Применение композиции филлирина/филлигенина при приготовлении медикамента или продукта медицинского назначения для облегчения и/или назначения для лечения вирусных заболеваний, и медикамент или продукт медицинского назначения для лечения вирусных заболеваний

Применение композиции филлирина/филлигенина при приготовлении медикамента или продукта медицинского назначения для облегчения и/или назначения для лечения вирусных заболеваний, и медикамент или продукт медицинского назначения для лечения вирусных заболеваний

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, и в частности, к композиции или смеси филлирина/филлигенина, и к её применению при приготовлении лекарств или продуктов медицинского назначения для облегчения и/или лечения вирусных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Грипп является одним из острых вирусных респираторных инфекционных заболеваний, приносящих тяжелый вред здоровью человека. В 21 веке распространение SARS, вируса H5N1 и вируса гриппа типа A H1N1 приносит большой ущерб людям. В настоящее время не имеется натуральных лекарственных средств, способных к эффективному лечению гриппа и вирусной пневмонии в мире.

Плоды форзиции являются сухими плодами Форзиции пониклой (сем. Маслиновые) (Forsythia suspensa (Thunb.) Vahl (Oleaceae)), которая растет главным образом в провинциях Хенань, Шаньси, Шаньдун и других районах Китая, а также провинциях Хубэй, Хэбей, Сычуань и Ганьсу. Форзицию обычно применяют для лечения простуды, фурункулов и язв, туберкулезного лимфаденита, инфекции мочевых путей, и т.д. Главные ингредиенты Forsythia suspense включают филлирин и филлирин агликон (также известный как филлигенин); и структура двух компонентов представлена следующими формулами.

филлирин филлигенин ((+)-филлигенин)

Филлирин, в качестве главного компонента Forsythia suspense, обладает противовирусным, антибактериальным, антиоксидантным эффектом, способностью к удалению свободных радикалов, и другими фармакологическими эффектами. Филлигенин, также известный как главный активный компонент Forsythia suspense, обладает антиоксидантным, бактериостатическим, противоопухолевым и противовоспалительным эффектом; способствует снижению уровня липидов в крови, удаляет свободные радикалы. Опубликованные литературные данные направлены главным образом на исследование антивирусных фармакологических эффектов экстрактов Forsythia suspense, содержащих неизвестные компоненты и некоторые известные компоненты, и единственный компонент филлирин. Однако антивирусные фармакологические эффекты композиции филлигенина/филлирина и единственного компонента филлигенина все еще не изучены.

Изложение сущности изобретения

Для решения существующих технических проблем лечения, профилактики или облегчения вирусных заболеваний, задачей настоящего изобретения является обеспечение применения композиции филлирина/филлигенина для приготовления лекарств или продуктов медицинского назначения для облегчения и/или лечения вирусных заболеваний. Композиция филлирина/филлигенина из настоящего изобретения обладает хорошей активностью и эффективностью для облегчения и/или лечения вирусных заболеваний, и обеспечивает новый подход к разработке новых лекарственных средств для облегчения и/или лечения вирусных заболеваний; т.е. обеспечивает новый подход к лекарствам или медицинскому питанию для облегчения, контроля и лечения вирусных заболеваний.

Для решения вышеуказанной задачи, с одной стороны, настоящее изобретение обеспечивает применение композиции филлирина/филлигенина при приготовлении лекарств или средств медицинского назначения для облегчения и/или лечения вирусных заболеваний.

При этом вирусными заболеваниями являются заболевания, вызванные вирусом гриппа, вирусом парагриппа, вирусом Коксаки CoxA16, респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), вирусом простого герпеса HSV- I, вирусом простого герпеса HSV- II, вирусом простого герпеса CVB3, аденовирусом ADV или энтеровирусом EV71; предпочтительно, вирусом гриппа; пневмония и респираторные инфекционные заболевания, вызванные вирусами гриппа, вирусами парагриппа, вирусом Коксаки CoxA16 и респираторно-синцитиальным вирусом (RSV).

