Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Производные аминоциклобутана, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается производных аминоциклобутана, а также способа их получения и их применения для лечения человека.

Глутаматные NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартатные) являются ионотропными рецепторами, в основном проницаемыми для ионов Са⁺⁺. Физиологически их активация вызывает открытие ионного канала и продукцию входящего тока, который только медленно инактивируется. Стимуляция этого рецептора требует одновременного присутствия глутамата (эндогенного агониста) и глицина или D-серина (эндогенных со-агонистов), а также деполяризации плазматической мембраны, инициируемой не-NMDA токами. NMDA-рецепторы широко распространены по всей центральной нервной системе, а также присутствуют на периферии. Они обнаружены в нейронах, астроцитах и олигодендроцитах (Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162-1166). На уровне нейронов они находятся, в основном, в пост-синапсе, но также и в экстра-синаптических областях вдоль аксонов. NMDA-рецепторы играют ключевую роль в коммуникации и нейронной пластичности, а также в эксайтотоксичности.

Физиологическая активность NMDA-рецепторов имеет важное значение для нормального функционирования нейронов (Chen and Lipton, 2006, J. Neurochem., 97, 1611-1626). С другой стороны, сверхактивация этих рецепторов вовлечена как в острые нервные расстройства, например инсульты или черепные травмы, так и в состояния хронического стресса, например нейродегенеративные расстройства. Она также является одной из основных причин, вызывающих сильное возбуждение, приводящее к эпилептическим припадкам. Существуют многочисленные патологии, которые считают связанными с гиперактивностью NMDA-рецепторов и, следовательно, потенциально чувствительными к антагонистам NMDA. В качестве примеров можно привести следующее: эпилепсия, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, боковой амилотрофический склероз или рассеянный склероз, СПИД-деменции, тревога, депрессия и болевые синдромы.

В настоящем изобретении заявитель обращает особое внимание на антидепрессантные и анальгетические свойства антагонистов NMDA-рецепторов формулы (1).

В контексте настоящего изобретения термин «хроническая боль» означает болевые симптомы, которые прогрессируют в течение периода времени более трех месяцев, но тяжесть которых может изменяться с течением времени. С другой стороны, термин «острая боль» означает боль, которая длится менее трех месяцев.

В рамках настоящего изобретения боль определена как ненормальный, неприятный, даже мучительный, чувствительный и эмоциональный опыт, который воспринимается и является интегрированным на самом высоком уровне коры головного мозга, которая придает ему эмоциональную и аффективную природу. Под "аналгезией" подразумевают уменьшение интенсивности боли, которую чувствуют в ответ на болезненный раздражитель. Под "анальгетическим лекарственным средством" (или "анальгетиком») подразумевают лекарственное средство, которое снимает или подавляет боль, не приводя к потере чувствительности или сознания.

Боль различной этиологии требует различных терапевтических стратегий. В общем, есть несколько категорий боли в зависимости от вовлеченных механизмов:

- боль из-за чрезмерной ноцицепции результате повреждений или возбуждения (например воспаления) периферических или висцеральных тканей;

- невропатическая (или нейрогенная) боль связана с повреждением, либо с дисфункцией или нарушением соматосенсорной системы; она отличается от ноцицептивной боли тем, что имеет другую симптоматику;

- психогенная (или идиопатическая) боль, которая существует в отсутствие повреждений. Физиологические механизмы этого типа боли четко не определены. Она, как правило, устойчива к анальгетикам.

Тем не менее, некоторые типы боли имеют характеристики, которые являются общими для нескольких типов боли. Например, это имеет место при боли нижней части спины или раковой боли, которая присутствует в виде боли, вызванной чрезмерной ноцицепцией, или в виде невропатической боли или, в большинстве случаев, в виде комбинации того и другого.

Депрессия определяется в психиатрии как расстройство настроения. Она характеризуется потерей мотивации, связанной или не связанной с различными симптомами, такими как безысходность, низкая самооценка, беспокойство, боль и, в крайних случаях, галлюцинации. Она часто является многофакторной и, в целом, имеет несколько причин.

