Производные 2-аминопиридо[4,3-d]пиримидин-5-она и их применение в качестве ингибиторов wee-1

Производные 2-аминопиридо[4,3-d]пиримидин-5-она и их применение в качестве ингибиторов wee-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве ингибиторов активности киназы Wee-1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения указанных соединений при лечении онкологических заболеваний и к способам лечения онкологических заболеваний.

Уровень техники

Каждый день клетки непрерывно подвергаются испытаниям, в результате чего в ДНК возникают многочисленные повреждения. Если не осуществлять их репарацию, то повреждения могут привести к мутации или гибели клеток, поэтому существует сложная сеть сигнализации, которая обеспечивает обнаружение повреждений и их репарацию, с целью сохранения целостности ДНК.

Обнаружение повреждения ДНК инициирует ряд событий, которые являются ключевыми для поддержания генома. Контрольные точки клеточного цикла предназначены для того, чтобы остановить клеточный цикл и позволить осуществить репарацию повреждения, прежде чем клетка сможет продолжить митоз.

Идентифицированы две ключевые контрольные точки, одна в конце фазы G1 и вторая в G2, которые работают в тандеме и тем самым гарантируют, что все повреждения выявлены и осуществлена их репарация. В 50% онкологических заболеваниях человека контрольная точка G1 не функционируют вследствие мутаций в гене-супрессоре опухолей р53. Однако контрольная точка G2 редко подвергается мутации и часто активирована в раковых клетках. Раковые клетки используют это обстоятельство, чтобы приобрести устойчивость к способам лечения, включая повреждающие ДНК агенты и радиоактивное излучение.

В качестве ключевых регуляторов контрольной точки G2 идентифицированы три киназы, а именно Chk1, Chk2 и Wee-1. Ингибиторы указанных киназ проходят в настоящее время клинические испытания.

Wee-1 представляет собой ядерную тирозинкиназу, которая замедляет вступление в митоз в контрольной точке G2/M путем катализа фосфорилирования cdc2/комплекс циклин В - киназа. Фосфорилирование происходит по остатку тирозина 15, приводит к инактивации cdc2/комплекс циклин В - киназа, в конечном счете препятствуя митозу. Функция Wee-1 тесно связана с функциями Chk1 и Chk2 благодаря их фосфорилированию и инактивации cdc25 по серину 216, а также описанной активации Wee-1 посредством Chk1 & 2 (Ashwell et al., 2012, DNA Repair in Cancer Therapy, DOI: 10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1).

Wee-1 располагается ниже семейства Chk и является ключевым компонентом сигнального каскада контрольной точки, поскольку препятствует вступлению клетки в митоз, если обнаружены повреждения.

Обычно назначаемые противораковые соединения вызывают повреждение ДНК; в том числе, антиметаболиты, соединения платины, ингибиторы топоизомеразы и алкилирующие агенты. Тем не менее, их эффективность ограничена вследствие чрезмерной токсичности, стойкости и отсутствия селективности по отношению к опухоли. Могли бы оказаться чрезвычайно полезными соединения, которые работают в сочетании с указанными агентами, избирательно предотвращая репарацию ДНК в опухолевых клетках. Ген-супрессор опухолей р53 обычно подвергается мутации в опухолевых клеточных линиях, поэтому введение ингибитора киназы Wee-1, который нейтрализует контрольную точку G2, может привести к повышению чувствительности ДНК к действию повреждающих агентов. Потенциальная возможность этого описана, и подавление активности Wee-1 достаточно для повышения чувствительности клеток HeLa к доксорубицину, благодаря блокированию G2. Напротив, в обычном эпителии молочной железы, который имеет полностью комплементный р53, удаление функции Wee-1 оказывает незначительное дополнительное воздействие, по сравнению с одним лишь доксорубицином (Wang et al., 2004, Cancer Biology and Therapy, 3(3), 305-313).