В процессе скрининга натуральных активных компонентов, эффективных для облегчения и/или лечения гриппа, вирусной пневмонии и респираторных инфекционных заболеваний, автор настоящего изобретения установил, что композиция филлирина/филлигенина обладает мощным эффектом ингибирования гриппа и вирусной пневмонии, со значительно более выраженной эффективностью, чем у филлирина или филлигенина, используемых по отдельности.

При этом массовое отношение филлирина к филлигенину в композиции филлирина/филлигенина составляет 80-98:2-20, предпочтительно 90-98:2-10, более предпочтительно 98:2.

В частности, композиция филлирина/филлигенина дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель.

Такой фармацевтически приемлемый носитель, как правило, считается специалистами в области здравоохранения пригодным для этой цели, и служит в качестве неактивного компонента лекарственных средств. Информацию о фармацевтически приемлемых носителях можно найти в справочниках, таких как «Handbook of Pharmaceutical excipients, 2nd Edition» («Справочник по фармакологическим вспомогательным веществам»), редакция A. Wade and P. J. Weller, опубликованном Американской фармацевтической ассоциацией, Вашингтон, и Pharmaceutical Press, Лондон, 1994. В частности, носитель включает вспомогательное вещество, такое как крахмал и вода; любрикант, такой как магния стеарат; дезинтегрант, такой как микрокристаллическая целлюлоза; наполнитель, такой как лактоза; связующий агент, такой как прежелатинизированный крахмал и декстрин; подсластитель; антиоксидант; антисептик; ароматизатор; эссенцию, и т.д.

В частности, лекарственное средство из настоящего изобретения присутствует в форме таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул, сиропов, эмульсий, инъекций, спреев, аэрозолей, гелей, кремов, припарок, липких пластырей или повязок.

При этом массовое отношение филлирина и филлигенина в композиции филлирина/филлигенина к фармацевтически приемлемому носителю составляет от 1:1 до 1:100, предпочтительно 1:100, более предпочтительно 1:5, еще более предпочтительно 1:2, и еще более предпочтительно 1:1.

В частности, содержание композиции филлирина/филлигенина составляет 80% или больше (т.е. ≥80%), предпочтительно ≥85%, более предпочтительно ≥88%, еще более предпочтительно ≥90%, и еще более предпочтительно ≥99%.

В частности, массовое отношение филлирина и филлигенина в композиции филлирина/филлигенина составляет 2-98:98-2, предпочтительно 80:20 или 20:80, более предпочтительно 90:10 или 10:90, и еще более предпочтительно 98:2 или 2:98.

При этом композиция филлирина/филлигенина образована филлирином и филлигенином в форме мономеров, или композиция экстрактов филлигенина-филлирина приготовлена путем тепловой экстракции с применением растворителя, или является композицией филлигенина-филлирина-циклодекстрина, образованной путем комбинации филлигенина и филлирина с циклодекстрином или производным циклодекстрина.

В частности, композиция филлигенина-филлирина-циклодекстрина является смесью, образованной путем смешивания филлигенина и филлирина с α-циклодекстрином, β-циклодекстрином или γ-циклодекстрином или их производным, или композицией, образованной филлигенином, филлирином и α-циклодекстрином, β-циклодекстрином или γ-циклодекстрином или их производным, посредством физической или химической обработки.

При этом отношение общей массы филлирина и филлигенина в композиции филлигенина-филлирина-циклодекстрина к массе циклодекстрина или производного циклодекстрина составляет 1:1-50.

В частности, циклодекстрин является α-циклодекстрином, β-циклодекстрином или γ-циклодекстрином; производное циклодекстрина является гидроксиэтил β-циклодекстрином, 2,6-диметил β-циклодекстрином, 2,3,6-триметил β-циклодекстрином, 2,6-диэтил β-циклодекстрином, 2,3,6-диэтил β-циклодекстрином, мальтозил β-циклодекстрином или сульфонилэфир β-циклодекстрином, п-толуолсульфонил-хлорид (п- TсCl) замещенным β-циклодекстрином, замещенным в 6 положении β-CD п-толуолсульфонатом (β-циклодекстрин-6-OTs), 2-окси-гидроксипропил- β-циклодекстрином, однозамещенным во 2 положении п-толуолсульфонатом (β-циклодекстрин-2-OTс), β-циклодекстрин п-толуолсульфонатом (Tosyl-β-CD), и звездообразной макромолекулой β-циклодекстрина PCL-(Tos)7-β-CD.