Сообщается, что около 7% европейцев страдают от депрессии и треть из них устойчива к клинически используемым антидепрессантам. Затраты на депрессию в 15-44-летней возрастной группе общества являются одними из самых высоких из всех известных патологий. Одна из задач настоящего изобретения заключается в раскрытии новых антагонистов NMDA, которые обладают полезными свойствами для такого назначения, для которого существующие способы лечения не являются полностью удовлетворительными.

Было показано на мышах, что постоянное введение антидепрессантов, которые имеют разные механизмы действия (ингибиторы моноаминоксидазы, три цикл и ки, ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) или смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), изменяет распределение и плотность NMDA-рецепторов. У крыс однократное внутрибрюшинное введение кетамина, антагониста NMDA-рецепторов, уменьшает время неподвижности в тесте принудительного плавания, признанной доклинической модели для определения молекул с антидепрессантной активностью. Кроме того, недавние исследования показывают, что кетамин имеет свойства антидепрессанта у людей. Таким образом, введение одной субанестетической дозы кетамина внутривенно пациентам с резистентной депрессией значительно улучшает их состояние, и это всего через 2 часа после инъекции. Достигнутые антидепрессантные эффекты продолжались более недели (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856-864). Быстрота этого действия контрастирует со временем, необходимым для ответа, которое требуется для обычных антидепрессантов, другими словами, трицикликов первого поколения и ИОЗС или ИОЗН, которые требуют нескольких недель лечения для достижения любого положительного эффекта. Таким образом, представляется, что антагонисты NMDA-рецепторов и, в частности кетамин, эффективны в лечении депрессии, особенно в лечении депрессии, устойчивой к существующим лекарствам.

Терапевтические требования лечения боли значительны. На самом деле, неисчислимое количество людей страдает от острой боли и более одной пятой взрослых в Европе и в Соединенных Штатах страдает от хронической боли (Johannes et al., 2010, J. Pain, 11, 1230-1239). Задачей настоящего изобретения является раскрытие выгодных обезболивающих свойств, которыми обладают соединения формулы (I), и терапевтических перспектив, которые они открывают в лечении острой и хронической боли.

Многие исследования на животных и людях показали, что антагонисты NMDA-рецепторов, такие как кетамин, могут облегчить боль многих типов этиологии, такую как, например, невропатическая, послеоперационная или раковая боль (Cohen et al., 2011, Adv. Psychosom. Med., 30, 139-161). Таким образом, кетамин, вводимый внутривенно, уменьшает невропатическую боль у пациентов, резистентных к лечению обычными антидепрессантами. Он также улучшает аллодинию и повышенную чувствительность к боли у пациентов с КРБС (комплексным региональным болевым синдромом) (Finch et al., 2009, Pain, 146, 18-25). Периоперационное введение низкой дозы кетамина в качестве адъюванта снижает потребность в анальгетиках и ограничивает острую толерантность к морфину после операции (Elia et Tramer, 2005, Pain, 113, 61-70). В качестве профилактического лечения кетамин и декстрометорпан (другой антагонист NMDA) улучшают контроль послеоперационной боли (Muir, 2006, Current Opinion in Pharmacology, 6, 53-60). Также оказывается, что кетамин предотвращает возникновение хронической послеоперационной боли (Wilder-Smith et al., 2002, Pain, 97, 189-194). Результаты, полученные с другими антагонистами NMDA, такими как амантадин или МК-81, при невропатической боли, тем не менее, не являются окончательными (Muir, 2006, см. выше).

Открытие каналов NMDA приводит к увеличению внутриклеточного кальция, который активирует, в частности, NO-синтетазу и циклооксигеназу II типа, что приводит к синтезу простагландинов (ПГ). Ингибируя ПГ, особенно ПГЕ2, антагонисты NMDA, таким образом, имеют прямое влияние на регулирование воспалительных состояний (Beloeil et al., 2009, Anesth. Analg., 109, 943-950). Эта дополнительная противовоспалительная активность антагонистов NMDA может быть выгодной в лечении острой или хронической боли воспалительного происхождения. Аналогичным образом, NMDA-рецепторы экспрессируются в хондроцитах и способствуют механической функции клеток (Salter et al., 2004, Biorheology, 41, 273-281). В частности, оказывается, что они вовлечены в их пролиферацию и воспаление, ведущее к разрушению суставного хряща (Piepoli et al., 2009, Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076-1083). Поскольку суставной хрящ не регенерируется у взрослых, использование антагониста NMDA, следовательно, представляется особенно выгодным для предотвращения или замедления разрушения суставного хряща, которое сопровождает некоторые патологические состояния, такие как, например, воспалительный моноартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагра, спондилоартрит, острый внесуставной ревматизм.

