Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах

Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Настоящая заявка претендует на преимущества Заявок на патент в Китае №201210303033.4, поданной 24 августа 2012 г., и №201310116949.3, поданной 03 апреля 2013 г., которые настоящим полностью включены посредством ссылок.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Изобретение касается соединений дигидропиримидина и их применения в фармацевтических препаратах, специально для использования в лечении и профилактике гепатита B. Изобретение также касается препаратов, включающих соединения дигидропиримидина, другого противовирусного средства и их фармацевтические составы, особенно для лечения и профилактики инфекции ВГВ.

ФОН ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Вирус гепатита B принадлежит семье гепаднавирусов. Он может вызвать острые и/или постоянные или прогрессивные хронические заболевания. Многие другие клинические проявления в патологической морфологии также обуславливаются ВГВ, в частности хронический гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярный рак. Кроме того, коинфекция с вирусом гепатита D может иметь неблагоприятный эффект на прогрессирование заболевания.

[0004] Стандартными медикаментами, утвержденными для использования в лечении хронического гепатита, являются интерферон и ламивудин. Однако интерферон имеет только умеренное действие, но вызывает неблагоприятные побочные реакции. Несмотря на то, что ламивудин имеет хорошее действие, во время лечения к нему быстро развивается устойчивость, и после прекращения лечения часто появляются эффекты рецидива. Значение ИК₅₀ (3-ТС) ламивудина составляет 300 нм (Science, 2003, 299, 893-896).

[0005] Дере и др. сообщают о соединениях дигидропиримидина, замещенного гетероарилом (НАР), представленных Вау41-4109 и Вау39-5493, и эти соединения играют роль в блокировании репликации ВГВ путем профилактики надлежащего формирования основных частиц вируса (нуклеокапсидов). Вау41-4109 продемонстрировал лучшие метаболические параметры лекарственного средства в клиническом исследовании (Science, 2003, 299, 893-896). Исследование механизма действия этих соединений указало, что посредством реакции с 113-143 остатками аминокислоты сердцевинного протеина, соединения дигидропиримидина, замещенного гетероарилом, изменили угол между димерами, которые могут сформировать нуклеокапсиды, и привели к формированию нестабильно расширенных нуклеокапсидов, ускоряющих деградацию сердцевинного протеина (Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 2273-2279).

[0006] Новые и эффективные антивирусные соединения срочно необходимы, особенно для лечения и/или профилактики инфекции ВГВ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0007] Изобретение касается новых соединений дигидропиримидина и методов лечения и профилактики инфекции ВГВ.

[0008] В частности эти соединения и их фармацевтически приемлемые составы, раскрытые в настоящем документе, могут эффективно ингибировать инфекцию ВГВ.

[0009] В одном аспекте, описанном в настоящем документе, соединения, имеющие Формулу (I) или (Iа), как показано ниже:

или их энантиомер, диастереоизомер, таутомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый A является соединением, -O-, -S-, или - NR⁵-;

каждый R является -X-Z;

X является - (CR⁷R^7a)_m- или -С(=O)-;

Z имеет Формулу (II) или (IIА):

где каждый B является соединением, -(CR⁷R^7a)_m- или -C(=O)-;

каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- или - NR⁶-;

каждый R¹ является арилом или гетероарилом;

каждый R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом или алкоксикарбонилом;

каждый R³ является арилом или гетероарилом;

каждый R⁴ является Н или C_1-4 алкилом;

R⁵ является Н, алкилом, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, алкенилом или алкинилом;

каждый R⁶ является алкилом, - (CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, алкенилом или алкинилом;

каждый R^7a и R⁷ является независимо Н, F, Cl, Br, алкилом, галоалкилом, -(CH₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a является независимо Н, алкилом, галоалкилом, аминоалкилом, Boc-NH-алкилом, алкокси, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

Boc является трет-бутилоксикарбонилом;

каждый R⁹ является -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолилом, тетразолилом или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n является независимо 1, 2 или 3;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m является независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый q является независимо 0, 1 или 2; и

произвольно каждый арил, гетероарил, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, аралкил, гетероарилалкил, аминоалкил, алкокси, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенилом, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранилом, триазинил, гетероциклил и гетероциклилалкил, как описано выше, независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, алкилом, алкокси, циано, гидрокси, нитро, алкиламино, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, арилом, замещенным галоалкилом, арилом, замещенным галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил.

