PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ

Патент 2655388

Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ (патент 2655388)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ

Иллюстрации

Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ (патент 2655388)
Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ (патент 2655388)
Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ (патент 2655388)
Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ (патент 2655388)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (Btk). Соединения могут найти применение для лечения аутоиммунных заболеваний или состояний, гетероиммунных заболеваний или состояний, включая лимфому, при лечении β-клеточных пролиферативных расстройств, при лечении воспалительных заболеваний. таких как астма, воспалительные заболевания кишечника, аппендицит, бронхит и др. В общей формуле (I)

La означает -ОСН2-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)- или -О-; Ar означает замещенный или незамещенный арил, выбранный из фенила, где заместитель может быть выбран из галогена, гидрокси, C1-С6алкокси или C1-С6алкила; R3 означает Y означает группу, выбранную из С3-С6циклоалкила, фенила, необязательно замещенного C1-С4алкилом или C1-С4алкокси; и бициклического гетероарила, выбранного из бензольного кольца, конденсированного с 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим азот и кислород в качестве гетероатомов; Z означает С(=O) или N(R21)C(=O); R21 означает Н или незамещенный C1-С6алкил; R24, в каждом случае независимо, означает незамещенный C1-С4алкил; n означает 0 или 1; р означает 0-2; R6 означает Н или L-J-W; R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; L и J, каждый независимо, означают связь, или незамещенный C1-С6алкилен; W означает Н, галоген, -CN или NR25R26; R25 и R26, каждый независимо, означают Н, незамещенный C1-С6алкил, незамещенный С3-С6циклоалкил, незамещенный C1-С6гетероалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, незамещенный С5-С7гетероциклоалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, где заместитель выбран из C1-С4алкила. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 78 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящей заявке описываются соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций для ингибирования активности тирозинкиназ.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тирозинкиназа Брутона (Btk), член семейства Tec нерецепторных тирозинкиназ, является ключевым, основным ферментом, который экспрессируется во всех типах гемопоэтических клеток, за исключением T лимфоцитов и натуральных киллерных клеток. Btk играет важнейшую роль в метаболическом сигнальном пути В-клетки, связывая стимуляцию клеточного рецептора на поверхности В-клетки (BCR) с последующими внутриклеточными реакциями.

Btk является ключевым регулятором развития, активации, сигнализации и выживания В-клеток (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Помимо этого, Btk участвует в ряде метаболических сигнальных путей других гемопоэтических клеток, например, в продуцировании TNF-α в макрофагах, опосредуемом Toll-подобным рецептором (TLR) и цитокиновыми рецепторами, в передаче сигнала с IgE рецептора (называемого Fc epsilon RI) в тучных клетках, в ингибировании Fas/APO-1 апоптотического сигнала в лимфоидных клетках B-клеточной линии и в стимулировании коллагеном агрегации тромбоцитов. См., например, С.А. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N.J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48): 40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, и Quek et al. (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке раскрываются ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk). В настоящей заявке описываются также необратимые ингибиторы Btk. В настоящей заявке описываются также обратимые ингибиторы Btk. Помимо этого, описываются необратимые ингибиторы Btk, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком на Btk. Кроме того, описываются необратимые ингибиторы других тирозинкиназ, причем другие тирозинкиназы гомологичны Btk за счет наличия цистеинового остатка (включающего Cys 481 остаток), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором.

Также в настоящей заявке описываются способы синтеза таких обратимых или необратимых ингибиторов, способы применения таких обратимых или необратимых ингибиторов для лечения заболеваний (включающих заболевания, в которых необратимое ингибирование Btk вызывает терапевтический эффект у больного с таким заболеванием). Помимо этого, описываются фармацевтические композиции, которые включают обратимый или необратимый ингибитор Btk.

В одном аспекте изобретения предусматривается соединение Формулы (I), имеющее структуру:

где:

La означает связь, -СН2-, -СН(ОН)-, -С(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21), -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- или -S(O)2N(R21)-;

Ar означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил, замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -(C=O)C1-С6алкил, -(C=O)OR4, -(С=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X или

G означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

X означает необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR4, -SR4 или -NR4R4;

R4, в каждом случае независимо, означает Н, C1-С6алкил, C1-С6гетероалкил, C3-С6циклоалкил или C2-С6гетероциклоалкил;

Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, циклоалкила, арила и гетероарила;

Z означает C(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;

R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;