При этом композицию экстракта филлирина-филлигенина готовят в соответствии со следующим способом:

1) экстракцией с обратным холодильником листьев или плодов форзиции пониклой с применением растворителя при нагревании 2-3 раза, по 2-4 часа каждый раз;

2) концентрированием экстрагированной жидкости, с последующим отстаиванием для осаждения, с получением неочищенной смеси филлигенина и филлирина;

3) растворением неочищенной смеси филлигенина и филлирина в растворителе, с отстаиванием для кристаллизации, до получения смеси филлигенина и филлирина;

4) обработкой смеси филлигенина и филлирина рекристаллизацией с применением растворителя, до получения экстракта филлигенина-филлирина.

В частности, растворителем на этапе (1), (3) и (4) является метанол, этанол, ацетон, раствор метанола, включающий воду, или раствор этанола, включающий воду.

В частности, концентрация метанола в массовых процентах в растворе составляет 70-95%, концентрация этанола в массовых процентах в растворе составляет 70-95%.

При этом на этапе (2) отстаивание для осаждения проводят при комнатной температуре, предпочтительно 10-35°С, более предпочтительно 20-25°С; время отстаивания составляет 1-48 часов; на этапе (2) отношение объема концентрированной жидкости от экстракции к объему исходной жидкости при экстракции составляет 0,1-0,5:1.

В частности, на этапе (4) рекристаллизацию проводят при комнатной температуре, предпочтительно 10-35°С, более предпочтительно 20-25°С.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственное средство или продукт медицинского назначения для облегчения и/или лечения вирусных заболеваний, содержащие филлирин и филлигенин.

При этом массовое отношение филлирина к филлигенину составляет 80-98:2-20, предпочтительно 90-98:2-10, более предпочтительно 98:2.

В частности, лекарственное средство или продукт медицинского назначения состоит из композиции филлирина/филлигенина и фармацевтически приемлемого носителя.

При этом отношение общей массы филлирина и филлигенина в композиции филлирина/филлигенина к массе фармацевтически приемлемого носителя составляет 1:1 - 1:100, предпочтительно 1:100, более предпочтительно 1:5, еще более предпочтительно 1:2, и еще более предпочтительно 1:1.

В частности, отношение массы композиции филлигенина/филлирина к общей массе лекарственного средства или продукта медицинского назначения составляет 0,01-10:100, предпочтительно 0,1-10:100, более предпочтительно 1-10:100.

В частности, лекарственное средство находится в форме таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул, сиропов, растворов, эмульсий, инъекций, спреев, аэрозолей, гелей, кремов, припарок, липких пластырей или повязок.

В частности, лекарственное средство или продукт медицинского назначения дополнительно включает одно или более из экстракта травы одуванчика, экстракта корня вайды, экстракта цветов жимолости, экстракта корневища анемаррены, экстракта корня норичника, экстракта соплодий черноголовки, экстракта корневища тростника, экстракта травы лофатерума, экстракта плодов гардении, экстракта луковиц рябчика усатого, экстракта листьев падуба рогатого, и экстракта травы хауттюйнии.

Лекарственное средство может быть приготовлено в виде различных фармацевтических препаратов, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы сиропы, растворы, эмульсии, инъекции, спреи, аэрозоли, гели, кремы, припарки, липкие пластыри или повязки, с применением способа, общеизвестного в данной области техники.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний гриппа и вирусной пневмонии, включающий применение терапевтического количества фармацевтической композиции филлигенина и филлирина у пациента, где терапевтически эффективная доза составляет 0,1-50 мг/кг/сутки, предпочтительно 0,3-30 мг/кг/сутки, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг/сутки.

