Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

2420-525394RU/040

АЗОТ-СОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к азот-содержащему гетероциклическому соединению или его соли.

Уровень техники

[0002] Путь PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-AKT (протеинкиназа В) является важным путем сигнальной трансдукции, который играет центральную роль для роста клеток, пролиферации, дифференцировки, инвазии, миграции, апоптоза, метаболизма глюкозы или тому подобное. Известно, что путь PI3K-AKT постоянно активирован при множестве злокачественных опухолей (Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 8, No. 8, pp. 627-644, 2009) за счет активации рецептора на последних стадиях пути PI3K-AKT или за счет мутации, повреждения или увеличения количества молекул, составляющих путь PI3K-AKT.

Сообщалось, что путь PI3K-AKT участвует не только в злокачественных опухолях, но и при других заболеваниях, например, при пролиферативном заболевании клеток, аллергическом заболевании, аутоиммунном заболевании, нейродегенеративном заболевании, заболевании органов кровообращения, воспалительном заболевании, эндокринном расстройстве, нарушении обмена веществ или инфекции (Biochimica et Biophysica Acta Vol. 1784, No. 1, pp. 159-185, 2008).

Таким образом, можно предположить, что регулирование пути PI3K-AKT является эффективным для лечения различных заболеваний.

Кроме того, путь Ras-Raf-MEK (МАР-киназа)-ERK (внеклеточная киназа, регулируемая сильным путем) расположен до участия различных рецепторов и играет важную роль в физиологических функциях клеток, например, при пролиферации клеток, апоптозе или дифференцировки клеток (ChemMedChem Vol. 6, No. 1, pp. 38-48, 2011).

Примеры заболеваний, в которые вовлечен путь Ras-Raf-MEK-ERK, включают злокачественные новообразования, аллергическое нарушение, аутоиммунное заболевание, нейтродегенеративное заболевание и заболевание органов кровообращения.

Следовательно, можно предположить, что регулирование пути Ras-Raf-MEK-ERK является эффективным для лечения различных заболеваний.

Сообщалось, что пути PI3K-AKT и Ras-Raf-MEK-ERK комплементарно функционируют в отношении пролиферации клеток, и регуляция обоих путей одновременно является эффективной для лечения злокачественных опухолей (Cancer Biology & Therapy Vol. 7, No. 2, pp. 307-315, 2008 и Nature medicine, Vol. 14, No. 12, pp. 1351-1356, 2008).

Так как путь PI3K-AKT и путь Ras-Raf-MEK-ERK крайне важны, то для лечения заболеваний были разработаны ингибиторы пути PI3K-AKT или ингибиторы пути Ras-Raf-MEK-ERK. Тем не менее, их количество, которое стало коммерчески доступным, очень мало (Pamphlet of International Publication No. WO2011/064250). Кроме того, что касается соединений, которые непосредственно и одновременно ингибируют оба сигнальных пути, то до сих пор существует лишь несколько сообщений (Japanese National-Phase Publication (JP-A) No. 2009-515854).

[0003] С другой стороны, известны производные 1,5-нафтиридина, имеющие структуру мочевины в молекуле, которые ингибируют AurolaB, путь Ras-Raf-MEK-ERK и Erk2 (публикация международной заявки WO2011/064250).

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0004] Желательным является соединение или фармацевтическая композиция, имеющая превосходную ингибиторную активность в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK.

Решение проблемы

[0005] При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели обширные исследования. В результате они обнаружили, что азот-содержащее гетероциклическое соединение, представленное следующей формулой [1], или его соль обладают отличной ингибирующей активностью в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, и было создано настоящее изобретение.

(В формуле:

Z¹ представляет собой N или CR⁶;

R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C_1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR⁷R⁸;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу;

X¹ представляет собой NR⁹, O, S или CR¹⁰R¹¹;

R⁹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена;

R¹ представляет собой моноциклическую азот-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, моноциклическую азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, моноциклическую азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, бициклическую азот-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, бициклическую азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, или бициклическую азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода или атом галогена;

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или С_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена;

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C_1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR¹²R¹³;

каждый R¹² и R¹³ независимо представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу; и

где, в случае, если Z¹ представляет собой N и R⁴ представляет собой атом водорода, R⁵ представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C_1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR¹²R¹³, и

R¹² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу, и

R¹³ представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена.)

[0006] В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению, в частности, к фармацевтической композиции для лечения заболевания, в которое вовлечен PI3K и/или ERK, содержащей азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению, и к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, содержащей азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению.

[0007] В еще одном аспекте изобретение относится к средству для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, содержащему азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению.

[0008] В еще одном аспекте изобретение относится к ингибитору PI3K и/или ERK, содержащему азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению.

[0009] В еще одном аспекте изобретение относится к пролекарству азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению.