Сообщалось, что клеточные линии, укрывающие мутации в гене-супрессоре опухолей р53, обладают повышенной чувствительностью к повреждающим ДНК агентам при их совместном введении с низкомолекулярными ингибиторами Wee-1. Имеются сообщения об in vitro и in vivo эффективности низкомолекулярных ингибиторов в сочетании с гемцитабином, 5-фторурацилом, карбоплатином, цисплатином (Hirai et al., 2010, Cancer Biology & Therapy 9:7, 514-522), цитарабином (Tibes et al., 2012, Blood, 119(12), 2863-2872) и ингибиторами Src (Cozzi et al., 2012, Cell Cycle 11(5), 1-11). Об апоптотической эффективности отдельных агентов, независимо от статуса p53, сообщалось для линии клеток саркомы и полученных у пациентов образцов саркомы (Kreahling et al., 2012, Mol. Cancer Ther., 11(1), 174-182).

Как известно, облучение усиливает фосфорилирование остатков Tyr15 и Thr14 в cdc2, что приводит к радиорезистентному фенотипу. Подавление активности Wee-1 низкомолекулярными соединениями (Wang et al., 2004, Cancer Biology and Therapy 3(3), 305-313) приводит к снижению фосфорилирования и эффекта радиосенсибилизации, при этом указанный эффект более выражен в мутантных по р53 клеточных линиях.

Соединения, оказывающие ингибирующее воздействие на киназу, например, обладающие ингибирующим действием на киназу Wee-1, описаны в WO 2007/126122, US 2010/0063024, ЕР 2213673, WO 2008/133866 и US 2007/0254892.

WO 2010/067886, WO 2010/067888, US 2011/0135601, ЕР 2168966, WO 2005/090344, US 2009/0048277 и Bioorg. Med. Chem. Lett 2005, 15, 1931-1935 описывают различные соединения, такие как производные дигидропиримидопиримидина и пиридопиримидинона, оказывающие ингибирующее действие на киназы. В частности, указывается, что соединения, раскрытые в WO 2005/090344, проявляют активность в качестве ингибиторов протеинкиназы, в частности, в качестве ингибиторов семейства тирозинкиназ Src. Указывается, что соединения, описанные в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1931-1935, являются в 10-100 раз более действенными ингибиторами с-Src, чем Wee-1, и изменение заместителей в 6-фенильном цикле не существенно изменяет этот параметр. Указывается, что солюбилизирующие заместители за пределами 2-анилинового цикла во многих случаях увеличивают активность Wee-1, снижая указанное предпочтение приблизительно в 10 раз. Сообщается, что 5-алкилзамещенные аналоги, как правило, селективны по отношению к Wee-1, но за счет абсолютной эффективности.

В WO 2013/013031 описываются [4,5-d]пиримидин(6H)-оновые ингибиторы Wee-1 киназы, которые, как указывается, пригодны для ингибирования киназ, таких как Wee-1, и для использования в способах лечения таких заболеваний как рак. Соединения, раскрытые в WO 2013/013031, имеют атом азота в ‘3-позиции’ цикла по отношению к карбонильной группе.

В US 2013/0018045 описываются различные трициклические 2-сульфонамидные соединений, которые пригодны для ингибирования киназ, таких как Wee-1, и в способах лечения таких заболеваний как рак. Соединения, раскрытые US 2013/0018045, имеют сульфонамидную группу в ‘1-позиции’ цикла, а атомы в ‘3-позиции’ и '4-позиции’ составляют часть конденсированного арильного или гетероарильного цикла (A).

Одной целью настоящего изобретения является преодоление, по меньшей мере, некоторых недостатков предшествующего уровня техники с тем, чтобы найти им коммерчески пригодные альтернативы.

Кроме того, целью настоящего изобретения является получение соединения, обладающего лучшей селективностью по отношению к киназе Wee-1, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение соединения, обладающего лучшей стабильностью в микросомах человека, например, микросомах печени человека, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение соединения, обладающего повышенным или аналогичным ингибирующим действием на киназы, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение соединения, обладающего повышенной эффективностью, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение соединения, имеющего улучшенную эффективность и переносимость при введении в комбинации с другими способами лечения, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение соединения, обладающего лучшей переносимостью, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Сущность изобретения

В соответствии с первым аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где:

R¹ обозначает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу;

R² обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, цианогруппу или необязательно замещенную арильную, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклильную, амино или амидную группу;

R³ обозначает необязательно замещенную арильную, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклильную группу.

Каждый аспект или вариант осуществления настоящего изобретения, как указано в данном описании, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом(ами) или вариантом(ами), если явно не указано иное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные.

В соответствии со вторым аспектом, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его N-оксидное производное и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

В соответствии с третьим аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное или фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), для применения в терапии.