Если не указано иное, термин «терапевтически эффективная доза», применяемый в настоящей заявке, означает дозу лекарственного средства, необходимую для обеспечения эффективности; «терапевтически эффективную дозу» можно регулировать и менять; наконец, она может быть определена медицинским персоналом, в зависимости от учитываемых факторов, включая способ применения, свойство препарата, массу тела реципиента, возраст и другие общие условия, и природу и тяжесть заболеваний, подлежащих лечению.

По сравнению с предшествующим уровнем техники, настоящее изобретение имеет следующие явные преимущества.

Способ приготовления композиции филлирина/филлигенина из настоящего изобретения является простым и пригодным для промышленного применения; композиция обладает выраженной эффективностью в отношении резистентности к различным вирусным заболеваниям, таким как грипп и пневмония, а антивирусная эффективность выше, чем у филлирина и филлигенина, используемых по отдельности, а также лучше, чем у осельтамивира фосфата (Тамифлю), который является новейшим противовирусным средством в клинической практике. Далее, также установлено, что композиция филлирина/филлигенина обладает эффективностью в отношении резистентности к другим вирусам, проявляет существенное ингибирующее влияние на вирус Коксаки CoxA16, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус простого герпеса HSV-I, вирус простого герпеса HSV-II, вирус простого герпеса CVB3, аденовирус ADV и энтеровирус EV71; и может применяться для лечения заболеваний, вызванных вышеупомянутыми вирусами, таким как грипп и пневмония, опоясывающий лишай, миокардит, энтеровирусный везикулярный стоматит, инфекции верхней части дыхательных путей, капиллярный бронхит, кожная сыпь и менингит. Таким образом, настоящее изобретение может обеспечивать высокоэффективные натуральные лекарственные средства или продукты медицинского назначения для облегчения и/или лечения таких заболеваний, как грипп и вирусная пневмония, опоясывающий лишай, миокардит, энтеровирусный везикулярный стоматит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, капиллярный бронхит, кожная сыпь, менингит и другие заболевания; таким образом, открывая новые перспективы применения медицинского материала форзиции пониклой.

1. Композиция филлирина/филлигенина из настоящего изобретения обладает эффективностью в отношении резистентности к вирусам гриппа и вирусам пневмонии, и эта эффективность существенно выше, чем у филлирина и филлигенина, используемых по отдельности; филлирин и филлигенин применяют в комбинации в специфическом отношении для получения синергетического эффекта.

2. Композиция филлирина/филлигенина из настоящего изобретения обладает ингибирующим влиянием в отношении вируса Коксаки CoxA16, респираторно-синцитиального вируса (RSV), вируса простого герпеса HSV-I, вируса простого герпеса HSV-II, вируса простого герпеса CVB3, аденовируса ADV, энтеровируса EV71 и других вирусов; композицию филлирина/филлигенина можно применять для лечения заболеваний, вызванных вышеупомянутыми вирусами, таких как грипп и пневмония, опоясывающий лишай, миокардит, энтеровирусный везикулярный стоматит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, капиллярный бронхит, кожная сыпь, и менингит.

3. Композиция филлирина/филлигенина из настоящего изобретения обладает выраженными эффектами в отношении ингибирования воспаления, вызванного вирусами, и усиления иммунитета пациента; композиция филлирина/филлигенина оказывает выраженный фармакологический эффект на ингибирование гриппа и вирусной пневмонии, является очень эффективной в облегчении, контроле и лечении гриппа и вирусной пневмонии, обладает быстрым действием, является менее токсичной или проявляет меньше побочных эффектов, и высоко безопасна, пригодна для длительного применения, и имеет хорошие медицинские перспективы.

4. Сырьевой материал продукта из настоящего изобретения широко распространен, имеет низкую стоимость, и безопасен для клинического применения; процесс приготовления является простым, а продукт имеет разные формы и малую дозу, и его легко применять, и таким образом, легко продвигать.

