Терапевтически активные производные оксазолина

Терапевтически активные производные оксазолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к классу производных оксазолина и их применению в терапии. Эти соединения предпочтительны в качестве фармацевтических агентов, особенно при лечении нежелательных воспалительных, аутоиммунных и онкологических расстройствах, при лечении вирусных расстройств и при управлении отторжением трансплантатов органов и клеток.

Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть благоприятны в качестве фармакологических стандартов для применения в разработке новых биологических тестов и в поиске новых фармакологических агентов. Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны в качестве радиолигандов в анализах для определения фармакологически активных соединений.

В WO 2010/103130 описано семейство оксазоло[5,4-d]пиримидина, тиазоло[5,4-d]пиримидина, тиено[2,3-d]пиримидина и производных пурина, которые являются активными во множестве исследований, включая тест Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ), и становятся эффективными для лечения иммунных и аутоиммунных расстройств и отторжения трансплантатов органов и клеток. В WO 2011/147753 описано то же семейство соединений, обладающее значительной противовирусной активностью. Далее, в WO 2012/035423 описано то же семейство соединений, обладающее значительной противораковой активностью.

В одновременно рассматриваемой заявке на патент PCT/GB2012/051992, опубликованной 21 февраля 2013 года под номером WO 2013/024291, описано семейство моноциклических или бициклических диамин-замещенных производных тиено[2,3-d]пиримидина и изотиазоло[5,4-d]пиримидина, которые заявлены как предпочтительные фармацевтические агенты, особенно для лечения нежелательных воспалительных, аутоиммунных и онкологических расстройств, для лечения вирусных заболеваний и для управления отторжением трансплантатов органов и клеток.

Ни в одном из известных в настоящее время источников известного уровня техники, однако, не описан и не предлагается точный структурный класс производных оксазолина, представленных в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают активностью в качестве ингибиторов при прохождении теста Реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ). Тест СКЛ прогнозирует иммуносупрессию или иммуномодулирование. Таким образом, при прохождении теста СКЛ соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют значение IC₅₀ 10 мкМ или менее, в общем 5 мкМ или менее, обычно 2 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, идеально 100 нМ или менее и предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники поймет, что более низкие значения IC₅₀ означают более активное соединение).

В настоящем изобретении представлено соединение формулы (I) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

где

Q является группой формулы (Qa) или (Qb):

где звездочка (*) показывает точку присоединения оставшейся молекулы;

V является -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

X является C-R⁶ или N;

Y является ковалентной связью или линкерной группой, выбранной из -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-;

Z является водородом; или Z является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

A является водородом или трифторметилом; или A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR^a, -S(O)R^a и -NR^bR^c;

R¹ является водородом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -CH₂NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -CH₂NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b или -SO₂NR^bR^c; или R¹ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R² является водородом или C_1-6 алкилом; и

R³ является водородом; или R³ является C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; или

R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом или C_3-7 гетероциклоалкилом, где каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R⁴ является водородом или C_1-6 алкилом; и

R⁵ является водородом; или R⁵ является C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, являются C_3-7 циклоалкилом или C_3-7 гетероциклоалкилом, где каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R⁶ и R⁷ независимо являются водородом; или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c;

R^a является водородом; или R^a является C_1-6 алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R^b и R^c независимо являются водородом или трифторметилом; или C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; или

R^b и R^c, взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, являются азетидин-1-илом, пирролидин-1-илом, оксазолидин-3-илом, изоксазолидин-2-илом, тиазолидин-3-илом, изотиазолидин-2-илом, пиперидин-1-илом, морфолин-4-илом, тиоморфолин-4-илом, пиперазин-1-илом, гомопиперидин-1-илом, гомоморфолин-4-илом или гомопиперазин-1-илом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями;

R^d является водородом; или C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, арилом, C_3-7 гетероциклоалкилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями; и

R^e является C_1-6 алкилом, арилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Если любые группы в соединениях формулы (I), представленной выше, указаны как необязательно замещенные, эти группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями. Обычно такие группы не замещены или замещены одним или двумя заместителями.

Для применения в медицине, соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут применяться в получении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы при смешивании раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Также, если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют кислотную часть, например, карбокси, его подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельного металла, например, соли кальция или магния; и соли, полученные с подходящими органическими лигандами, например, соли четвертичного аммония.

Настоящее изобретение включает сольваты соединений формулы (I), представленной выше. Такие сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат.

Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) могут быть получены с водой, в таком случае они являются гидратами.