В соответствии с четвертым аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с пятым аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I) для применения при лечении или предупреждении онкологического заболевания.

В соответствии с шестым аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I) для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения онкологического заболевания.

В соответствии с седьмым аспектом, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения онкологического заболевания.

В соответствии с восьмым аспектом, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или предупреждения онкологического заболевания у пациента-человека или пациента-животного, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Другие предпочтительные варианты соединений по настоящему изобретению приведены в описании и, в частности, в примерах. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые по результатам испытаний обладают большей активностью. Соединения, проявляющие более высокую активность, более предпочтительны, по сравнению с теми, которые проявляют более низкую активность.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают лучшей селективностью по отношению к киназе Wee-1. В частности, соединения по настоящему изобретению, предпочтительно, селективны по отношению к членам семейства киназ Src, например, LCK (лимфоцит-специфичные белковые тирозинкиназы) и c-Src. Неожиданно оказалось, что соединения по настоящему изобретению показывают также бóльшую селективность, чем некоторые соединения, описанные в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1931-1935 (см примеры), и соединения, описанные в WO 2013/013031 и US 2013/0018045.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению также демонстрируют сниженное или сопоставимое ингибирование hERG, улучшенную стабильность в микросомах печени человека или обладают сниженной или сопоставимой CVS токсичностью, по сравнению с ингибиторами киназы, известными из предшествующего уровня техники.

Не желая связывать себя какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что соединения по настоящему изобретению обладают лучшей селективностью, по сравнению с другими нецелевыми киназами, по крайней мере, частично, вследствие положения карбонильной группы (C=O), как показано в формуле (I), т.е. карбонильной группы, соседствующей с атомом азота, к которому присоединен заместитель R¹.

Дальнейшие факторы, которые приводят в улучшенной селективности, по сравнению с другими нецелевыми киназами, а также к улучшенной активности по отношению к hERG, улучшенной стабильности в микросомах печени человека и сниженной CVS токсичности, включают структурное сходство между карбонильной группой (C=O), N-R¹ группой в ‘2-позиции’ цикла, С-Н в ‘3-позиции’ и группы С-R² в '4-позиции’.

Например, неожиданно было обнаружено, что типичные соединения по настоящему изобретению обладают пониженной ингибирующей способностью по отношению к hERG и CVS токсичностью, по сравнению с эквивалентными соединениями, раскрытыми в WO 2013/013031, которые имеют атом азота в ‘3-позиции’ цикла:

Пример 7 по настоящему изобретению Wee1/pCDC2 IC50 (нМ): 3,3/49,7 KSol (мкМ): 174 (среднее 157/190)hERG IC50 (мкМ): 5,8	Сравнительный пример (например, WO 2013/013031) Wee1/pCDC2 IC50 (нМ): 3,8/241 KSol (мкМ): 107 (среднее 133/80)hERG IC50 (мкМ): 0,6
Пример 18 по настоящему изобретению Wee1/pCDC2 IC50 (нМ): 2,7/49hERG IC50 (мкМ): >11 (4%@11 мкМ)	Сравнительный пример 2 (например, WO 2013/013031) Wee1/pCDC2 IC50 (нМ): 3,9/68hERG IC50 (мкМ): 4,9

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают улучшенным или сходным ингибирующим эффектом по отношению к киназам, по сравнению с известными соединениями или композициями. В частности, соединения по настоящему изобретению, предпочтительно, обладают лучшим или сходным ингибирующим эффектом по отношению к киназе Wee-1, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Соединения по настоящему изобретению, предпочтительно, обладают улучшенной стабильностью в микросомах человека, например, микросомах печени человека, и/или улучшенной переносимостью и/или сниженным ингибирующим действием по отношению к hERG и меньшей CVS токсичностью, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Подробное описание изобретения

Если в данном описании не указано иное, научные и технические термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значения, которые, как правило, понятны специалистам в данной области техники. Значение и объем охвата терминов должны быть ясными, однако в случае неясности, обусловленной лежащими вне данного документа обстоятельствами, приведенные в данном описании определения имеют приоритет перед любым приведенным в словарях или находящимся вне данного описания определением.

В данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения:

Термин "алкильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает насыщенный углеводородный заместитель с линейной или разветвленной цепью, как правило, содержащий от 1 до 15 атомов углерода, например, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Группа "С_n-алкил" относится к алифатической группе, содержащей n углеродных атомов. Например, C₁-C₁₀ алкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Присоединение алкильной группы осуществляется посредством атома углерода. Примеры подобных заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или неразветвленный), гексил (разветвленный или неразветвленный), гептил (разветвленный или неразветвленный), октил (разветвленный или неразветвленный), нонил (разветвленный или неразветвленный) и децил (разветвленный или неразветвленный).

Термин "алкенильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает углеводородный заместитель с линейной или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей и, как правило, от 2 до 15 атомов углерода; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры подобных заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "алкинильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает углеводородный заместитель с линейной или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей и обычно от 2 до 15 атомов углерода; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры подобных заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Термин "карбоциклильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает насыщенный циклический (т.е. "циклоалкил"), частично насыщенный циклический (т.е. "циклоалкенил") или полностью ненасыщенный (т.е. "арил") углеводородный заместитель, содержащий в цикле от 3 до 14 кольцевых атомов углерода ("кольцевые атомы" представляют собой атомы, связанные друг с другом с образованием цикла или циклов циклического заместителя). Карбоциклил может иметь структуру с единственным циклом (моноциклический карбоцикл) или полициклическую кольцевую структуру. Карбоциклил может иметь структуру с единственным циклом, который обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, более типично, от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично, от 5 до 6 атомов в цикле. Примеры подобных карбоциклилов с единственным циклом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. В качестве альтернативы, карбоциклил может быть полициклическими (например, может содержать более одного цикла). Примеры полициклических карбоциклилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В спироциклическом карбоциклиле один атом является общим для двух разных циклов. Примером спироциклического карбоциклила является спиропентанил. В мостиковом карбоциклиле циклы связаны, по крайней мере, двумя общими несмежными атомами. Примеры мостиковых карбоциклилов включают бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и адамантанил. В карбоциклической системе с конденсированными циклами, два или несколько циклов могут быть конденсированы друг с другом таким образом, что два цикла имеют одну общую связь. Примеры карбоциклилов с двумя или тремя конденсированными циклами включают нафталинил, тетрагидронафталинил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

Термин "циклоалкильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 атомов углерода в цикле. Циклоалкил может иметь один углеродный цикл, который обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и более типично от 3 до 6 кольцевых атомов. Должно быть понятно, что присоединение циклоалкильной группы осуществляется посредством кольцевого атома циклоалкильной группы. Примеры циклоалкилов с одним циклом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В качестве альтернативы, циклоалкил может быть полициклическим или содержать больше, чем один цикл. Примеры полициклических циклоалкилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы.

Термин "арильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает ароматический карбоцикл, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода или от 3 до 8, от 3 до 6 или от 5 до 6 кольцевых атомов углерода. Арил может быть моноциклическим или полициклическим (т.е. может иметь больше одного цикла). В случае полициклических ароматических циклов лишь один цикл полициклической системе должен быть ненасыщенным, в то время как остальные циклы могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Присоединение арильной группе осуществляется посредством атома углерода, содержащегося в цикле. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, акридинил, тиенил, инденил, инданил и тетрагидронафтил.

Термин "гетероциклильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает насыщенную (т.е. "гетероциклоалкил"), частично насыщенную (т.е. "гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенную (т.е. "гетероарил") циклическую структуру, содержащую в общей сложности от 3 до 14 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (например, атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероциклильная группа может, например, содержать один, два, три, четыре или пять гетероатомов. Присоединение гетероциклильной группы может осуществляться либо посредством атома углерода и/или посредством одного или нескольких гетероатомов, которые содержатся в цикле. Гетероциклил может представлять собой циклическую структуру с единственным циклом (моноциклическую структуру) или полициклическую структуру.

Гетероциклильная группа может иметь единственный цикл, который обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклилов с одним циклом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил, оксатриазолил (в том числе 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (в том числе 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил), оксатиазинил (в том числе 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,2,4-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.