Тем не менее, клиническое применение антагонистов NMDA у людей ограничено их нежелательными эффектами, в частности, на центральную нервную систему, и в особенности при повторном лечении. Среди побочных эффектов антагонистов NMDA можно привести, например, галлюцинации, спутанность сознания, расстройства личности, кошмары, тревожное возбуждение, отсутствие концентрации, изменения настроения, судороги, торможение, сонливость, тошноту (Aarts et Tymianski, 2003, Biochem. Pharmacol., 66, 877-886). Эти побочные эффекты связаны с тем, что антагонисты NMDA блокируют не только чрезмерную активацию системы глутамат/NMDA, но и нарушают ее нормальное физиологическое функционирование. Поэтому представляется существенным на практике улучшить соотношение риск-польза клинически доступных антагонистов NMDA.

Когда тип боли, подлежащий лечению, является подходящим, например в случае артрита, соотношение риск-польза антагонистов NMDA может быть улучшено путем ограничения его действия на центральную нервную систему, например путем местного введения. Концентрация соединения в ткани-мишени, следовательно, является более высокой, чем его концентрация в крови, тем самым снижая риск токсичности. Поэтому исследовали эпидуральное и местное введение некоторых антагонистов NMDA. Было показано, что вводимый местно кетамин является эффективным при лечении невропатической боли, которая не проходила с помощью обычных лекарств. Также были изучены различные комбинации антагониста NMDA с одним или более других анальгетических средств при местном введении. Например, кетамин или другие антагонисты NMDA комбинировали с антидепрессантами или гипотензивными средствами (US 6387957), антиэпилептическими средствами (WO 03/061656, WO 98/07447, WO 99/12537, US 20040204366, WO 2010036937), адренэргическими антагонистами (US 20040101582) или опиоидами (WO 2000003716).

Учитывая важную роль, которую играют NMDA-рецепторы в ряде психиатрических и неврологических расстройств, они были предметом интенсивных исследований, и было описано множество антагонистов/блокаторов/модуляторов. Они могут быть классифицированы в широком смысле на три основные группы в зависимости от их сайта действия на NMDA-рецепторе. Таким образом, они включают в себя:

1) Конкурентные антагонисты, нацеленные либо на сайт связывания глутамата, например, селфотел, перзинфотел и пролекарства (WO 2009029618), либо на сайты связывания глицина, например гавестинел, GV-196771 (Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694-1700), и хинолины, раскрытые в заявке на патент WO 2010037533. Эта категория также включает частичные агонисты глициновых сайтов, такие как D-циклосерин (US 2011160260).

2) Неконкурентные (или аллостерические) антагонисты, которые действуют на многие модуляторные сайты регуляции рецепторов, такие как, например, полиаминовые и фенилэтаноламиновые сайты. Соединения, принадлежащие к этому семейству, в настоящее время наиболее клинически изучены. Один из главных претендентов является ифенпродил (23210-56-2), и его более селективные производные к NMDA-рецептору, такие как, например, траксодопил, RGH-896, MK-0657, EVT-101 и EVT-103 в настоящее время проходят клинические испытания (Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, 1301-1317).

3) Неконкурентные антагонисты, блокаторы пор каналов. Это семейство препаратов, которые имели наибольший клинический успех, поскольку кетамин (Ketalar®, обезболивающее/анальгетик), декстрометорфан (Atuxane®, противокашлевое), мемантин (Ebixa®, против болезни Альцгеймера), амантадин (Mantadix®, противовирусное, затем противопаркинсоническое), фелбамат (Taloxa®, противосудорожное) являются коммерчески доступными. Фенциклидин (Sernyl®), разработанный как обезболивающее, был отозван с рынка, а дизоцилпин (МК-801) не является коммерчески доступным в качестве лекарства.