Подходящие алкильные группы, которые могут присутствовать в соединениях в соответствии с настоящим изобретением, включают прямые и разветвленные C_1-6 алкильные группы, например, C_1-4 алкильные группы. Типовые примеры включают метильные и этильные группы, и прямые или разветвленные пропильные, бутильные, пентильные и гексильные группы. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Сложные выражения, такие как "C_1-6 алкокси", "C_1-6 алкилтио", "C_1-6 алкилсульфонил" и "C_1-6 алкиламино", также должны быть истолкованы соответствующим образом.

Конкретные C_3-7 циклоалкильные группы, которые могут содержать их бензо-конденсированные аналоги, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафтил и циклогептил.

Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(C_1-6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил и нафтилметил.

Подходящие гетероциклоалкильные группы, которые могут содержать их бензо-конденсированные аналоги, включают азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил и тиоморфолинил.

Подходящие гетероарильные группы включают фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензотиенил, дибензотиенил, пирролил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пиразолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, индазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, пуринил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, имидазо[1,2-a]пиразинил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридазинил, циннолинил, фталазин, пиримидинил, хиназолин, пиразинил, хиноксалин, птеридинил, триазинил и хроменил.

Термин "галоген" в данном описании включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (I) имеют одни или более асимметричных центров, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют два или более асимметричных центра, они могут дополнительно существовать в виде диастереомер. Понятно, что изобретение охватывает все такие энантиомеры и диастереомеры, и их смеси в любой пропорции, включая рацематы. Формула (I) и формулы, изображенные ниже, представляют все отдельные стереоизомеры и все возможные их смеси, если не указано или не показано иначе. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, кето (CH₂C=O)↔енол (CH=CHOH) таутомеры или амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH) таутомеры. Формула (I) и формулы, изображенные ниже, представляют все отдельные таутомеры и все возможные их смеси, если не указано или не показано иначе.

Необходимо понимать, что каждый отдельный атом, представленный в формуле (I), или в формулах, изображенных ниже, фактически может присутствовать в форме любого из их природных изотопов, где наиболее распространенный изотоп(ы) является предпочтительным. Таким образом, в качестве примера, каждый отдельный атом водорода, присутствующий в формуле (I), или в формулах, изображенных ниже, может присутствовать в виде атома ¹H, ²H (дейтерия) или ³H (трития), предпочтительно ¹H. Также, в качестве примера, каждый отдельный атом углерода, присутствующий в формуле (I), или в формулах, изображенных ниже, может присутствовать в виде атома ¹²C, ¹³C или ¹⁴C, предпочтительно ¹²C.

В конкретном варианте Q является группой формулы (Qa) такой, как определено выше. В другом варианте Q является группой формулы (Qb) такой, как определено выше.

В одном варианте X является C-R⁶. В другом варианте X является N.

Конкретные подклассы соединений в соответствии с настоящим изобретением представлены соединениями формул (IA), (IB), (IC) и (ID):

где V, Y, Z, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено выше.

Предпочтительный подкласс соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен соединениями формулы (IA) такой, как определено выше.

Если Q является группой формулы (Qa), такой, как определено выше, она может быть группой формулы (Qa-1) или (Qa-2):

где звездочка (*) показывает точку присоединения к остатку молекулы; и

Y, Z и A такие, как определено выше.

В первом варианте Q является группой формулы (Qa-1) такой, как определено выше.

Во втором варианте Q является группой формулы (Qa-2) такой, как определено выше.

В конкретном варианте V является -CH₂- или -C(CH₃)₂-. В первом аспекте этого варианта V является -CH₂-. Во втором аспекте этого варианта V является -C(CH₃)₂-. Если V является -CH₂- или -C(CH₃)₂-, бициклической частью, содержащей целое число, V является 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановой системой колец.

В другом варианте V является -CH₂CH₂-. Если V является -CH₂CH₂-, бициклической частью, содержащей целое число, V является 2,5-диазабицикло[2.2.2]октановой системой колец.

В другом варианте V является -CH₂CH₂CH₂-. Если V является -CH₂CH₂CH₂-, бициклической частью, содержащей целое число, V является 6,8-диазабицикло[3.2.2]нонановой системой колец.

Обычно Y является ковалентной связью или линкерной группой, выбранной из -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-;

Подходящим образом Y является ковалентной связью или линкерной группой, выбранной из -C(O)- и -C(O)N(R⁷)-.

Подходящие значения Y включают -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-.