[0010] В определенных воплощениях Z имеет Формулу (III) или (IIIа):

где каждый B является соединением или - (CR⁷R^7a)_m-;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -О-, -S-, -S(=O)_q- - или -NR⁶-;

каждый R⁶ является C_1-4 алкилом, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, C_2-4 алкенилом или C_2-4 алкинилом;

каждый R^7a и R⁷ является независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкилом, -(CH₂)_m-ОН, С_1-4 галоалкилом или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ является независимо Н, C_1-6 алкилом, C_1-4 галоалкилом, амино-С_1-4-алкилом, Boc-NH-С_1-4-алкилом, C_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый R⁹ является независимо -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолилом, тетразолилом или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂.; при условии, что R⁹ является -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой -С_6-10 арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4; и

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4.

[0011] В других воплощениях Z

или ,

где каждый R⁶ независимо метил, этил или пропил;

каждый R⁷ и R^7a независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Вос-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Вос-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, - (CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H или трет-бутил; и

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m- OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил.

[0012] В определенных воплощениях, R³ представляет собой C_6-10 арил или 5-6-членный гетероарил, и произвольно каждый гетероарил и арил независимо замещаются одним или несколькими заместителями, являющимися одинаковыми или различными, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонилом;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, - (CH2)m-ОН или - (CH2)m-С(=O)OR⁸; и

каждый R^8a и R⁸ независимо Н, С_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амино-С_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4 алкил, С_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н.

[0013] В других воплощениях, R³ имеет одну из следующих формул:

или

где каждый X¹ независимо O, S, NR¹¹ или CR12R^12a;

каждый X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо N или CR¹²; где, максимум, три или четыре из X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ являются N;

каждый R¹⁰ независимо Н, F, Cl, Br, I, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R¹¹ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R¹² и R^12a независимо Н, F, Cl, Br, I, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, циано, гидрокси, нитро, амино, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, F, Cl, Br, С_1-4 алкил, -(CH₂)_m-ОН, C_1-4 галоалкил или

-(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R^8a и R⁸ независимо Н, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амино-C_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4-алкил, С_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или (CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый p независимо 0, 1, 2 или 3.

[0014] В других воплощениях R³ имеет одну из следующих формул:

или

где каждый R¹⁰ независимо Н, F, Cl, метил, этил, циано, гидрокси, нитро, амино, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или трифторметилсульфонил;

каждый R¹¹ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, метил, этил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или пропил;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Вос-NH-метил, 1-Boc-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Вос-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или трет-бутил; и

каждый p независимо 0, 1, 2 или 3.

[0015] В определенных воплощениях, R¹ представлят собой C_6-10 арил, и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является H, F, Cl, Br, циано, метилом, этилом, метокси, этокси, метиламино, этиламино, нитро, 4-(трифторметил)фенилом, 3,5-бис(трифторметил)фенилом или трифторметилом;

R² является Н или С_1-4 алкилом; и

R⁵ является Н или С_1-4 алкилом.

[0016] В других воплощениях, R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, нитро, 4-(трифторметил)фенилом, 3,5-бис(трифторметил)фенилом или трифторметилом.

[0017] В определенных воплощениях Формула (IV) или (IVa)

или энантиомер, диастереоизомер, таутомер, гидрат, сольват или фармацевтически приемлемая соль, где Z имеет Формулу (II) или (IIа):

где каждый B является соединением или -(CR⁷R^7a)_m-;

каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -О-, -S-, -S(=O)_q- или -NR⁶-;

каждый R² является Н или С1-4 алкилом;

каждый R³ представляет собой С_6-10 арил или 5-6-членный гетероарил, и произвольно каждый гетероарил и арил независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, метилом, этилом, пропилом, циано, трифторметилом, метокси, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a;

каждый R⁶ является C_1-4 алкилом;

каждый R^7a и R⁷ независимо Н, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ или С_1-4 алкилом;

каждый R⁸ и R^8a независимо Н, амино-С_1-4-алкил, Boc-NH-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н или С_1-6 алкил;

каждый R⁹ независимо триазолил, тетразолил, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂, при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ is C_6-10 арил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый R¹³ независимо Н, F, Cl, Br, циано, нитро, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил или трифторметил;

каждый n является независимо 1 или 2;

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый q независимо 0, 1 или 2.