Соединения согласно настоящему изобретению относятся к этому последнему семейству неконкурентных антагонистов, которые блокируют каналы NMDA-рецепторов. Основным преимуществом соединений этого типа является то, что они не блокируют канал за исключением случаев, когда он открыт; поэтому они являются тем более эффективными, чем более чрезмерна активность NMDA-рецепторов. Также можно легко увидеть, что биофизические характеристики блокатора/антагониста, который влияет на частоту и продолжительность открытия канала, будут играть решающую роль в его фармакологической активности и соотношении риск-польза. Было клинически изучено несколько соединений этого типа, таких как, например, CNS-5161 (160754-76-7), нерамексан (219810-59-0), димирацетам (126100-97-8), V-3381 (1104525-45-2), NEU-2000 (640290-67-1). Другие находятся в доклинической стадии, среди которых в качестве примеров можно привести оксазолидины, заявленные в заявке на патент WO 2009092324, инданы (WO 2009069610), диарилэтиламины (WO 2010074647), арилциклогексиламины (WO 2010142890), аналоги кетамина и фенциклидина (Zarantonello et al., 2011, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2059-2063).

Настоящее изобретение касается производных общей формулы (1):

где:

- X₁ представляет собой атом водорода или атом фтора;

- Х₂ представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора;

- R1 представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу;

- R2 представляют собой, независимо или оба, метильную группу или этильную группу.

Предпочтительно соединения общей формулы (1) согласно изобретению являются такими, где:

- X₁ представляет собой атом водорода или атом фтора;

- Х₂ представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора;

- R1 представляет собой атом водорода или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу;

- R2 представляет собой этильную группу.

Соединения согласно изобретению могут существовать в виде чистых диастереоизомеров или в виде смесей диастереоизомеров. Более конкретно, настоящее изобретение относится к чистым диастереоизомерам, где 1-карбоксамидная группа и 3-аминогруппа находятся с противоположных сторон от плоскости, определяемой циклобутаном. Это стереохимическое положение указанных заместителей называется в настоящем изобретении "транс". Таким образом, изобретение касается чистых транс-диастереоизомеров следующих продуктов:

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-фенилциклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диметил-1-фенилциклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фторфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метоксифенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-фторфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-метилфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3-цианофенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2-фтор-3-хлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(2,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дифторфенил)-циклобутанкарбоксамида,

- транс-3-амино-N,N-диэтил-1-(3,5-дихлорфенил)-циклобутанкарбоксамида,

а также их фармацевтически приемлемых солей.

Термин «чистые диастереоизомеры" означает, что «транс» диастереоизомер соединения общей формулы (1) содержит менее 5% «цис» диастереоизомера, то есть соединения, в котором 1-карбоксамидная группа и 3-аминогруппа находятся в одном полупространстве от плоскости, определяемой циклобутаном.

Термин "диастереоизомеры" означает в контексте настоящего изобретения стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга.

Термин "стереомеры" означает в контексте настоящего изобретения изомеры идентичного строения, но которые отличаются по расположению атомов в пространстве.

Наиболее близкий аналог представлен производными, описанными в заявке на патент WO 2003063797 и имеющими следующую формулу:

где:

m и p независимо равны 0, 1, 2 или 3;

пунктирная линия означает двойную связь, когда R₁a отсутствует;

R1 может представлять собой группу NR₆R₇, где R₆ и R₇ могут представлять собой атом водорода;

R₁a может представлять собой атом водорода;

R2 может представлять собой замещенную или незамещенную арильную группу;

J может представлять собой связь;

R3 может представлять собой группу -C(Z₁)-R₅, где R₅ может представлять собой группу NR₆aR₇a;

R₆a и R₇a могут представлять собой замещенную или незамещенную алкильную группу, и Z₁ возможно представляет собой карбонильную группу (С=O);

Rx может представлять собой одну или несколько замещенных или незамещенных групп, присоединенных ко всем доступным атомам углерода в кольце, а также атом водорода.

Следовательно, эта заявка на патент охватывает значительное количество соединений, большая часть которых относится к типу циклобутана (m=0 и p=1). В этой заявке на патент в качестве примеров представлено только четыре соединения из указанной группы соединений. Это касается соединений следующей формулы:

где G представляет собой группы NH₂ или N(CH₃)₂, или NH(CH₂CH₃), или NH(CH₂CHCH₂).