Конкретные значения Y включают -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁷)- и -S(O)₂N(R⁷)-.

Выбранные значения Y включают -C(O)- и -C(O)N(R⁷)-.

В первом варианте Y является ковалентной связью. Во втором варианте Y является -C(O)-. В третьем варианте Y является -S(O)-. В четвертом варианте Y является -S(O)₂-. В пятом варианте Y является -C(O)O-. В шестом варианте Y является -C(O)N(R⁷)-. В седьмом варианте Y является -S(O)₂N(R⁷)-.

В одном аспекте Z является водородом. В альтернативном аспекте Z является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом, C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, C_3-7 гетероциклоалкилом, C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящим образом Z является арилом, C_3-7 гетероциклоалкилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

В первом варианте Z является водородом. Во втором варианте Z является C_1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В третьем варианте Z является C_3-7 циклоалкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В четвертом варианте Z является C_3-7 циклоалкил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В пятом варианте Z является арилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В шестом варианте Z является арил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В седьмом варианте Z является C_3-7 гетероциклоалкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В восьмом варианте Z является C_3-7 гетероциклоалкил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В девятом варианте Z является гетероарилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В десятом варианте Z является гетероарил(C_1-6)алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями.

Выбранные значения Z включают водород; и метил, циклопропил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклопентилэтил, фенил, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, пирролидинил, индолинил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразинил, хиноксалинил, тиенилметил, пиридинилметил, фурилэтил, индолилэтил, имидазолилэтил, бензимидазолилэтил или пиридинилэтил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящие значения Z включают фенил, индолинил, тиенил и индолил, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

В конкретном варианте Z отличен от водорода.

В одном варианте Z не замещен. В другом варианте Z замещен одним или более заместителями, обычно одним или двумя заместителями. В одном аспекте этого варианта Z является монозамещенным. В другом аспекте этого варианта Z является дизамещенным.

Типовые примеры необязательных заместителей Z включают один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, нитро, C_1-6 алкила, трифторметила, арила, (C_1-6)алкил(C_3-7)гетероциклоалкила, (C_3-7)гетероциклоалкил(C_1-6)алкила, гидрокси, гидрокси(C_1-6)алкила, оксо, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, (C_1-3)алкилендиокси, (C_1-6)алкоксиарил, арилокси, галоарилокси, (C_1-6)алкоксиарилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, ариламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, N-[(C_2-6)алкоксикарбонил]-N-[(C_1-6)-алкил]амино, C_1-6 алкилсульфониламино, формила, C_2-6 алкилкарбонила, C_3-6 циклоалкилкарбонила, C_3-6 гетероциклоалкилкарбонила, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, C_1-6 алкиламинокарбонила, ди(C_1-6)алкиламинокарбонила, аминосульфонила, C_1-6 алкиламиносульфонила и ди(C_1-6)алкиламиносульфонила.

Подходящие примеры необязательных заместителей Z включают один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, дифторметокси, C_2-6 алкилкарбонила и C_2-6 алкоксикарбонила.

Типовые примеры конкретных заместителей Z включают фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, метил, изопропил, трифторметил, фенил, метилпиперазинил, пиперидинилметил, морфолинилметил, гидрокси, гидроксиметил, оксо, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, метилендиокси, метоксифенил, фенокси, хлорфенокси, метоксифенокси, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, амино, метиламино, трет-бутиламино, диметиламино, фениламино, ацетиламино, метокси карбониламино, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(метил)амино, метилсульфониламино, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Подходящие примеры конкретных заместителей Z включают фтор, йод, циано, метил, метокси, дифторметокси, ацетил и этоксикарбонил.

Разные значения Z включают водород, метил, феноксиметил, хлорфеноксиметил, метоксифеноксиметил, диметиламинометил, циклопропил, фенилциклопропил, метоксифенилциклопропил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклопентилэтил, фенил, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, (фтор)(йод)фенил, цианофенил, метилфенил, изопропилфенил, метилпиперазинилфенил, пиперидинилметилфенил, морфолинилметилфенил, метоксифенил, (хлор)(метокси)фенил, (метокси)(метил)фенил, диметоксифенил, этоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, диметиламинофенил, ацетилфенил, этоксикарбонилфенил, бензил, метилбензил, метоксибензил, диметоксибензил, метиламинобензил, диметиламинобензил, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(метил)аминобензил, фенилэтил, фторфенилэтил, метилфенилэтил, гидроксифенилэтил, метоксифенилэтил, (хлор)(метокси)фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, метилпирролидинил, метилиндолинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, метилпиперазинилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилэтил, морфолинилэтил, тиенил, индолил, метилиндолил, пиразолил, метилпиразолил, индазолил, метилимидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиридинил, гидроксиметилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразинил, хиноксалинил, тиенилметил, пиридинилметил, фурилэтил, индолилэтил, метилимидазолилэтил, бензимидазолилэтил и пиридинилэтил.