R21 R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

n означает 0-4;

p означает 0-2;

R6 означает Н или L-J-W;

R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 вместе образуют связь;

L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;

W означает Н, галоген, -CN или NR25R26;

R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение (I), в котором La означает -O- или -OCH2-. Согласно другом варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где La означает -O-. Согласно еще одному варианту изобретения La означает -OCH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Ar означает фенил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает группу G-X. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где G выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где X означает пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где X означает -OR4, -SR4 или -NR4R4.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает циклопропил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 и R8 означают Н; и R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 и R8 означают Н; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где L означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, циклопропил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, пиридинил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где L означает связь. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает -CH2-; а W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где L означает связь; J означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 и R26 означают -CH3. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 и R8 совместно образуют связь; и R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или С1-C8алкиламиноалкил. Согласно другому варианту в вышеуказанном изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Y означает фенил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Y означает циклоалкил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Z означает C(=O).

В одном аспекте изобретения предусматривается соединение Формулы (II), имеющее структуру:

где:

La означает связь, -CH2-, -CH(ОН)-, -C(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- или -S(O)2N(R21)-;

Ar означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R3 означает

Y означает необязательно замещенный гетероциклоалкил;

Z означает C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;

R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;

R21 R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

n означает 0-4;

p означает 0-2;

R6 и R8, независимо, означают Н или L-J; и R7 означает T-W; или

R6 и R7, независимо, означают Н или L-J; и R8 означает T-W; или

R7 и R8, независимо, означают Н или L-J; и R6 означает T-W; или

R7 и R8, совместно, образуют связь; и R6 означает T-W;

L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;

J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил, NR27R28 или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;

T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен или -S-;

W означает NR25R26, -CN, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, или замещенный или незамещенный C-связанный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;

R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;

R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;

R27 и R28, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или

R27 и R28 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), в котором La означает -O-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), в котором Ar означает фенил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает L-J. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает циклопропил или фенил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R7 и R8 означают Н; а R6 означает T-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 и R8 означают Н; а R7 означает T-W. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R7 и R8, совместно, образуют связь; а R6 означает T-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где T означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, или замещенный или незамещенный C-связанный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает циклопропил, имидазолил, пиридинил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где T означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-C6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает -CH3; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает -CH3; и R26 означает циклопропил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Y означает пирролидинил или пиперидинил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Z означает C(=O).

В одном аспекте предусматривается соединение Формулы (III), имеющее структуру:

где:

А означает арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-С6алкил), -O-алкилен-OR21, -СО2Н, -O-алкилен-CO2H, -O-алкилен-C(=O)N(R21)(R22) или -N(R21)C(=O)N(R21)(R22);

R21, в каждом случае, независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

R22 в каждом случае, независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

R23 в каждом случае, независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;

R24 в каждом случае, независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;

p означает 0-2;

n означает 0-4;

R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -(C=O)C1-С6алкил, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X или

G означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

X означает необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR4, -SR4 или -NR4R4;

R4 в каждом случае, независимо, означает Н, C1-С6алкил, C2-С6гетероалкил, C3-С6циклоалкил или C2-С6гетероциклоалкил;

Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

Z означает С(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;

R6 означает Н или L-J-W;

R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 совместно образуют связь;

L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, необязательно замещенный C3-С6циклоалкилен, необязательно замещенный C1-С6гетероалкилен, необязательно замещенный С2-С7гетероциклоалкилен, необязательно замещенный C6-С12арилен или необязательно замещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;

W означает Н, -CN или NR25R26;

R25 и R26, каждый, независимо, означает Н, необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный C3-С6циклоалкил, необязательно замещенный C1-С6гетероалкил, необязательно замещенный С2-С7гетероциклоалкил, необязательно замещенный C6-С12арил или необязательно замещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает арил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает фенил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3 или замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает H. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает -CN. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает -CF3. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает галоген. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает F или Cl. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает замещенный или незамещенный C1-C6алкил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 необязательно замещенный гетероциклоалкил.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает Согласно другим вариантам Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2.

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает циклопропил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 и R8 означают Н; и R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(С3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 и R8 означают Н; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный С1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(С3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает -CH2N(CH3)2. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает .

Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный С1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, циклопропил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, пиридинил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает связь. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J is замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный С6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает связь; J означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 означает H, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 и R26 оз