Заявлено, что соединения этой заявки на патент являются ингибиторами тока, продуцируемого потенциал-зависимыми калиевыми каналами типа Kv1, в частности тока, продуцируемого изоформой Kv1.5.

Указано, что они полезны в широком диапазоне показаний, которые не включают лечение депрессии или боли.

Важно отметить, что соединения согласно настоящему изобретению не взаимодействуют с калиевыми каналами и, в частности, с каналами типа Kv1.5. Кроме того, обнаружено, что активность соединения согласно изобретению в качестве антагониста NMDA является очень чувствительной к структурным изменениям соединений формулы (1). Таким образом, активность антагониста NMDA подавляется, когда:

1) 1-карбоксамидная группа восстановлена в 1-аминометильную группу, как у циклобутановых соединений заявки на патент WO 2003/063797;

2) аминогруппа в положении 3 в циклобутане отличается от первичной аминогруппы (NH₂). В заявке на патент WO 2003063797 3-аминогруппа замещена группой C(G)=NCN;

3) отсутствует «цис» стереохимия между 1-арильной группой и 3-аминогруппой. Фактически, когда 1-арильная группа и 3-аминогруппа находятся в «транс» положениях, соответствующие соединения не имеют сродства к NMDA-рецептору.

Уровень техники также представлен производными, описанными в заявке на патент WO 99/52848 и имеющими следующую формулу:

где:

X не является атомом водорода;

А может представлять собой группу NR₇, где R₇ не является атомом водорода;

R3 может представлять собой группу C(O)NR₈R₁₀, где R₈ и R₁₀ могут представлять собой С₁-С₄ алкильные цепи. Заявлено, что эти соединения являются селективными ингибиторами фосфодиэстераз 4 типа, полезными для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению отличаются от соединений, описанных в заявке WO 99/52848, как в смысле их химической структуры, так и в смысле их фармакологической активности.

Уровень техники также представлен производными, описанными в заявке на патент WO 2010/112597 и имеющими следующую формулу:

где:

может представлять собой одинарную связь;

Ar представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу или пиридин-3-ил, замещенный одним или более атомами галогена или алкильными группами, или алкоксидными группами, или цианогруппой;

R1 и R2 могут, независимо или оба, представлять собой С₁-С₆ алкильную группу.

В отличие от соединений заявки на патент WO 2010/112597 соединения согласно настоящему изобретению не имеют сродства к сайтам обратного захвата серотонина и норадреналина. Соединения формулы (1), следовательно, отличаются от описанных в заявке WO 2010/112597, не только с точки зрения их химической структуры, но также с точки зрения их фармакологической активности.

Уровень техники, наконец, также представлен соединениями, описанными в заявке на патент WO 2000/051607 и имеющими следующую формулу:

где R12 и R13 представляют собой С₁-С₆ алкильную группу или С₂-С₆ алкенильную группу, или С₂-С₆ алкинильную группу, замещенную или незамещенную.

Указанные производные являются модуляторами хемокинов, полезными для профилактики или лечения некоторых воспалительных или иммунных заболеваний. Здесь снова соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, отличаются от описанных в заявке WO 2000/051607, с точки зрения их химической структуры и их фармакологической активности.

Настоящее изобретение также охватывает соли производных общей формулы (1) с фармацевтически приемлемыми органическими или минеральными кислотами. В настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным фрагментам и композициям, которые не имеют негативного или аллергического эффекта, или любой нежелательной реакции при введении человеку.

При использовании в данном описании термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает любые разбавители, адъюванты или эксципиенты, такие как консерванты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты, антибактериальные или противогрибковые агенты, или даже агенты, которые помогают замедлить поглощение и резорбцию в кишечнике и пищеварительном тракте. Использование этих сред или носителей хорошо известно специалистам в данной области. Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения относится к солям, определенным здесь, которые обладают фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли также включают аддитивные формы с растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), такие как определено в данном описании, тех же кислотно-аддитивных солей.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве антагонистов NMDA-рецепторов.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики депрессии.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, особенно боли, вызванной чрезмерной ноцицепцией, невропатической боли и боли смешанного типа.