Конкретные значения Z включают (фтор)(йод)фенил, цианофенил, метилфенил, метоксифенил, (метокси)(метил)фенил, дифторметоксифенил, ацетилфенил, этоксикарбонилфенил, метилиндолинил, тиенил и метилиндолил.

Одним из выбранных значений Z является метоксифенил, особенно 4-метоксифенил.

Другим выбранным значением Z является (метокси)(метил)фенил, особенно 4-метокси-2-метилфенил.

Подходящим образом A является водородом или трифторметилом; или A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR^a.

Наоборот, A является водородом; или A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR^a.

Иллюстративные значения A включают водород, метил, гидроксиметил и трифторметил.

Выбранные значения A включают водород, метил и гидроксиметил.

В конкретном варианте A является водородом. В другом варианте A является трифторметилом. В другом варианте A является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR^a, -S(O)R^a и -NR^bR^c. В первом аспекте этого варианта A является незамещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. Во втором аспекте этого варианта A является C_1-6 алкилом, монозамещенным галогеном, -OR^a, -S(O)R^a или -NR^bR^c. В третьем аспекте этого варианта A является C_1-6 алкилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR^a, -S(O)R^a и -NR^bR^c. В конкретном варианте второго аспекта A является C_1-6 алкилом, монозамещенным -OR^a, например, гидроксиметилом.

В общем R¹ является водородом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -CH₂NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -CH₂NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b или -SO₂NR^bR^c; или R¹ является C_1-6 алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Подходящим образом R¹ является водородом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -OR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -CH₂NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -CH₂NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b или -SO₂NR^bR^c; или R¹ является C_1-6 алкилом, арилом или гетероарилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Обычно R¹ является водородом, -NR^bR^c или -NR^cCOR^d; или R¹ является C_1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями.

Подходящие значения R¹ включают водород и -NR^bR^c.

В одном варианте R¹ является водородом. В другом варианте, R¹ является -NR^bR^c. В другом варианте R¹ является -NR^cCOR^d. В дополнительном варианте R¹ является необязательно замещенным C_1-6 алкилом. В одном аспекте этого варианта R¹ является необязательно замещенным метилом.

Примеры типовых заместителей на R¹ включают один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, нитро, C_1-6 алкила, трифторметила, арил(C_1-6)алкила, гидрокси, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C_1-4 алкилендиокси, C_1-6 алкокси(C_1-6)алкила, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, оксо, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, арил(C_1-6)алкоксикарбониламино, C_1-6 алкиламино, карбониламино, ариламинокарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, формила, C_2-6 алкилкарбонила, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, C_1-6 алкиламинокарбонила, ди(C_1-6)алкиламинокарбонила, аминосульфонила, C_1-6 алкиламиносульфонила и ди(C_1-6)алкиламиносульфонила.

Конкретные примеры типовых заместителей на R¹ включают один или более заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, циано, нитро, метила, этила, трет-бутила, трифторметила, бензила, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилендиокси, этилендиокси, метоксиметила, метилтио, метилсульфонила, оксо, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, этиламинокарбониламино, бутиламинокарбониламино, фениламинокарбониламино, метилсульфониламино, формила, ацетила, карбокси, метоксикарбонила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, аминосульфонила, метиламиносульфонила и диметиламиносульфонила.

Типовые примеры R² включают водород, метил и этил. В одном варианте R² является водородом. В другом варианте R² является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Подходящим образом R³ является водородом; или R³ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом или арилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Примеры типовых заместителей на R³ включают галоген, циано, нитро, C_1-6 алкил, трифторметил, гидрокси, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, формил, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C_1-6 алкиламинокарбонил, ди(C_1-6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C_1-6 алкиламиносульфонил и ди(C_1-6)алкиламиносульфонил; особенно галоген, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкилтио.

Примеры конкретных заместителей на R³ включают фтор, хлор, бром, циано, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилтио, метилсульфонил, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, метоксикарбониламино, метилсульфониламино, формил, ацетил, карбокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил; особенно хлор, метокси или метилтио.

