Соли сульфаты n-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1ил)пропил)-1н-бензо[d]имидазол-2-амина, их получение и их применение

Соли сульфаты n-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1ил)пропил)-1н-бензо[d]имидазол-2-амина, их получение и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым солям сульфатам N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и их фармацевтически приемлемым сольватам, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и применению при лечении и/или предупреждении нейродегенеративных заболеваний.

Уровень техники

N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин, который имеет структуру формулы I

принадлежит к семейству производных 1,4-бис(3-аминопропил)пиперазина, раскрытых ранее в WO 2006/051489, и которые применимы для лечения и/или предупреждения нейродегенеративных заболеваний.

Форма свободного основания указанного соединения имеет проблемы устойчивости во времени, вероятно, из-за процессов окисления, происходящих в пиперазиновом цикле. Кроме того, форма свободного основания не кристаллизуется. В плане фармацевтической разработки кристаллические формы активных ингредиентов действительно являются предпочтительными. Они обычно преодолевают проблемы устойчивости и доступны для процессов кристаллизации и/или перекристаллизации, которые подходят для очистки в промышленном масштабе, высокой воспроизводимости от партии к партии, в частности, в отношении кристалличности.

Хотя известно, что образование соли фармацевтически активной молекулы (ФАМ (РАМ)) может улучшить ее физико-химические свойства, выбор подходящей соли остается сложным процессом. Действительно, улучшение физико-химических свойств выходит за пределы получения устойчивых твердых материалов. Такие твердые материалы должны включать кристаллическую фазу, которая имеет хорошую степень кристалличности и определенную морфологию. В других аспектах солевые формы могут предоставить другие преимущества, такие как улучшенная водорастворимость, но также могут быть в равной степени вредными из-за гигроскопичности, проблем устойчивости или присущей (intreseque) им токсичности. Поэтому выбор соли не может быть сделан случайно и в первую очередь служит основанием для глубоких исследований.

Оксалат N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, о котором кстати сообщается в WO 2006/051489, частично преодолевает вышеуказанные недостатки, связанные со свободным основанием. Однако "необходимы 4 эквивалента щавелевой кислоты для получения оксалата в виде устойчивого порошка. В результате массовый процент фармацевтически активной молекулы с оксалатами падает весьма низко - до 54%. Поэтому количество лекарственного средства, вводимого для заданной дозы ФАМ, является существенно возросшим.

Более того, оксалаты уже больше не рассматриваются как одни из наиболее фармацевтически приемлемых солей. Оксалаты в некоторых случаях являются нефротоксичными, например, известно, что нафтидрофурила оксалат вызывает кальций оксалатную кристаллурию и, таким образом, почечнокаменную болезнь у престарелых пациентов. Кроме того, из-за низкой растворимости оксалата кальция возросшая концентрация оксалата кальция в жидкостях организма, включая урину (гипероксалурия), может привести к отложению оксалата кальция (оксалоз) в почечной ткани (нефрокальциноз) или мочевых путях (уролитиаз). Оксалоз может охватывать многие различные органы, когда почки не в состоянии вывести оксалат кальция. Отложения в кровеносных сосудах могут вызывать болезненные кожные язвы, которые не лечатся, отложения в костном мозгу вызывают анемию, и отложения в сердце вызывают анормальности сердечного ритма или ухудшение сердечной функции. Пациенты, страдающие от нейродегенеративных заболеваний, как правило, пожилого возраста и страдают от других патологий, в случае которых они получают другие лекарственные назначения. Их почки, таким образом, уже напряженно ведут экскрецию лекарственных средств, принимаемых такими пациентами, которые, кстати, менее чувствительны к ощущениям жажды и, таким образом, склонны к обезвоживанию. Избыточный оксалат кальция, в конце концов, выделяется у пациентов со здоровыми почками и кто пьет много воды. Избыточный оксалат кальция действительно является реальной проблемой в терапии, особенно для престарелых. Кроме того, лечение нейродегенеративных заболеваний часто является постоянным в течение очень длительных периодов времени, если не пожизненным. Авторы заявки считают, что из-за своей возможной токсичности для почек и мочевых путей оксалаты будут чрезмерной нагрузкой для пациентов, уже ослабленных своим состоянием. Поэтому авторы заявки рассматривают оксалаты как фармацевтически неприемлемые, в частности, потому, что для N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)шшеразин-1-ил)пропил)-1Н-бензо [d]имидазол-2-амина требуется 4 эквивалента противоиона соли, чтобы оставаться устойчивым. Следовательно, даже хотя оксалаты позволяют получать устойчивые твердые материалы, они предполагают опасность побочного токсичного действия.