[0018] В определенных воплощениях Z имеет Формулу (II) или (IIА):

где каждый B является соединением или - (CR⁷R^7a)_m-;

каждый W является CR⁷ или N;

каждый Y является -(CR⁷R^7a)_m-, -О-, -S-, -S(=O)_q- или -NR⁶-;

каждый R⁶ метил, этил или пропил;

каждый R^7а и R⁷ независимо Н, метил, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸, этил или пропил;

каждый R⁸ независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1 Boc NH 2 метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый R^8a независимо Н, метил, этил, изопропил или пропил;

каждый R⁹ независимо -(CR⁷R^7a)_tOH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, триазолил, тетразолил или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂; при условии, что R⁹ представляет собой -(CR⁷R^7a)_t-OH, R³ представляет собой фенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил;

каждый m независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4.

[0019] В других воплощениях, Z

или

[0020] В определенных воплощениях, каждый R³ независимо представляет собой:

[0021] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, соединения и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, транспортное средство или их комбинация.

[0022] В определенных воплощениях, приведенных в настоящем документе, фармацевтический состав, далее включающий агент против ВГВ.

[0023] В определенных воплощениях фармацевтический состав, раскрытый в настоящем документе, где агент против ВГВ является ингибитором полимеразы ВГВ, иммуномодулятором или интерфероном.

[0024] В определенных воплощениях фармацевтический состав, раскрытый здесь, где агент против ВГВ является ламивудином, телбивудином, тенофовиром, энтекавиром, адефовиром дипивоксилом, альфафероном, аллофероном, целмолейкином, клевудином, эмтрицитабином, фамицикловиром, фероном, гепатектом CP, интефеном, интерфероном α-lb, интерфероном α, интерфероном α-2а, интерфероном β-1а, интерфероном α-2, интерлейкином-2, мивотилатом, нитазоксанидом, пегинтерфероном альфа-2а, рибавирином, рофероном-А, сизофераном, эуфораваком, ринтатолимодом, фосфазидом, геплисавом, интерфероном α-2b, левамизолом или пропагерманием.

[0025] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения или фармацевтического состава при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[0026] В определенных воплощениях, в настоящем документе описывается использование, где вирусное заболевание или заболевание ВГВ является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0027] В других воплощениях, в настоящем документе описывается использование, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0028] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения или фармацевтического состава при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту терапевтически эффективного объема соединения или состава, раскрытого здесь.

[0029] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема соединения, раскрытого здесь.

[0030] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы для профилактики, комплексных мер, лечения или уменьшения вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов, включая введение пациенту фармацевтически эффективного объема фармацевтического состава, раскрытого здесь.

[0031] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование соединения, раскрытого в настоящем документе, при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер или лечения вирусного заболевания или заболевания ВГВ и уменьшения степени тяжести вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[0032] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование фармацевтического состава, включающего соединение, раскрытого в настоящем документе, при изготовлении медикаментов для профилактики, комплексных мер или лечения вирусного заболевания или заболевания ВГВ и уменьшения степени тяжести вирусного заболевания или заболевания ВГВ у пациентов.

[0033] В некоторых воплощениях организм является млекопитающим; в других воплощениях организм является человеком. Во еще других воплощениях метод также включает контакт киназы с терапевтическим агентом ВГВ.

[0034] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод ингибирования инфекции ВГВ, включая контакт клетки с эффективным объемом соединения ингибирования ВГВ, раскрытого здесь или его составом. В других воплощениях метод также включает контакт клетки с терапевтическим агентом ВГВ.

[0035] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод лечения заболевания ВГВ у пациентов, метод включает введение соответствующему пациенту эффективный терапевтический объем соединения, раскрытого здесь, или его состава. В других воплощениях метод также включает введение терапевтического агента ВГВ.

[0036] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, метод ингибирования инфекции ВГВ у пациентов, метод включает введение соответствующему пациенту эффективного терапевтического объема соединения, раскрытого здесь, или его состава. В других воплощениях метод также включает введение терапевтического агента ВГВ.

[0037] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, методы изготовления, методы отделения и методы очищения составов по Формуле (I) или (Iа).