Типовые значения R³ включают водород, метил, н-пропил, изопропил, изобутил, циклогексил и фенил. Конкретные значения R³ включают водород и метил.

В одном варианте R³ является водородом. В другом варианте R³ является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Альтернативно, R² и R³ вместе могут образовывать необязательно замещенную спиро связь. Таким образом, R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут представлять C_3-7 циклоалкил или C_3-7 гетероциклоалкил, любой из которых может быть не замещен или замещен одним или более, обычно одним или двумя, заместителями. В этом контексте R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут подходящим образом представлять необязательно замещенное циклопентильное, циклогексильное, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.

Типовые значения R⁴ включают водород, метил и этил. В одном варианте R⁴ является водородом. В другом варианте R⁴ является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Подходящим образом R⁵ является водородом; или R⁵ является C_1-6 алкилом, C_3-7 циклоалкилом или арилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Примеры типовых заместителей на R⁵ включают галоген, циано, нитро, C_1-6 алкил, трифторметил, гидрокси, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, формил, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C_1-6 алкиламинокарбонил, ди(C_1-6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C_1-6 алкиламиносульфонил и ди(C_1-6)алкиламиносульфонил; особенно галоген, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкилтио.

Примеры конкретных заместителей на R⁵ включают фтор, хлор, бром, циано, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилтио, метилсульфонил, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, метоксикарбониламино, метилсульфониламино, формил, ацетил, карбокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламино карбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил; особенно хлор, метокси или метилтио.

Типовые значения R⁵ включают водород, метил, н-пропил, изопропил, изобутил, циклогексил и фенил. Конкретные значения R⁵ включают водород и метил.

В одном варианте R⁵ является водородом. В другом варианте R⁵ является C_1-6 алкилом, особенно метилом.

Альтернативно, R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать необязательно замещенную спиро-связь. Таким образом, R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут являться C_3-7 циклоалкилом или C_3-7 гетероциклоалкилом, любой из которых не замещен или замещен одним или более, обычно одним или двумя, заместителями. В этом контексте R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут подходящим образом являться необязательно замещенным циклопентильным, циклогексильным, пирролидиновым или пиперидиновым кольцом, обычно необязательно замещенным циклопентильным кольцом.

Подходящим образом R⁶ является водородом или C_1-6 алкилом.

Подходящие значения R⁶ включают водород и метил.

В одном варианте R⁶ является водородом. В другом варианте R⁶ является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c. В одном аспекте этого варианта R⁶ является незамещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. В другом аспекте этого варианта R⁶ является C_1-6 алкилом, монозамещенным -OR^a или -NR^bR^c. В другом аспекте этого варианта R⁶ является C_1-6 алкилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c.

Подходящим образом R⁷ является водородом или C_1-6 алкилом.

Подходящие значения R⁷ включают водород и метил.

В одном варианте R⁷ является водородом. В другом варианте R⁷ является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c. В одном аспекте этого варианта R⁷ является незамещенным C_1-6 алкилом, особенно метилом. В другом аспекте этого варианта R⁷ является C_1-6 алкилом, монозамещенным -OR^a или -NR^bR^c. В другом аспекте этого варианта R⁷ является C_1-6 алкилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^a и -NR^bR^c.

Типовые примеры подходящих заместителей на R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или на гетероциклической части -NR^bR^c, включают галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, дифторметокси, трифторметокси, C_1-6 алкокси(C_1-6)алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, гидрокси, гидрокси(C_1-6)алкил, амино(C_1-6)алкил, циано, трифторметил, оксо, C_2-6 алкилкарбонил, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, C_2-6 алкилкарбонилокси, амино, C_1-6 алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, фениламино, пиридиниламино, C_2-6 алкилкарбониламино, C_2-6 алкилкарбониламино(C_1-6)алкил, C_2-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино, аминокарбонил, C_1-6 алкиламинокарбонил и ди(C_1-6)алкиламинокарбонил.

Типовые примеры конкретных заместителей на R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или на гетероциклической части -NR^bR^c, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, метоксиметил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, гидрокси, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, циано, трифторметил, оксо, ацетил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, фениламино, пиридиниламино, ацетиламино, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламино, метилсульфониламино, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Иллюстративно, R^a является водородом; или R^a является C_1-6 алкилом, арил(C_1-6)алкилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями.

Обычно R^a является C_1-6 алкилом, арилом, арил(C_1-6)алкилом, гетероарилом или гетероарил(C_1-6)алкилом, где любая из этих групп может быть необязательно замещена одним