Таким образом, в технике все еще существует потребность в устойчивых кристаллических и негигроскопичных солях N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо [d]имидазол-2-амина, у которых не имеется вышеуказанных недостатков в смысле солеобразования и токсичности.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что соли сульфаты N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина дают устойчивые свободно текущие кристаллические порошки, которые негигроскопичны и удовлетворяют критериям, указанным выше.

Таким образом, изобретение относится к сульфату N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и его фармацевтически приемлемым сольватам.

Сульфаты N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и их сольваты получают в виде порошков, которые имеют кристаллическую фазу с хорошей кристалличностью и определенной морфологией. Сульфаты по изобретению, более того, являются особенно подходящими для получения фармацевтических композиций, содержащих их. Они являются фармацевтически приемлемыми, и по сведениям авторов заявки, они не ассоциируются с характерной токсичностью любого рода. В этом отношении Заявитель выполнил несколько привычных исследований in vivo с сульфатами N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и до сих пор не наблюдал какого-либо неожиданного события токсичности.

Более того, при сравнении с другими солями, такими как оксалаты, допускается меньшая молекулярная масса сульфат-ионов для повышенного массового отношения N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина к общей массе его соли. Например, массовый процент ФАМ с дисульфатами составляет 60%. Следовательно, по сравнению с оксалатом, количество сульфата, требуемое для данной дозы N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, уменьшается. Это в свою очередь снижает затраты на получение фармацевтических композиций, содержащих N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин.

Осуществление изобретения

Соединения по изобретению представляют собой сульфаты N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и их фармацевтически приемлемые сольваты. Конкретнее, сульфаты по изобретению и их сольваты являются соединениями формулы II

при этом x равен 0,5-4, предпочтительно, x равен 0,5-3,5, предпочтительнее, x равен 0,9-3.

Иными словами, сульфат N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина содержит 0,5-4 эквивалента, предпочтительно, 0,5-3,5 эквивалента, предпочтительнее, 0,9-3 эквивалента, сульфата на одну молекулы Ν-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

В одном воплощении x равен 2,5-3,5, предпочтительно, 2,6-3,2, предпочтительнее, x равен 2,8-3, даже предпочтительнее, x равен примерно 2,9, или x равен 2,9.

В другом воплощении x равен 1,5-2,5, предпочтительно, x равен 1,5-2,1, предпочтительнее, x равен 1,7-1,9, даже предпочтительнее, x равен примерно 1,8, или x равен 1,8.

В еще одном воплощении x равен 0,5-1,5, предпочтительно, x равен 0,7-1,3, предпочтительнее, x равен 0,9-1,1, даже предпочтительнее, x равен примерно 1, или x равен 1.

В другом воплощении x равен 1,7-2,3, предпочтительно, x равен 1,9-2,1, предпочтительнее, x равен примерно 2, или x равен 2.

В отдельном воплощении сульфат формулы II находится в форме фармацевтически приемлемого сольвата, предпочтительно, гидрата. Стехиометрия сольвата от 0,5 до 5, предпочтительно, от 1 до 4, предпочтительнее, от 1,5 до 2,5, еще предпочтительнее, у равен 1,8-2,2, даже предпочтительнее, 2 или примерно 2 молекулы сольвата на 1 молекулу сульфата формулы II.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые сольваты сульфатов формулы II представляют собой сольваты формулы III

при этом

x имеет значения, указанные выше для формулы II, и

y равен 0,5-5, предпочтительно, y равен 1-4, предпочтительнее, y равен 1,5-2,5, еще предпочтительнее, y равен 1,8-2,2, даже предпочтительнее, y равен примерно 2, или y равен 2.

