что соединение A разрушается химически в присутствии многих поверхностно-активных веществ, традиционно используемых в эмульсии типа "масло в воде" (O/W).

Целью настоящего изобретения является разработка содержащих ретиноид фармацевтических композиций в форме эмульсий типа O/W ("масло в воде") на основе эмульгаторов типа сложных эфиров сахарозы, в которых активное вещество солюбилизировано в масляной фазе. В этих фармацевтических композициях ретиноид имеет хорошую физическую и химическую стабильность. Из этих композиций ретиноид проникает на уровень своих целей постепенно.

Заявителем найдено, что в случае, когда соединение A солюбилизировано растворителями и вспомогательными растворителями, в которых оно является стабильным, и в случае, когда используют сложные эфиры сахарозы в качестве эмульгаторов, композиции по настоящему изобретению стабильны по меньшей мере в течение 6 месяцев при комнатной температуре и при +40°C.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", которая содержит липофильную фазу, одно или несколько поверхностно-активных веществ и находится в форме предварительного концентрата, который после разбавления водной фазой позволяет получить микронные и субмикронные эмульсии.

Компоненты масляной фазы должны быть выбраны так, чтобы они растворяли активное вещество и могли сочетаться с другими маслами или жировыми веществами с целью получения композиции, имеющей требуемые свойства.

Таким образом, композиция по настоящему изобретению относится к композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из ретиноидов, по меньшей мере один основной растворитель активного вещества, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол и очищенную воду.

Под ретиноидом в смысле настоящего изобретения понимают, гидрофобный ретиноид, такой как соединения, заявленные в WO 2006/066978, такие, как 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновая кислота.

Таким образом, композиция по настоящему изобретению относится к композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновую кислоту, по меньшей мере один основной растворитель активного вещества, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол и по меньшей мере 5 масс. % воды.

Согласно предпочтительному варианту композиция по настоящему изобретению относится к композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из ретиноидов, по меньшей мере один основной растворитель активного вещества, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло;

- водную фазу, содержащую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, по меньшей мере один полиол, по меньшей мере один гелеобразователь и по меньшей мере 5 масс. % воды.

Под гелеобразователем понимают полимерное соединение, способное придавать композиции структуру геля. Речь может идти о гелеобразователях растительного происхождения, таких как камеди, пектины, целлюлозы и ее производные, о гелеобразователях микробиологического происхождения, таких как ксантановая камедь, о гелеобразователях синтетического происхождения.

В более предпочтительном варианте композиция находится в форме эмульсии и содержит:

- масляную фазу, содержащую от 0,00001 до 1% по меньшей мере одного ретиноида;

- водную фазу, содержащую от 0,1 до 15% сложных эфиров сахарозы, от 1 до 40% полиола, от 0,005 до 10% гидрофильного гелеобразователя и по меньшей мере 5% воды;

- от 0 до 15% одной или нескольких добавок.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция состоит из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% по меньшей мере одного ретиноида; от 0,1 до 10% основного растворителя ретиноида; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей ретиноида; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10%, от 0,5 до 3% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40%, от 4 до 10% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0 до 15%, от 0,1 до 10% добавок.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция, более предпочтительно адаптированная для лечения угрей, состоит из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5% основного растворителя соединения A; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0,001 до 15% добавок.

В случае фармацевтических композиций, адаптированных для лечения угрей, масляная фаза предпочтительно состоит из:

- от 0,0001 до 1% по меньшей мере одного ретиноида;

- 1% феноксиэтанола;

- 1,980% цетеарилового спирта;

- 3% минеральных масел;

- от 15 до 22% масляных вспомогательных растворителей.

Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения композиция, более предпочтительно адаптированная для лечения ихтиозов, ихтиозиформных состояний, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза, состоит из:

- масляной фазы, содержащей от 0,00001 до 1% 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновой кислоты (соединение A); от 0,2 до 5% растворителя соединения A; от 0,5 до 60% масляных вспомогательных растворителей соединения A; от 0,5 до 20% минеральных масел; от 0,1 до 10% загустителя масляной фазы; от 0 до 20% силиконового масла;

- водной фазы, содержащей от 0,1 до 15% эмульгаторов из группы сложных эфиров сахарозы; от 1 до 40% полиола; от 0,005 до 10% гелеобразователя водной фазы;

- от 0,01 до 5 масс. % системы консервантов;

- от 0,001 до 15% добавок.