5. Композиция филлирина/филлигенина из настоящего изобретения может быть приготовленной из мономерных компонентов в количественной комбинации, может также быть приготовлена путем экстракции плодов форзиции; или быть комплексом композиции филлирина/филлигенина и α-циклодекстрина или β-циклодекстрина или γ-циклодекстрина, или производного циклодекстрина, и может также быть комплексом композиции филлирина/филлигенина и других активных компонентов (таких как одно или более из экстракта травы одуванчика, экстракта корня вайды, экстракта цветов жимолости, экстракта корневища анемаррены, экстракта корня норичника, экстракта соплодий черноголовки, экстракта корневища тростника, экстракта травы лофатерума, экстракта плодов гардении, экстракта луковицы рябчика усатого, экстракта листьев падуба рогатого, и экстракта травы хауттюйнии), таким образом, обеспечивая комплексный медикамент для лечения гриппа, вирусной пневмонии и других вирусных заболеваний.

Подробное описание изобретения

Преимущества составов из настоящего изобретения подробно описаны ниже посредством специфических вариантов осуществления. Эти примеры являются просто иллюстративными, и не предназначены для ограничения объема изобретения. Специалисту в данной области техники необходимо понять, что модификации или изменения деталей и форм технического решения настоящего изобретения могут быть выполнены без отделения от концепции и объема применения составов из настоящего изобретения; однако, все эти модификации и изменения входят в пределы объема настоящего изобретения.

Пример 1-4. Приготовление композиции филлирина/филлигенина

Готовили отдельные навески порошков двух мономерных компонентов, т.е. филлирина и филлигенина, для смеси в соответствии с массовым отношением, указанным в таблице 1, для приготовления композиции филлирина/филлигенина; мономер филлирин был произведен Dalian Fusheng Natural Drug Development Co., Ltd.; его чистота составила 99,5% при определении с помощью ВЭЖХ системы, оснащенной УФ детектором и испарительным светорассеивающим детектором (ELSD) с применением метода нормализации площадей пиков; и его содержание калибровали и признали равным 99,5% с эталоном филлирина, полученным от China Pharmaceutical and Biological Products для определения содержания; филлигенин был произведен Dalian Fusheng Natural Drug Development Co., Ltd.; его чистота составила 99,1% при определении с помощью ВЭЖХ системы, оснащенной УФ детектором и испарительным светорассеивающим детектором (ELSD) с применением метода нормализации площадей пиков.

Таблица 1. Таблица отношения сырьевых материалов для композиций филлирина/филлигенина из примеров 1-4

Пример №	Массовое отношение
Филлирин	Филлигенин
Пример 1	98	2
Пример 2	80	20
Пример 3	90	10
Пример 4	95	5

Примеры 5-24. Приготовление композиции филлирина/филлигенина

Из композиции филлирина/филлигенина, приготовленной в примере 1-4, готовили композицию, включающую циклодекстрин, в соответствии с массовым отношением, показанным в таблице 2, с применением следующего способа: (1) прямое добавление в раствор циклодекстрина, или (2) прямое добавление в раствор циклодекстрина и тщательное перемешивание в течение 1-24 часов, (3) прямое добавление в раствор циклодекстрина и нагревание в течение 10-120 минут, (4) прямое добавление в раствор циклодекстрина и обработка ультразвуком в течение 120 минут, (5) прямое измельчение вместе с порошком циклодекстрина в течение 10-120 минут, (6) тщательное смешивание композиции филлирина/филлигенина с порошком циклодекстрина и просеивание смеси, (7) прямое добавление в раствор производного циклодекстрина, или (8) прямое добавление в раствор производного циклодекстрина и тщательное перемешивание в течение 1-24 часов, (9) прямое добавление в раствор производного циклодекстрина и нагревание в течение 10-120 минут, (10) прямое добавление в раствор производного циклодекстрина и обработка ультразвуком в течение 10-120 минут, (11) прямое измельчение вместе с порошком производного циклодекстрина в течение 10-120 минут, (12) тщательное смешивание с порошком производного циклодекстрина и просеивание смеси.