Предпочтительными соединениями формулы III являются соединения, в которых x равен 0,5-1,5, предпочтительно, 0,8-1,2, предпочтительнее, x равен 0,9-1,1, даже предпочтительнее, x равен примерно 1, или x равен 1.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы III, в которых x равен примерно 1, и y равен примерно 2, или x равен 1, и у равен 2.

Заявитель показал, что соль сульфат Ν-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и его фармацевтически приемлемые сольваты применимы для исправления метаболизма предшественника амилоидного белка (АРР) по четырем существенным моментам:

1) увеличение карбоксиконцевых фрагментов АРР (APP-CTF), которые все обычно обладают, по меньшей мере, 50 аминокислотами АРР, и в особенности, фрагментов с потенциальной физиологической активностью, таких как α-участки (APP-CTF-альфа) и γ-участки (APP-CTF-гамма или AICD для внутриклеточного домена АРР),

2) усиление секреции sAPP α, которые представляют нейрозащитные/нейротрофические свойства,

3) уменьшение продуцирования нейротоксичных побочных продуктов АРР, т.е., β-амилоидных (Αβ) пептидов, в особенности, в их форме х-42,

4) экспрессия АРР без изменения и отсутствие нейротоксичности.

Сульфаты по изобретению и их сольваты действительно применимы при ориентации метаболизма АРР в сторону неамилоидогенных путей в лобной коре головного мозга и гиппокампе.

Заявитель также показал, что сульфат Ν-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и его фармацевтически приемлемые сольваты применимы для изменения патологического фосфорилирования тау-белка, причем в то же время облегчаются процессы окислительного стресса. Тау-белки взаимодействуют с тубулином для стабилизации микротрубочек и промотируют сборку тубулина в микротрубочки, причем устойчивость микротрубочек регулируется изоформами и фосфорилированием. Тау-патологии включают механизмы, ведущие к анормальным модификациям связанных с микротрубочками тау-белков, прогрессирующую агрегацию и накопление в фибриллярном материале внутри дегенерирующих нейронов с образованием так называемых нейрофибриллярных клубков (NFT).

Кроме того, в отличие от других солей, их физико-химические свойства особенно полезны в отношении получения лекарственных средств или безопасности, растворимости, устойчивости, кристалличности, морфологии и токсичности.

Таким образом, сульфаты по изобретению применимы в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний и всех заболеваний, при которых наблюдают нарушение метаболизма АРР, включая, но не ограничиваясь указанным, болезнь Альцгеймера, амилоидные ангиопатии, деменцию с тельцами Леви (DLB) и синдром Дауна.

Таким образом, сульфаты по изобретению применимы в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний и всех заболеваний, при которых наблюдают нарушение фосфорилирования тау-белка, включая, но не ограничиваясь указанным, тауопатии, такие как фронтотемпоральная деменция с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17.

В результате, изобретение также относится к сульфату N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемому сольвату, определенным в данном описании, для применения при лечении и/или предупреждении заболевания, выбранного из нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви (DLB), амиотрофический боковой склероз (ALS) с фронтотемпоральной деменцией, миопатию с тельцами включения с болезнью костей Педжета и/или фронтотемпоральной деменцией (IBMPFD), фронтотемпоральную лобарную дегенерацию, синуклеопатии, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, амилоидопатии, включая амилоидные ангиопатии, тауопатии, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17, нервно-мышечные заболевания с белковыми включениями, а также болезни развития, включая синдром Дауна. Предпочтительно заболевание выбирают из болезни Альцгеймера, амиотрофического бокового склероза (ALS) с фронтотемпоральной деменцией, миопатии с тельцами включения с болезнью костей Педжета и/или фронтотемпоральной деменцией (IBMPFD), фронтотемпоральной лобарной дегенерации, синуклеопатий, болезни Хантингтона, амилоидопатий, включая амилоидные ангиопатии, тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17. Предпочтительнее заболевание выбирают из болезни Альцгеймера, синуклеопатий, амилоидопатий, включая амилоидные ангиопатии, и тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17. Даже предпочтительнее заболевание выбирают из болезни Альцгеймера и тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17.