Система поверхностно-активных веществ содержит по меньшей мере одно основное поверхностно-активное вещество, выбранное из категории сложных эфиров сахарозы, таких как стеарат сахарозы и пальмитат сахарозы. Один или несколько из этих сложных эфиров сахарозы могут сочетаться с любым другим поверхностно-активным веществом, которое может играть роль вспомогательных поверхностно-активных веществ.

Водная фаза может неограничительным образом содержать один или несколько полиолов, один или несколько гелеобразователей гидрофильной фазы и добавок различных типов.

Данные в % выражены по массе по отношению к общей массе композиции за исключением особых указаний.

По настоящему изобретению композиции содержат 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1'']-терфенил-4-карбоновую кислоту, называемую соединение A, с концентрацией в интервале от 0,00001 до 1% и предпочтительно от 0,0001 до 0,1 масс. % по отношению к общей массе композиции.

Как было указано ранее, водная фаза содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы.

По настоящему изобретению композиции содержат поверхностно-активные вещества типа сложных эфиров сахарозы, которые были выбраны заявителем из-за их хорошей совместимости с соединением A, а также из-за того, что они позволяют получать очень тонко диспергированные эмульсии, которые имеют очень деликатные структуры и превосходно переносятся кожей.

Сложные эфиры сахарозы представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, содержащие гидрофильную группу, которая представляет собой часть сахарозы, и липофильную группу, которая представляет собой часть жирной кислоты. Поскольку сахарозы в общем случае содержат всего 8 гидроксигрупп, то, таким образом, есть возможность получать сложные эфиры сахарозы в интервале от "моно"-эфира сахарозы до "окта"-эфира сахарозы. "Сложные эфиры сахарозы" или "эфиросахарозы" представляют собой сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, причем сахароза представляет собой дисахаридное соединение глюкозы и фруктозы. Под сложным эфиром сахарозы понимают, как неограничительный пример, миристат сахарозы, реализуемый под названием Surfhope C-1416 и поставляемый компанией GATTEFOSSE, пальмитат сахарозы, реализуемый под названиями Surfhope C-1615, Surfhope C-1616 и Surfhope SE Pharma D-1616 и поставляемый компанией GATTEFOSSE, а также реализуемый под названием Sisterna PS750-C и поставляемый компанией UNIPEX, стеарат сахарозы, реализуемый под названиями Surfhope C-1811, Surfhope SE Pharma D-1816, Surfhope C-1815 и Surfhope C-1816 и поставляемый компанией GATTEFOSSE, а также реализуемый под названиями Sisterna SP50-C, Sisterna SP70-C и поставляемый компанией UNIPEX.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция содержит пальмитат сахарозы или стеарат сахарозы или их смесь с концентрацией в интервале от 0,1 до 15% и предпочтительно от 0,5 до 5 масс. % по отношению к общей массе композиции.

Масляная фаза по настоящему изобретению должна быть выбрана так, чтобы содержать по меньшей мере один основной растворитель соединения A, один или несколько масляных вспомогательных растворителей и минеральное масло.

Под основным растворителем понимают жидкость, обладающую способностью растворять, разбавлять или экстрагировать другие вещества, не вызывая химического изменения этих веществ и не изменяя саму себя.

По настоящему изобретению основной растворитель представляет собой жидкость, в которой растворимость ретиноидов (и более предпочтительно соединения A) при комнатной температуре и атмосферном давлении превышает или равна 0,1 масс. %.

Основной растворитель предпочтительно содержится с концентрацией в интервале от 0,1 до 10%.

В случае, когда активное вещество в композиции по настоящему изобретению представляет собой соединение A, основной растворитель может представлять собой, например, феноксиэтанол, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol и содержащийся с концентрацией в интервале от 0,2 до 5% и предпочтительно от 0,5 до 2%.

Под вспомогательным растворителем понимают вещество, исполняющее функцию растворителя в сочетании с другим веществом.