Таблица 2. Отношение сырьевых материалов и способ приготовления из примеров 5-24

№ примера	Композиция филлирина/ филлигенина (г)	Циклодекстрин или производное циклодекстрина (г)	Способ приготовления
Пример 5	100 (98:2)	100	(1) Прямое добавление враствор циклодекстрина
Пример 6	100 (80:20)	10000	(2) Перемешивание втечение 1 часа
Пример 7	100 (90:10)	500	(5) Нагревание в течение 10 минут
Пример 8	100 (95:5)	1000	(4) Обработка ультразвуком в течение 10 минут
Пример 9	100 (98:2)	2000	(5) Измельчение с порошком циклодекстрина в течение 10 минут
Пример 10	100 (98:2)	3000	(6) Тщательное смешивание с порошком циклодекстрина и просеивание в течение 10 минут
Пример 11	100 (98:2)	4000	(1) Прямое добавление враствор циклодекстрина
Пример 12	100 (98:2)	3500	(2) Перемешивание втечение 12 часов
Пример 13	100 (98:2)	4500	(3) Нагревание в течение 120 минут
Пример 14	100 (98:2)	1500	(4) Обработка ультразвуком в течение 120 минут
Пример 15	100 (98:2)	100	(7) Прямое добавление в раствор производногоциклодекстрина
Пример 16	100 (80:20)	10000	(8) Перемешивание втечение 1 часа
Пример 17	100 (90:10)	500	(9) Нагревание в течение 10 минут
Пример 18	100 (95:5)	1000	(10) Обработкаультразвуком в течение 10 минут
Пример 19	100 (98:2)	2000	(11) Измельчение спроизводным циклодекстрина в течение 10 минут
Пример 20	100 (98:2)	3000	(12) Тщательноеперемешивание спроизводным циклодекстрина ипросеивание в течение 10 минут
Пример 21	100 (98:2)	4000	(1) Прямое добавление
Пример 22	100 (98:2)	3500	(2) Перемешивание втечение 12 часов
Пример 23	100 (98:2)	4500	(5) Нагревание в течение 120 минут
Пример 24	100 (98:2)	1500	(6) Обработка ультразвуком в течение 120 минут

Вспомогательные вещества, использованные в примерах 5-24, были иллюстрированы с применением β-циклодекстрина в качестве примера; другие циклодекстрина и производные циклодекстрина также можно применять в настоящем изобретении, такие как: 1) β-гидроксиэтил циклодекстрин, 2) гидроэтил β-циклодекстрин, 3) 2,6-диметил β-циклодекстрин, 4) 2,3,6-триметил β-циклодекстрин, 5) 2,6-диэтил β-циклодекстрин, 6) 2,3,6-триэтил β-циклодекстрин, 7) мальтозил β-циклодекстрин, 8) сульфобутил-эфир β-циклодекстрин, 9) п-толуолсульфонилхлорид (п-TсCl) замещенный β-циклодекстрин, 10) замещенный в 6 положении β-ЦД п-толуолсульфонат (β-циклодекстрин-6-OTс), 11) 2-окси-гидроксипропил-β-циклодекстрин, 12) однозамещенный во 2 положении п-толуолсульфонат (β-циклодекстрин-2-OTс), 13) β-циклодекстрин п-толуолсульфонат (Tosyl-β-CD), и 15) звездообразная макромолекула β-циклодекстрина PCL-(Tos)7-β-CD.

Пример 25. Приготовление композиции филлирина и филлигенина

10 кг 95 масс.% этанола добавляли к 1 кг сухих листьев форзиции пониклой, смесь экстрагировали с обратным холодильником при нагревании дважды, каждый раз по 2 часа, экстрагированную жидкость фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом до половины от исходного объема, и отстаивали для осаждения при 25°С в течение 1 часа для отделения осадка; осадок растворяли метанолом для рекристаллизации, и осажденные вещества отделяли; вышеуказанный процесс повторяли для рекристаллизации метанолом для получения аморфного порошка композиции филлирина/филлигенина с содержанием филлирина и филлигенина 98% и 2%, соответственно, по результатам ВЭЖХ.