В других отношениях изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из нейродегенеративных заболеваний, амилоидопатий, тауопатий и болезней развития, в частности, заболеваний, указанных выше, а также его воплощениям, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества сульфата N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемого сольвата, описанных в данном описании. В отдельном воплощении заболевание выбирают из болезни Альцгеймера и тауопатий.

В одном отдельном воплощении изобретение также относится к сульфату N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемому сольвату, определенным в данном описании, для применения при отсрочке начала заболевания, выбранного из нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменции с тельцами Леви (DLB), амиотрофического бокового склероза (ALS) с фронтотемпоральной деменцией, миопатии с тельцами включения с болезнью костей Педжета и/или фронтотемпоральной деменцией (IBMPFD), фронтотемпоральной лобарной дегенерации, синуклеопатий, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона, амилоидопатий, включая амилоидные ангиопатии, тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17, нервно-мышечных заболеваний с белковыми включениями, а также болезней развития, включая синдром Дауна. Предпочтительно заболевание выбирают из болезни Альцгеймера, амиотрофического бокового склероза (ALS) с фронтотемпоральной деменцией, миопатии с тельцами включения с болезнью костей Педжета и/или фронтотемпоральной деменцией (IBMPFD), фронтотемпоральной лобарной дегенерации, синуклеопатий, болезни Хантингтона, амилоидопатий, включая амилоидные ангиопатии, тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17. Предпочтительнее заболевание выбирают из болезни Альцгеймера, синуклеопатий, амилоидопатий, включая амилоидные ангиопатии, и тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17. Даже предпочтительнее заболевание выбирают из болезни Альцгеймера и тауопатий, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17.

В других отношениях изобретение относится к способу отсрочки у пациента начала заболевания, выбранного из нейродегенеративных заболеваний, амилоидопатий, тауопатий и болезней развития, в частности, заболеваний, перечисленных выше, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества сульфата по изобретению или его фармацевтически приемлемого сольвата. В отдельном воплощении заболевание выбирают из болезни Альцгеймера и тауопатий.

Согласно другой своей особенности, настоящее изобретение относится к способу модуляции метаболизма АРР у пациента, предпочтительно, теплокровного животного, и даже предпочтительнее, у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества сульфата N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Согласно еще одной своей особенности, настоящее изобретение относится к способу изменения патологического фосфорилирования тау-белка, причем в то же время облегчаются процессы окислительного стресса, у пациента, предпочтительно, теплокровного животного, и даже предпочтительнее, у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества сульфата N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим сульфат N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемый сольват, описанные в данном описании, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант. В одном воплощении изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые в качестве активного ингредиента содержат, кроме сульфата N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемого сольвата, дополнительные терапевтические средства и/или активные ингредиенты.

Согласно одному воплощению сульфаты N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, а также их фармацевтически приемлемые сольваты можно вводить как часть комбинированной терапии. Таким образом, в объем настоящего изобретения включены воплощения, включающие совместное введение композиций и лекарственных средств, которые содержат в качестве активного ингредиента, кроме сульфата N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемого сольвата, дополнительные терапевтические средства и/или активные ингредиенты. Такие схемы приема нескольких лекарственных средств, часто называемые «комбинированной терапией», можно использовать при лечении и/или предупреждении любого из заболеваний или состояний, опосредуемых или ассоциированных с модуляцией метаболизма АРР. Применение таких комбинаций терапевтических средств является особенно подходящим в отношении лечения вышеуказанных нейродегенеративных заболеваний у пациента, нуждающегося в лечении, или субъекта, находящегося в опасности стать таким пациентом.

Кроме требования терапевтической эффективности, которое может потребовать применения активных средств в дополнение к сульфатам N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина или их фармацевтически приемлемым сольватам, могут иметься дополнительные основания, которые принуждают или настойчиво рекомендуют применять комбинации лекарственных средств, включающих активные ингредиенты, которые представляют вспомогательную терапию, т.е., которые дополняют и способствуют функции, выполняемой сульфатами N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемыми сольватами. Подходящие дополнительные терапевтические средства, используемые для цели вспомогательного лечения, включают лекарственные средства, которые вместо непосредственного лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, опосредуемого или ассоциированного с модуляцией метаболизма АРР, лечат заболевания или состояния, которые прямо являются результатом или косвенно сопровождают основное или имеющее основой модулированный метаболизм АРР заболевание или состояние.