[0038] Вышеуказанное просто суммирует определенные аспекты, раскрытые в настоящем документе, и не имеет ограничивающего характера. Эти и другие аспекты и воплощения более полно описываются ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[0039] Далее приводятся подробные ссылки на определенные воплощения, раскрытые в настоящем документе, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Изобретение предназначено для покрытия всех вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в пределах объема, раскрытого в настоящем документе, в соответствии с требованиями. Специалист в области признает многие методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, которые могут использоваться в практике, раскрытой в настоящем документе. Описанное в настоящем документе никоим образом не ограничивается методами и материалами. Если один или несколько упомянутых литературных источников, патентов и подобных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, без ограничения, определенные условия, использование срока, описанные методы и т.п., настоящая заявка является регулирующей.

[0040] Как используется в настоящем документе, следующие определения применяются, если иначе не обозначено. В целях настоящего изобретения, химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS и Руководства по химии и физике, 75 издание 1994 года. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Органической химии», Томаса Соррелла, University Science Books, Саусалито: 1999, и «Усовершенствованная органическая химия Марча», Майкл Б. Смит и Джерри Марч, John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2007, содержание которых настоящим полностью включено посредством ссылок.

[0041] Как описано в настоящем документе, соединения могут быть произвольно заменены одним или несколькими заместителями, которые обычно иллюстрируются ниже, или, как иллюстрируется определенными классами, подклассами и разновидностями изобретения. В целом, фраза «замещается», будь то с предшествующим выражением «произвольно» или без него, относится к замене одного или нескольких радикалов водорода в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если иначе не обозначено, у группы с произвольным замещением может быть заместитель в каждой замещаемой позиции группы. Если несколько позиций в данной структуре можно заменить несколькими заместителями, выбранными из указанной группы, заместитель может быть либо тем же, либо отличаться в каждой позиции. При этом заместители включают, без ограничения, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкил, гетероарилалкил, галоалкил, гетероциклилалкил, алкиламино, трифторметилсульфонил, арил, гетероарил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, меркапто, нитро, арилокси, алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксикарбонил, арил, замещенный галоалкилом, арил, замщенный галогеном, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п. Каждый R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q и t определяется в настоящем документе.

[0042] Термин «алкил» относится к насыщенным линейным или разветвленным цепным моновалентным радикалам углеводорода из 1-20 атомов углерода, где радикал алкила может произвольно замещаться одним или несколькими заместителями, описанным в настоящем документе. В некоторых воплощениях, алкильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других воплощениях алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, и в еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода. В еще других воплощениях алкильные группы содержат 1-3 атомов углерода. Дальнейшие примеры алкильных групп включают, без ограничений, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-PR, n-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил или изобутил (i-Bu, i-бутил, -CH₂СН(CH₃)₂), 1-метилпропил или сек-бутил (s-Bu, s-бутил-СН(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил или терт-бутип (t-Bu, t-бутил, -C(СН₃)₃), 1-пентил (n-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-СН(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-СН(CH₃)СН(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂СН(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂СН(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил(-СН(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-СН(CH₃)СН(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-СН(CH₃)CH₂СН(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(CH₂CH₃)СН(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил(-С(CH₃)₂СН(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(CH₃)С(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и т.п. Термины «алкил» и префикс «алк-» включают в себя и линейную цепь, и разветвленную насыщенную углеродную цепь. Термин «алкилен», как используется в настоящем документе, представляет насыщенную двухвалентную группу углеводорода, полученную из линейной или разветвленной цепи, насыщенной углеводородом удалением двух атомов водорода, и иллюстрируется метиленом, этиленом, изопропиленом и т.п.

[0043] Термин «галоалифатический» или «галоалкил» относится к алифатическому радикалу или алкильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена (т.е. F, Cl, Br или I), которые могут являться аналогичными или отличающимися. Некоторые неограничивающие примеры таких радикалов включают трифторметил и трифторэтил.

[0044] Термин «гидроксиалифатический», «-(CR⁷R^7a)_t-OH», «-(CR⁷R^7a)_m-ОН», «алкил, замещенный гидрокси» или «гидроксиалкил» относятся к алифатическому радикалу или алкильному радикалу, замещенному одной или несколькими гидроксильными группами, где каждый t, m, алифатический и алкил как определяется выше. Некоторые неограничивающие примеры включают оксиэтил, 2-гидроксипропил, гидроксиметил и т.п.