Пример 26. Приготовление композиции филлирина и филлигенина

10 кг метанола добавляли к 1 кг сухих плодов форзиции пониклой, смесь экстрагировали с обратным холодильником при нагревании трижды, каждый раз по 4 часа, экстрагированную жидкость фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом до 1/10 от исходного объема, и отстаивали для осаждения при 20°С в течение 48 часов для отделения осадка; осадок растворяли этанолом для рекристаллизации, и осажденные вещества отделяли; вышеуказанный процесс повторяли для рекристаллизации этанолом для получения аморфного порошка композиции филлирина/филлигенина с содержанием филлирина и филлигенина 95% и 4%, соответственно.

Пример 27. Приготовление композиции филлирина и филлигенина

10 кг 70 масс.% метанола добавляли к 1 кг сухих листьев форзиции пониклой, смесь экстрагировали с обратным холодильником при нагревании трижды, каждый раз по 3 часа, экстрагированную жидкость фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом до 1/3 от исходного объема, и отстаивали для осаждения при комнатной температуре в течение 2 часов для отделения осадка; осадок растворяли 90% метанолом для рекристаллизации, и осажденные вещества отделяли; вышеуказанный процесс повторяли для рекристаллизации метанолом для получения аморфного порошка композиции филлирина/филлигенина с содержанием филлирина и филлигенина 88% и 2%, соответственно.

Пример 28. Приготовление композиции филлирина и филлигенина

10 кг безводного этанола добавляли к 1 кг сухих плодов форзиции пониклой, смесь экстрагировали с обратным холодильником при нагревании дважды, каждый раз по 4 часа, экстрагированную жидкость фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом до ¼ от исходного объема, и отстаивали для осаждения при комнатной температуре в течение 24 часов для отделения осадка; осадок растворяли ацетоном для рекристаллизации, и осажденные вещества отделяли; вышеуказанный процесс повторяли для рекристаллизации ацетоном для получения аморфного порошка композиции филлирина/филлигенина с содержанием филлирина и филлигенина 90% и 6%, соответственно.

Пример 29. Приготовление композиции филлирина и филлигенина

10 кг ацетона добавляли к 1 кг сухих листьев форзиции пониклой, смесь экстрагировали с обратным холодильником при нагревании трижды, каждый раз по 3 часа, экстрагированную жидкость фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом до 1/5 от исходного объема, и отстаивали для осаждения при комнатной температуре в течение 10 часов для отделения осадка; осадок растворяли 70% этанолом для рекристаллизации, и осажденные вещества отделяли; вышеуказанный процесс повторяли для рекристаллизации 70% этанолом для получения аморфного порошка композиции филлирина/филлигенина с содержанием филлирина и филлигенина 80% и 5%, соответственно.

Пример 30. Приготовление таблеток из композиции филлирина и филлигенина

Таблетки композиции филлирина/филлигенина готовили в соответствии со следующим массовым отношением:

Композиция филлирина/филлигенина
(массовое отношение 98:2)	500 г
Крахмал	480 г
Порошок талька	1% (10 г)
Магния стеарат	1% (10 г)

В соответствии с вышеуказанным отношением композицию филлирина/филлигенина, приготовленную в примере 1, тщательно перемешивали с крахмалом, а затем из смеси готовили гранулы; добавляли тальк и магния стеарат, и тщательно перемешивали, и смесь прессовали с получением 10000 таблеток.

Пример 31. Приготовление гранул из композиции филлирина и филлигенина

Гранулы композиции филлирина/филлигенина готовили в соответствии со следующим массовым отношением:

Композиция филлирина/филлигенина
(массовое отношение 98:2)	100 г
Микрокристаллическая целлюлоза	10000 г

В соответствии с вышеуказанным отношением, композицию филлирина/филлигенина, приготовленную в примере 1, тщательно смешивали с микрокристаллической целлюлозой, а затем из смеси готовили гранулы; гранулы помещали в пакеты с получением 10 000 пакетов.