Масляная фаза по настоящему изобретению содержит также:

- один или несколько масляных вспомогательных растворителей и предпочтительно следующих масляных вспомогательных растворителей, в числе которых триглицериды каприловой/каприновой кислот (Miglyol 812N), поставляемые компанией IMCD, масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло), поставляемое компанией SICTIA, пропиленгликольмонокаприлат (Capryol 90), поставляемый компанией GATTEFOSSE, пропиленгликольлаурат (Lauroglycol FCC) поставляемый компанией GATTEFOSSE, стеариловый эфир PPG-15 (Arlamol PS15E-LQ), поставляемый компанией CRODA, сорбитансесквиолеат (Arlacel 83VPharma), поставляемый компанией CRODA, сложный эфир масла из косточек абрикоса и PEG-6 (Labrafil M1944CS), поставляемый компанией GATTEFOSSE, рафинированное кокосовое масло, поставляемое компанией OLVEA, с содержанием в интервале от 0,5 до 60% и предпочтительно от 10 до 20% в случае угрей и в интервале от 20 до 40% в случае ихтиоза, ладонно-подошвенного гиперкератоза и псориаза;

- одно или несколько минеральных масел, таких как парафиновые масла с различной вязкостью, такие как Marcol 152, Marcol 52 или Primol 352, реализуемые компанией UNIVAR, с содержанием в интервале от 0,5 до 20% и предпочтительно от 2 до 6%.

Другие масла или жировые вещества могут быть прибавлены к масляной фазе композиции различным образом, варьируемым специалистами в данной области техники, с целью получения композиции, имеющей требуемые свойства, например, консистенции или структуры.

Композиция по настоящему изобретению может содержать, например:

- одно или несколько силиконовых масел, позволяющих улучшить свойства наносимых композиций, таких как циклометикон (St-Cyclomethicone 5NF) или диметикон (жидкий силикон Q7 9120 с вязкостью от 20 до 12500 сСт, поставляемый компанией Dow Corning), в количестве от 0 до 20% и предпочтительно от 0 до 6%;

- один или несколько загустителей масляной фазы типа жирного спирта, такого как цетиловый спирт (Crodacol C70, поставляемый компанией CRODA/Kolliwax CA, поставляемый компанией BASF), цетеариловый спирт (Crodacol 1618, поставляемый компанией CRODA, Tego Alkanol 1618, поставляемый компанией EVONIK, а также Kolliwax CSA 50), стеариловый спирт (Crodacol S95, поставляемый компанией CRODA, Kolliwax SA, поставляемый компанией BASF, Tego Alkanol 18, поставляемый компанией EVONIK), а также бегениловый спирт (Nacol 22-98, поставляемый компанией SASOL, а также Behenyl Alcohol 65 80, поставляемый компанией NIKKO CHEMS), или типа карнаубского воска, поставляемого компанией BAERLOCHER, а также пчелиного воска, реализуемого под названием CERABEIL BLANCHIE DAB и поставляемого компанией UNIVAR, с содержанием в интервале от 0,1 до 10% и предпочтительно в интервале от 0,5 до 6%.

Таким образом, количество масляной фазы в эмульсии по настоящему изобретению может находиться в интервале от 1 до 95 масс. %, предпочтительно от 5 до 85% и более предпочтительно в интервале от 15 до 50 масс. % по отношению к общей массе композиции.

Хорошую химическую и физическую стабильность композиции по настоящему изобретению предпочтительно обеспечивает выбор поверхностно-активных веществ. Таким образом, композиция по настоящему изобретению содержит также по меньшей мере одно основное поверхностно-активное вещество, выбранное из категории сложных эфиров сахарозы.

Поскольку композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсию "масло в воде", то она содержит водную фазу, содержащую по меньшей мере 5% и предпочтительно от 5 до 90% воды по отношению к общей массе композиции.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения водная фаза содержит также полиол (по меньшей мере один трехатомный спирт), который предпочтительно выбран из глицерина, диглицеринового спирта или сорбита (Neosorb, поставляемый компанией ROQUETTE, Parteck SI, поставляемый компанией Merck, а также Sorbitol USP Powder, поставляемый компанией LIPO CHEMICALS) и количество которого по отношению к общей массе композиции находится в интервале от 1 до 40 масс. % и предпочтительно в интервале от 4 до 10% в случае угрей и в интервале от 10 до 25% в случае ихтиоза, ладонно-подошвенного гиперкератоза и псориаза.