Среди типов боли, потенциально чувствительных к действию соединений общей формулы (1), можно привести, в частности, в качестве не ограничивающих примеров:

- периферийную или центральную невропатическую боль в результате нервных поражений травматического происхождения (например инсульт), метаболического происхождения (например сахарный диабет), инфекционного происхождения (например ВИЧ, опоясывающий лишай, герпес), невралгию тройничного нерва, боль из-за химиотерапии и/или лучевой терапии;

- воспалительную боль, например, ревматоидный артрит, септический артрит, остеоартрит, полиартрит, подагра, спондилоартрит, острый ревматизм, внесуставную висцеральную боль, например синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона;

- боль из-за чрезмерной ноцицепции, такую как посттравматическая боль, послеоперационная боль, ожоги, скручивания/растяжения, почечная или печеночная колика, боль в суставах, артрит, спондилоартропатии;

- боль смешанного типа, такую как боль, вызванная раком, боль в спине и пояснице, или другие типы боли, которые трудно классифицировать, например головные боли, фибромиалгии, боли, связанные с сосудистыми/ишемическими проблемами, такими как стенокардия, болезнь Рейно.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики воспаления суставов. Среди видов воспаления, потенциально чувствительных к действию соединения общей формулы (1), можно привести, в частности, в качестве не ограничивающих примеров: воспалительный моноартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеоартрит ревматоидный полиартрит, подагра, спондилоартрит, острый внесуставной ревматизм.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, характеризующейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики депрессии.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, особенно боли, вызванной чрезмерной ноцицепцией, невропатической боли и боли смешанного типа.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены для введения человеку. Эти композиции получают таким образом, что они могут быть введены перорально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, локально, трансдермально или ректально. В этом случае активный ингредиент может быть введен в виде единичных форм введения, смешанных с обычными фармацевтическими носителями для человека. Подходящие единичные формы введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и буккальные формы введения, подкожные, местные, внутривенные, внутримышечные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для введения пероральным или местным путем. Местное введение является предпочтительным способом для лечения определенных типов боли, например, такой как суставная боль.

Термин «местное введение» относится к местному введению на кожу или слизистую оболочку.

Подходящие композиции для выбранной формы введения известны специалистам в данной области и описаны, например, в издании Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995, Mack Publishing Company.

Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, диоксид кремния или тому подобное. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами, или они могут быть обработаны таким образом, что они будут иметь пролонгированное или замедленное действие, и будут высвобождать заданное количество активного ингредиента в непрерывном режиме.

Композицию в форме капсулы получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и выливания полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.

Композиция в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем и антисептиком, а также ароматизатором и подходящим красителем.

Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или суспендирующими агентами, а также с корригентами аромата или подсластителями.

Для ректального введения используют суппозитории, которые получают со связующими агентами, которые растворяются при ректальной температуре, например с маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального (внутривенного, внутримышечного, внутрикожного, подкожного), интраназального или внутриглазного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъекционные растворы, которые содержат диспергирующие агенты и/или фармакологически приемлемые смачивающие агенты.

Активные ингредиенты могут быть также приготовлены в виде микрокапсул, возможно с одной или более добавок-носителей, если это необходимо.

Местное введение фармацевтической композиции можно осуществить путем нанесения раствора, дисперсии, геля, лосьона, молочка, мази, мазеобразного крема, капель или другого носителя, используемого для местного нанесения и хорошо известного специалисту в данной области техники. Один возможный способ представляет собой введение фармацевтической композиции посредством аэрозоля, распыляющего мелкие капли жидкости для распределения по всей поверхности, подлежащей обработке, или наоборот для ограничения распределения по точно определенной зоне, подлежащей обработке, или в твердой форме, такой как карандаш. Другим примером является пластырь или лента, которая обеспечивает непрерывное высвобождение местной композиции. Пластырь может быть резервуаром или пористой мембраной, или твердой матрицей, хорошо известной специалисту в данной области техники. Также можно использовать другие способы введения, такие как ионофорез или электропорация.