Пример 32. Приготовление капсул из композиции филлирина и филлигенина

Капсулы композиции филлирина/филлигенина готовили в соответствии со следующим массовым отношением:

Композиция филлирина/филлигенина
(массовое отношение 98:2)	250 г
Крахмал	2500 г

В соответствии с вышеуказанным отношением, композицию филлирина/филлигенина, приготовленную в примере 1, тщательно смешивали с крахмалом, а затем из смеси готовили капсулы, с получением 10000 капсул.

Пример 33-36. Приготовление капсул композиции филлирина/филлигенина

В примерах 33-36 композиции филлирина/филлигенина тщательно смешивали с крахмалом в соответствии с массовым отношением, показанным в таблице 3, а затем из смеси готовили капсулы, с получением 10000 капсул для каждого примера.

Таблица 3

№ примера	Сырьевой материал (композиция из филлигенина и филлирина, г)	Фармацевтический адъювант (крахмал, г)	Массовое отношение сырьевого материала к фармацевтическому адъюванту
Пример 33	500 (98:2)	500	1:1
Пример 34	50 (80:20)	5000	1:100
Пример 35	250 (90:10)	2500	1:10
Пример 36	250 (95:5)	5000	1:20

Материалы в таблице можно заменить композицией из филлигенина и филлирина, приготовленной в примерах 5-29.

Примеры 37-40. Приготовление гранул из композиции филлирина/филлигенина

В примерах 37-40 композиции филлирина/филлигенина тщательно смешивали с микрокристаллической целлюлозой в соответствии с массовым отношением, показанным в таблице 4, а затем из смеси готовили гранулы, затем гранулы фасовали в пакеты с получением 10000 пакетов.

Таблица 4

№ примера	Сырьевой материал (композиция изфиллигенина ифиллирина, г)	Фармацевтический адъювант (микрокристаллическая целлюлоза, г)	Массовое отношение сырьевого материала к фармацевтическому адъюванту
Пример 37	1000 (98:2)	1000	1:1
Пример 38	250 (80:20)	25000	1:100
Пример 39	2500 (90:10)	25000	1:10
Пример 30	2500 (95:5)	50000	1:20

Материалы в таблице можно заменить композицией из филлигенина и филлирина, приготовленной в примерах 5-29

Пример 41. Приготовление таблеток из композиции филлирина/филлигенина.

Таблетки композиции филлирина/филлигенина готовили в соответствии со следующим массовым отношением:

Композиция филлирина/филлигенина
(массовое отношение 98:2)	500 г
Крахмал	380 г
Экстракт травы одуванчика	100 г
Порошок талька	1% (10 г)
Магния стеарат	1% (10 г)

В соответствии с вышеуказанным отношением, композицию филлирина/филлигенина тщательно смешивали с порошком вышеуказанного экстракта, а затем тщательно смешивали с крахмалом, из смеси готовили гранулы, добавляли порошок талька и магния стеарата, и тщательно перемешивали, а затем из смеси прессовали 10000 таблеток. При этом композицию филлирина/филлигенина в данном примере можно заменить композицией филлигенина и филлирина, приготовленной в примерах 5-29.

Пример 42. Приготовление гранул из композиции филлирина/филлигенина

Гранулы композиции филлирина/филлигенина готовили в соответствии со следующим массовым отношением:

Композиция филлирина/филлигенина

(массовое отношение

98:2)

250 г

Экстракт корня вайды	250 г
Экстракт цветов жимолости	250 г
Микрокристаллическая целлюлоза	24500 г

В соответствии с вышеуказанным отношением, композицию филлирина/филлигенина тщательно смешивали с порошком вышеуказанного экстракта, а затем тщательно смешивали с микрокристаллической целлюлозой, из смеси готовили гранулы; гранулы фасовали в пакеты с получением 10000 пакетов. При этом композицию филлирина/филлигенина в данном примере можно заменить композицией филлигенина и филлири