В предпочтительном варианте композиция по настоящему изобретению содержит глицерин в количестве в интервале от 1 до 20% и содержанием воды в интервале от 5 до 90%.

В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит также один или несколько гелеобразователей для гидрофильных фаз. В качестве неограничительных примеров гелеобразователей, которые могут входить в композиции по настоящему изобретению, можно назвать сетчатый полимер "акрилаты/C_10-30-алкилакрилат", реализуемый компанией Lubrizol под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2, карбомеры, реализуемые компанией Lubrizol под названием Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® или Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 или также Carbopol 980, полисахариды с ксантановой камедью (в качестве неограничительных примеров), такие как Xantural180®, реализуемый компанией Kelco, или Satiaxane UCX 911, реализуемый компанией Cargill, поливиниловый спирт, такой как Polyvinil alcohol 40-88, реализуемый компанией Merck, геллановая камедь, реализуемая компанией Kelco под названием Kelcogel, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные, такой, как микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, реализуемые компанией FMC Biopolymer под названием Avicel CL-611, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Dow Chemical под названием Methocel E4M premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Ashland под названием Natrosol HHX 250®, группу алюмосиликатов магния, таких как Veegum K, реализуемый компанией Vanderbilt, группу акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, таких, как сополимер "PEG-150/децил/SMDI", реализуемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий по меньшей мере в качестве элементов полиэтиленгликоль со 150 или 180 моль этиленоксидных звеньев, дециловый спирт и метилен-бис-4-циклогексилизоцианат (SMDI), с содержанием 35 масс. % в смеси с пропиленгликолем (39%) и водой (26%)), группу модифицированных крахмалов, таких, как модифицированный картофельный крахмал, реализуемый под названием Structure Solanace, или их смеси и гелеобразователи из группы полиакриламидов, такие как смесь "сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80", реализуемая компанией Seppic под названием Sepineo P600® (или Simulgel 600 PHA®), смесь "полиакриламид/изопарафин C_13-14/лаурет-7", такая как, например, смесь, реализуемая компанией Seppic под названием Sepigel 305, группу каррагинанов, разделенных, в частности, на четыре большие группы κ, λ, β, ω, таких как Viscarin® и Gelcarin®, реализуемые компанией IMCD.

Предпочтительно могут быть использованы гелеобразователи типа полиакриламидов, такие как "сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80", ввиду их хорошей совместимости с активным веществом и хорошей способности стабилизировать эмульсии с предпочтительными концентрациями в интервале от 0,005 до 10% и более предпочтительно от 0,5 до 4%.

В более предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит также один или несколько консервантов, таких как метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol, бензиловый спирт, реализуемый компанией Merck под названием "бензиловый спирт", бензоат натрия, реализуемый компанией Unipex под названием Probenz SP, сорбат калия, реализуемый компанией VWR под названием "сорбат калия", бензойная кислота, реализуемая компанией VWR под названием "бензойная кислота", 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, реализуемый компанией Jan Dekker International под названием Bronopol, хлоргексидин, реализуемый компанией Arnaud Pharmacie под названием "хлоргексидиндиглюконат, 20%-й раствор", хлоркрезол и его производные, этиловый спирт и диазолидинилмочевина. Эти консерванты могут быть использованы индивидуально или в сочетании для того, чтобы эффективно защищать композиции от любого бактериального загрязнения.

Под консервантом понимают любое вещество, способное противодействовать ухудшению продукта вследствие химического или микробиологического воздействия.

Консерванты, предпочтительно используемые по настоящему изобретению, представляют собой метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт, феноксиэтанол и сорбат калия. Они могут быть использованы в количестве от 0,01 до 5% и предпочтительно от 0,05 до 2%.

Композиция по настоящему изобретению может также содержать добавки, обычно используемые в области фармацевтических и косметических средств и позволяющие п