Согласно другой особенности настоящего изобретения, сульфат N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина и его фармацевтически приемлемый сольват можно использовать в комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, используемыми для лечения болезни Альцгеймера. Конкретнее, соединение формулы II, а также его фармацевтически приемлемый сольват можно использовать как вспомогательную терапию в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстераз, включая, но не ограничиваясь перечисленным, донепезил (CAS n° 120014-06-4) и его соли и сольваты, галантамин (CAS n° 357-70-0) и его соли и сольваты, ривастигмин (CAS n° 123441-03-2) и его соли и сольваты, такрин (CAS n° 321-64-2) и его соли и сольваты, или в комбинации с антагонистами глутаматного рецептора NMDA, включая, но не ограничиваясь перечисленным, мемантин (CAS n° 19982-08-2) и его соли и сольваты, или в комбинации с двойным ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом глутаматного рецептора NMDA, включая, но не ограничиваясь перечисленным, гуперзин (CAS n° 102518-79-6) и его соли и сольваты, или в комбинации с агонистами глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), включая, но не ограничиваясь перечисленным, лираглутид (CAS n° 204656-20-2) и его соли и сольваты, экзенатид (CAS n° 141732-76-5) и его соли и сольваты, или в комбинации с ретиноидами, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ацитретин (CAS n° 55079-83-9) и его соли и сольваты, или в комбинации с блокаторами кальциевых каналов (ССВ), включая, но не ограничиваясь перечисленным, нилвадипин (CAS n° 75530-68-6) и его соли и сольваты, нитрендипин (CAS n° 39562-70-4) и его соли и сольваты, нимодипин (CAS n° 66085-59-4) и его соли и сольваты, или в комбинации с блокаторами ангиотензиновых рецепторов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, валсартан (CAS n° 137862-53-4) и его соли и сольваты, или в комбинации с тетрациклиновыми антибиотиками, включая, но не ограничиваясь перечисленным, миноциклин (CAS n° 10118-90-8) и его соли и сольваты.

Таким образом, в способах лечения и фармацевтических композициях по настоящему изобретению соль сульфат N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или его фармацевтически приемлемый сольват можно использовать в монотерапии. Однако в указанных способах и композициях также можно использовать множественную терапию, в которой один или несколько сульфатов N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или их фармацевтически приемлемых сольватов вводят совместно в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.

В вышеописанном воплощении комбинации сульфатов N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или их фармацевтически приемлемых сольватов и других терапевтически активных средств можно вводить, в плане лекарственных форм, или по отдельности или в сочетании друг с другом, и в плане времени их введения, или периодически или одновременно. Таким образом, введение одного составляющего средства можно осуществлять до, одновременно с или после введения другого(их) составляющего(их) средства(средств).

Как правило, для фармацевтического применения сульфаты N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина или их фармацевтически приемлемые сольваты могут быть включены в фармацевтическую композицию, включающую, по меньшей мере, один сульфат по изобретению или его фармацевтически приемлемый сольват и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант и, необязательно, одно или несколько других терапевтических средств и/или активных ингредиентов.

Как примеры, не являющиеся ограничительными, фармацевтическая композиция может находиться в лекарственной форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции или внутривенной инфузии), для местного введения (включая окулярное), для введения с помощью ингаляции, кожного пластыря, имплантата, суппозитория и т.д.. Такие подходящие для введения формы, которые могут представлять собой твердое вещество, полутвердое вещество или жидкость, в зависимости от способа введения, а также способов и носителей, разбавителей и эксципиентов для применения при их получении, будут ясны для специалиста; можно сослаться на последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences. Фармацевтические композиции могут быть составлены в твердой форме и снова растворены или суспендированы перед применением.