[0010] В еще одном аспекте изобретение относится к применению азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению для получения фармацевтической композиции по изобретению; к способу лечения заболевания, в которое вовлечен PI3K и/или ERK, к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению млекопитающему, в том числе человеку; и к способу лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению млекопитающему, в том числе человеку.

[0011] Таким образом, изобретение представляет собой следующее.

(1) Азот-содержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой [1] или его соль.

(2) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по (1), в котором R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, которая может быть защищена, или С_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена.

(3) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по (1) или (2), в котором Z¹ представляет собой CR⁶ (в формуле R⁶ имеет то же значение, как определено выше).

(4) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(3), в котором R² представляет собой атом водорода.

(5) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(4), в котором R³ представляет собой атом водорода.

(6) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(5), в котором X¹ представляет собой NR^9a (в формуле R^9a представляет собой атом водорода или аминозащитную группу) или S.

(7) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(6), в котором R¹ представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена, имидазолильную группу, которая может быть замещена, триазолильную группу, которая может быть замещена, тиазолильную группу, которая может быть замещена, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена, пиридильную группу, которая может быть замещена, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена.

(8) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(6), в котором R¹ представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, имидазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, триазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, тиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₁.

(9) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(6), в котором R¹ представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, имидазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, триазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, тиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₁.

(10) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(9), в котором: R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена; и Z¹ представляет собой CR^6a (в формуле R^6a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NHR^8a (в формуле R^8a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена)).

(11) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(9), в котором: R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена; и Z¹ представляет собой CR^6b (в формуле R^6b представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, или NHR^8b (в формуле R^8b представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂)).

(12) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(9), в котором: R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена; и Z¹ представляет собой CR^6c (в формуле R^6c представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, морфолинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, или NHR^8c (в формуле R^8c представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₂)).

(13) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором Z¹ представляет собой N или CR^6d (в формуле R^6d представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, или NHR^8d (в формуле R^8d представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена)); и R⁵ представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR^12aR^13a (в формуле R^12a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена; и R^13a представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена).

(14) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором: Z¹ представляет собой N или CH; и R⁵ представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, или NR^12bR^13b (в формуле R^12b представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу; и R^13b представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A₃).

(15) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором: Z¹ представляет собой N или CH; и R⁵ представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, или NR^12bR^13c (в формуле R^12b представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу; и R^13c представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃).

(16) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором: Z¹ представляет собой N или CH; и R⁵ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, изоксазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, азетидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пирролидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиперидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, морфолинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, гомопиперазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, или NR^12bR^13d (в формуле R^13d представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, изоксазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пирролидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, пиперидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃, или тетрагидропиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α₃; и R^12b имеет то же значение, как определено выше).

(17) Азот-содержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой [1a], или его соль.

(В формуле каждый R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, карбоксильную группу, которая может быть защищена, цианогруппу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_3-8 циклоалкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, арилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, C_1-6 алкиламиногруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, ацильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₁; и каждый R¹⁷, R¹⁸, и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы E₃, карбоксильную группу, которая может быть защищена, цианогруппу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, арилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_1-6 алкиламиногруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, арилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, ацильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃, или гетероциклилоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B₃.)

(18) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по (17), в котором каждый R¹⁴ и R¹⁶ представляет собой атом водорода, и R¹⁷ представляет собой атом водорода.

(19) Фармацевтическая композиция, содержащая азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(18).

(20) Средство для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, где средство содержит азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(18).

(21) PI3K- и/или ERK-ингибитор, содержащий азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(18).

[0012] Кроме того, изобретение относится к следующему (a)-(d).

(a) Соединение, представленное формулой [1] или формулой [1a], как определено выше, или его соль, для применения в качестве лекарственного средства.

(b) Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое аддитивное средство с соединением, представленным формулой [1] или формулой [1a] или его соль.

(c) Применение соединения, представленного формулой [1] или формулой [1a], или его соли для получения лекарственного средства для применения в лечении заболевания или состояния, в которые вовлечены PI3K и/или ERK, предпочтительно, для применения в лечении злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции.

(d) Способ применения для лечения заболевания, связанного с PI3K и/или ERK, предпочтительно для применения в лечении злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой [1] или формулой [1a], или его соли индивиду (млекопитающему, в том числе человеку), который нуждается в таком лечении.

Эффект изобретения

[0013] Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению обладает превосходной ингибиторной активность в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, и может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, заболевания, такого как злокачественное новообразование, пролиферативное заболевание клеток, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, заболевание органов кровообращения, воспалительное заболевание, эндокринное заболевание, метаболическое расстройство и инфекция, и, в частности, может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, злокачественного новообразования.

Кроме того, ингибитор PI3K и/или ERK по изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, и может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, заболевания, такого как злокачественное новообразование, пролиферативное заболевание клеток, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, заболевание органов кровообращения, воспалительное заболеван