Композиции, описанные в данном изобретении, могут также включать ингредиенты или соединения, обычно смешиваемые в таких местных композициях, например, композиции могут также включать дополнительные ингредиенты, такие как носители, увлажнители, масла, жиры, воски, поверхностно-активные вещества, загустители, антиоксиданты, стабилизаторы вязкости, хелатирующие агенты, буферы, консерванты, отдушки, красители, влагоудерживающие средства, смягчающие, диспергирующие агенты, солнцезащитные кремы с соединениями, блокирующими излучение, и особенно с УФ-блокаторами, антибактериальные, противогрибковые, дезинфицирующие средства, витамины, антибиотики или другие средства против акне, а также другие адаптированные вещества, не имеющие вредного негативного влияния на активность местной композиции. Например, можно использовать дополнительные ингредиенты, такие как кислый фосфат натрия, экстракт гамамелиса, глицерин, абрикосовое масло, кукурузное масло. В дополнение к соединениям, описанным выше, композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно содержать другие ингредиенты. Например, можно добавлять триэтаноламин в качестве агента, образующего сетчатую структуру. Также можно добавлять консервант, такой как бутилированный гидрокситолуол. Также можно добавлять другие агенты, снижающие раздражение, включая, но не ограничиваясь глицерином. Композиции для местного введения могут содержать обычные смягчающие вещества и эмульгаторы, включая альгинаты, стеарат глицерина, ПЭГ-100-стеарат, кетиловый спирт, пропилпарабен, бутилпарабен, сорбитолы, этоксилированный ангидросорбитолмоностеарат (Tween), белый вазелин (вазелин), триэтаноламин, масло эму, алоэ вера, ланолин, масло какао и другие экстракты.

Описанные композиции можно наносить на область кожи пациента, подлежащего лечению. Частота нанесения будет зависеть от обстоятельств и пациента. Например, композиции можно наносить один раз в день, два раза в день или даже чаще.

Дозы соединения общей формулы (1) или одной из его фармацевтически приемлемых солей в композиции по изобретению можно регулировать, чтобы получить количество вещества, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического ответа для композиции, которая является специфичной для способа введения. Эффективная доза соединения согласно изобретению варьирует в зависимости от многих параметров, таких как, например, выбранный способ введения, вес, возраст, пол, вид заболевания, чувствительность пациента, подлежащего лечению. Следовательно, оптимальная дозировка может быть установлена специалистами в данной области в зависимости от параметров, которые специалист считает релевантными. Хотя эффективные дозы могут варьировать в широких пропорциях, суточные дозы можно масштабировать в диапазоне от 1 мг до 1000 мг за 24 ч на взрослого человека среднего веса 70 кг на одну или более разделенных доз.

Наконец, изобретение включает способ синтеза соединений общей формулы (1), а также промежуточных соединений формулы (С) и (D).

Соединения общей формулы (1) могут быть получены способом, описанным ниже на схеме реакции.

При получении соединений согласно изобретению в качестве исходного материала используют производные бензолуксусной кислоты формулы (А), которые имеются в продаже, такие как бензолуксусная кислота (RN 103-82-2); 2-фторбензолуксусная кислота (RN 451-82-1); 3-фторбензолуксусная кислота (RN 331-25-9); 3-хлорбензолуксусная кислота (RN 1878-65-5); 3-метилбензолуксусная кислота (RN 621-36-3); 3-цианобензолуксусная кислота (RN 1878-71-3); 3-метоксибензолуксусная кислота (RN 1798-09-0); 2,5-дифторбензолуксусная кислота (RN 85068-27-5); 3,5-дифторбензолуксусная кислота (RN 105184-38-1); 3,5-дихлорбензолуксусная кислота (RN 51719-65-4); 2-фтор-3-хлорбензолуксусная кислота (RN 261762-96-3). Производные формулы (А) конденсируют с эпихлоргидрином в соответствии со способом, который адаптирован, исходя из способа, описанного в заявке на патент WO 2007/038452, для получения производных формулы (В), где группы спирта и карбоновой кислоты имеют «цис» стереохимию. Указанный патент не описывает промежуточных продуктов формулы (В). Лактоны формулы (С) затем получают из производных формулы (В) с помощью обычного способа активации кислотной группы, например такого, где используют алкилхлорформиат, как описано в заявке WO 2008/092955. Открытие лактона формулы (С) затем предпочтительно проводят с использованием магниевой соли соответствующего вторичного амина согласно Williams et al. (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5461-5464) с получением соответствующего карбоксамида формулы (D). Введение первичной аминогруппы в положении 3 цикл