Примеры некоторых предпочтительных, но без ограничения, лекарственных форм включают таблетки, пилюли, порошки, лепешки, саше, крахмальные облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, капли, стерильные растворы для инъекции и стерильные упакованные порошки (которые обычно восстанавливают перед применением) для введения в виде болюса и/или длительного введения, которые могут быть получены с носителями, эксципиентами и разбавителями, которые подходят per se для таких препаратов, такими как лактоза, декстроза, сукроза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, съедобные масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Фармацевтические композиции могут необязательно содержать другие вещества, которые обычно используются в фармацевтических препаратах, такие как смазывающие вещества, смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, диспергаторы, дезинтеграторы, стабилизаторы, средства, придающие изотоничность, средства, придающие объем, наполнители, консерванты, подслащивающие вещества, корригенты, отдушки, красители, антибактериальные средства и/или противогрибковые средства, такие как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, дозирующие средства, регуляторы текучести, высвобождающие средства и т.д. Композиции также могут быть получены так, чтобы обеспечивать быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного(ых) соединения(ий), содержащегося(ихся) в них.

Фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть соответственно упакованы, например, в коробке, блистере, флаконе, пузырьке, саше, ампуле или в любом другом подходящем однодозовом или многодозовом держателе или контейнере (которые могут быть соответственно маркированы); необязательно, с одной или несколькими листовками, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие стандартные лекарственные формы будут содержать от 0,05 до 1000 мг, обычно, от 1 до 500 мг, по меньшей мере, одного соединения по изобретению, например, примерно 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на стандартную форму.

Как правило, в зависимости от состояния, которое предупреждают или от которого лечат, и способа введения активное соединение по изобретению будет вводиться обычно в количестве от 0,01 до 100 мг на килограмм массы тела, чаще от 0,1 до 50 мг, например, от 1 до 25 мг, например, примерно 0,5, 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, которое может быть введено в виде единой суточной дозы, разделенной на одну или несколько ежедневных доз, или по существу непрерывно, например, с использованием капельной инфузии.

Все упоминания о соединениях формулы II включают упоминания сольватов, в частности, соединений формулы III, многокомпонентных комплексов и их жидких кристаллических веществах.

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, названы с использованием ChemDraw^® Ultra, версия 12.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, USA).

N-(3-(4-(3-(Диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин можно получить так, как раскрыто в WO 2006/051489. Соли сульфаты и их сольваты можно получить согласно методам, известным в технике, таким как методы, включающие преципитацию, кристаллизацию, перекристаллизацию, лиофилизацию, фазовый перенос или ионообменные смолы.

Определения

Термин «сольват» используется в данном описании для описания соединения по данному изобретению, которое содержит стехиометрические или субстехиометрические количества одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя, такого как этанол. Термин «гидрат» упоминается, когда указанный растворитель представляет собой воду. Молекулы фармацевтически приемлемых носителей могут кристаллизоваться совместно с соединением по изобретению и/или присутствовать в кристаллической и/или аморфной фазах их твердых форм и/или адсорбироваться в них.

Термин «болезнь Альцгеймера», используемый в данном описании, обозначает все типы болезни Альцгеймера, включая, но не ограничиваясь указанным, спорадические и семейные типы.

Термин «миопатия с тельцами включения с болезнью костей Педжета и/или фронтотемпоральной деменцией (IBMPFD)», используемый в данном описании, представляет тип миопатии, конкретнее, наследственное начальное полисистемное заболевание взрослых, которое поражает мышцы, костную ткань и центральную нервную систему. Пациенты с таким состоянием могут представлять различные проявления, в том числе, миопатию с тельцами включения, болезнь костей Педжета, фронтотемпоральную деменцию и/или амиотрофический боковой склероз (болезнь Лу Герига).

Термин «деменция с тельцами Леви (DLB)», используемый в данном описании, обозначает деменцию, которая также известна как болезнь диффузных телец Леви, болезнь корковых телец Леви и сенильная деменция по типу Леви, относящуюся к типу деменции, тесно связанному с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Болезнь характеризуется наличием телец Леви, агрегациями альфа-синуклеина и белка убиквитина в нейронах, обнаруживаемых при посмертной гистологии головного мозга.