[0045] Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному цепному моновалентному радикалу углеводорода из двух - двенадцати атомов углерода по крайней мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, двойная связь sp², где радикал алкенила может произвольно замещаться независимо одним или несколькими заместителями, описанными здесь, и включает радикалы, имеющие ориентацию «цис» и «транс», или альтернативно, ориентации «Е» и «Z». Некоторые неограничивающие примеры включают этенил или винил (-СН=CH₂), аллил(-CH₂СН=CH₂) и т.п.

[0046] Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному цепному моновалентному радикалу углеводорода из двух - двенадцати атомов углерода по крайней мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, тройная связь sp, где радикал алкинила может произвольно замещаться независимо одним или несколькими заместителями, описанными здесь. Некоторые неограничивающие примеры включают этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил,-CH₂С≡СН) и т.п.

[0047] Термин «циклоалифатический», «карбоцикл», «карбоциклил», или «циклоалкил» относится к моновалентному или мультивалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, не имеющему гетероатомов, имеющему 3-12 атомов углерода как моноциклическое ядро или 7-12 атомов углерода как бициклическое ядро. Бицикличиские карбоциклы, имеющие 7-12 атомов, могут быть устроены, например, как система бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], и бицикличиские карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть устроены как система бицикло [5,6] или [6,6]. Некоторые неограничивающие примеры циклоалифатических групп включают циклоалкил, циклоалкенил, и циклоалкинил. Другие примеры циклоалифатический групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопентил-1-энил, 1-циклопентил-2-энил, 1-циклопентил-3-энил, циклогексил, 1-циклогексил-1-энил, 1-циклогексил-2-энил, 1-циклогексил-3-энил, циклогексадиэнил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоиндецил, циклододецил и т.п. Термин «циклоалифатический», «карбоцикл», «карбоциклил», или «циклоалкил» может замещаться или не замещаться, где заменитель может являться, без ограничений, гидрокси, амино, гало, циано, трифторметокси, аралкилом, гетероарилалкилом, галоалкилом, гетероциклилалкилом, алкиламино, трифторметилсульфонилом, арилом, гетероарилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероциклилом, меркапто, нитро, арилокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, алкоксикарбонилом, алкилом, замещенным гидрокси, арилом, замещенным галоалкилом, арилом, замещенным галогеном, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)-(CR⁷R^7a)m-OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H, -(CR⁷R^7a), -OC(=O)-R⁸, - (CR⁷R^7a)m-C(=O)-(CR⁷R^7a)m-O-(CR⁷R^7a)m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)-(CR⁷R^7a)m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)m-S(=O)q-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-OS(=O)q-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-S(=O)qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-(CR⁷R^7a) m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)t-OH, -(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)m-C(=O)O-R⁸ или -(CR⁷R^7a)m-C(=O)N(R⁸)₂ и т.п. Каждый R⁷, R^7a, R⁸, m, R^8a, q и t определяется в настоящем документе.

[0048] Термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический», как используется попеременно в настоящем документе, относится к системе моноциклического, бициклического или трициклического ядра, в которой один или несколько членов ядра являются независимо выбранными гетеротомами и которая является полностью насыщенной или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматической, имеющей одну точку присоединения к остальной части молекулы. Один или несколько атомов ядра произвольно замещаются независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В некоторых воплощениях «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклическая» группа является моноциклом, имеющим 3-7 членов ядра (например. 1-6 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О, P или S, где, S или P произвольно замещаются одним или несколькими оксо для обеспечения группы SO или SO₂, РО или РО₂, при условии, что, когда ядро является 3-членным ядром, существует только один гетероатом), или бициклом, имеющим 7-10 членов ядра (например, 4-9 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р или S, где S или Р произвольно замещаются одним или несколькими оксо для обеспечения группы SO или SO₂, РО или РО₂).

[0049] Гетероциклил может быть углеродным радикалом или радикалом гетероатома. «Гетероциклил» также включает радикалы, где радикалы гетероцикла конденсируются с частичным, частично ненасыщенным ядром или гетероциклическим ядром. Некоторые неограничивающие примеры гетероциклических ядер включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперединил, эпоксипропил, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, дигидроиндолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксолан, 1,3-диоксоренил, пиразолинил, дитианил, дитоланил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексил, 3-азабицикло[4,1,0]гептил, азабицикло[2,2,2]гексил, 3H-индолилхинолизинил и N-пиридила карбамид. Дальнейшие примеры гетероциклильных групп включают 1,1-диоксотиоморфолинил и гетероциклическую группу, где 2 ат