Термин «синуклеопатии», используемый в данном описании, обозначает заболевание центральной нервной системы, характеризующееся альфа-синуклеин положительными отложениями в нейронах.

Термин «амилоидные ангиопатии», используемый в данном описании, обозначает заболевания, связанные с амилоидными отложениями, образующимися на стенках кровеносных сосудов центральной нервной системы.

Термин «тауопатии», используемый в данном описании, обозначает нейродегенеративные заболевания, связанные с патологической агрегацией тау-белка в головном мозгу человека.

Термин «болезни развития», используемый в данном описании, обозначает любое состояние, которое возникает на некоторой стадии при развитии ребенка и задерживает или предотвращает развитие одной или нескольких физиологических функций, таких как речевые навыки. Болезни развития включают физилогические и психические болезни. Примерами, без ограничения, болезней развития являются расстройство спектра аутизма (ASD), синдром Дауна, дефицит внимания (ADD) и дефицит внимания с гиперактивностью (ADHD).

Термин «пациент» относится к теплокровному животному, предпочтительнее, человеку, которое/который ожидает получения или получает медицинскую помощь или является/будет объектом медицинской процедуры.

Термин «человек» относится к субъекту обоих полов и в любой стадии развития (например, новорожденному, ребенку, подростку, взрослому).

Термины «лечить», «лечащий» и «лечение», используемые в данном описании, включают облегчение, ослабление или устранение состояния или заболевания и/или сопутствующих им симптомов.

Термины «предупреждать», «предупреждающий» и «предупреждение», используемые в данном описании, относятся к способу задержки или предотвращения начала состояния или заболевания и/или сопутствующих им симптомов, ограждения пациента от приобретения состояния или заболевания или уменьшения опасности для пациента приобрести состояние или заболевание.

Термин «терапевтически эффективное количество» (или проще «эффективное количество»), используемый в данном описании, обозначает количество активного вещества или активного ингредиента (например, N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина), которое является достаточным для достижения желательного терапевтического или профилактического действия у пациента, которому его вводят.

Термин «введение» обозначает предоставление активного вещества или активного ингредиента (например, N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина), одного или как части фармацевтически приемлемой композиции, пациенту, у которого необходимо лечить или предупредить состояние, симптом или заболевание.

«Фармацевтически приемлемые» означает, что ингредиенты фармацевтической композиции совместимы друг с другом и не являются вредными для получающего их пациента.

Термин «фармацевтическая среда», используемый в данном описании, обозначает носитель или инертную среду, используемые в качестве растворителя или разбавителя, в которых фармацевтически активное вещество становится препаратом или вводится. Неограничительные примеры фармацевтических сред включают кремы, гели, лосьоны, растворы и липосомы.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 показывает спектр ДСК соли тартрата (1 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо [d]имидазол-2-амина.

Фигура 2 показывает спектр ДСК соли фумарата (1 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

Фигура 3 показывает спектр ДСК соли оксалата (2 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

Фигура 4 показывает спектр ДСК соли оксалата (3 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо [d] имидазол-2-амина.

Фигура 5 показывает спектр ДСК соли оксалата (4 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

Фигура 6 показывает спектр ДСК соли сульфата (1 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

Фигура 7 показывает спектр ДСК соли сульфата (2 экв.) N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

Фигура 8 показывает XPRD дифрактограмму соли оксалата, 4 экв., N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина.

Фигура 9 показывает XPRD дифрактограмму соли сульфата, 2,9 экв., N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина из примера 1.

Фигура 10 показывает XPRD дифрактограмму соли сульфата, 1,8 экв., N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина из примера 2 (линия более высокой интенсивности), наложенную на дифрактограмму сульфата, 2,9 экв., N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина из примера 1 (линия меньшей интенсивности).

Фигура 11 показывает XPRD дифрактограмму соли сульфата, 1 экв., N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина из примера 3.

Фигура 12 показывает XPRD дифрактограмму соли сульфата, 1 экв., N-(3-(4-(3-(диизоб