В качестве альтернативы, гетероциклильная группа может быть полициклической (например, может содержать более одного цикла). Примеры полициклических гетероциклильных групп включают мостиковые, конденсированные и спироциклические гетероциклические группы. В спироциклической гетероциклильной группе один атом является общим для двух разных циклов. В мостиковой гетероциклильной группе циклы связаны, по крайней мере, двумя общими несмежными атомами. В гетероциклильной группе с конденсированным циклом два или несколько циклов могут быть конденсированы друг с другом таким образом, что два цикла имеют одну общую связь. Примеры гетероциклильных групп с конденсированным циклом, имеющих два или три цикла, включают индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил или пиридо[4,3-b]пиридинил) и птеридинил). Другие примеры гетероциклильных групп с конденсированным циклом включают бензо-конденсированные гетероциклильные группы, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (в том числе хроманил или изохроманил), бензоксазинил (в том числе 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).

Термин "гетероциклоалкильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает насыщенный гетероциклил.

Термин "гетероарильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) означает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может иметь единственный цикл, или 2, или 3 конденсированных цикла. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные циклические заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; 5-членные циклические заместители, такие как имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные циклические заместители, такие как бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил, и антралинил; и 6/6-членные конденсированные циклы, такие как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил.

Термин "азотсодержащая гетероциклильная группа" относится к моноциклической или бициклической гетероциклильной группе, содержащей, по крайней мере, один атом азота, в которой каждый цикл содержит от 3 до 7 кольцевых атомов и необязательно содержит, помимо атома азота, ноль, или один, или два, или больше одинаковых или различных гетероатомов, но предпочтительно ноль или один гетероатом, выбранный из группы, которая включает атом кислорода, атом азота и атом серы; и гетероциклильная группа может быть насыщенной (т.е. представлять собой "гетероциклоалкил"), частично насыщенной (т.е. представлять собой "гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенной (т.е. представлять собой "гетероарил"). Бициклическая гетероциклильная группа может иметь спироструктуру, в которой два цикла делят между собой один и тот же кольцевой атом, или может иметь бициклоструктуру, в которой циклы имеют два или больше общих кольцевых атомов. Примеры азотсодержащей гетероциклильной группы включают, например, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, оксадиазолильную группу, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, 1,2,4-триазинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензизотиазолильную группу, индазолильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, фталазинильную группу, нафтиридинильную группу, хиноксалинильную группу, хиназолинильную группу, циннолинильную группу, птеридинильную группу, пиридо[3,2-b]пиридильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, дигидро-1,2,4-триазолильную группу, дигидро-1,2,4-оксадиазолильную группу, дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, дигидро-1,2,4-тиадиазолильную группу, дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазолильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, дигидропиридильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 2,6-диазаспиро[3.5]нонильную группу, 2,7-диазаспиро[3.5]нонильную группу, 2,7-диазаспиро[4.5]децильную группу или 2,7-диазабицикло[3.3.0]октильную группу, 3,6-диазабицикло[3.3.0]октильную группу.

Азотсодержащая гетероциклильная группа необязательно может быть замещена ("замещенная азотсодержащая гетероциклильная группа") одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными.

Термин "аминогруппа" относится к группе -NH₂. Аминогруппа может быть необязательно замещена ("замещенная аминогруппа") одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместителями в аминогруппе могут быть, однако этим не ограничиваясь, алкильная, алкенильная, арильная, алканоильная и/или гетероциклильная группа.

Термин "амидная группа" относится к группе -C(=O)-NR-. Присоединение может осуществляться посредством атома углерода и/или атома азота. Например, амидная группа может быть присоединена в качестве заместителя только через атом углерода, и в этом случае две группы R присоединены к атому азота (-C(=O)-NR₂). Амидная группа может быть присоединена только по атому азота, и в этом случае одна группа R присоединена к атому углерода (-NR-C(=O)R).

Термин "алкокси группа" относится к группе алкил-O. Алкокси группа может относиться к линейной, разветвленной или циклической, насыщенной или ненасыщенной оксо-углеводородной цепи, в том числе, например, к метоксилу, этоксилу, пропоксилу, изопропоксилу, бутоксилу, трет-бутоксилу и пентоксилу. Алкокси группа необязательно может быть замещена ("замещенная алкокси группа") одним или несколькими заместителями алкокси группы.

Термин "гидроксил" относится к группе -ОН.

Термин "алканоильная группа" (например, ацильная группа) относится к группе органической кислоты, в которой -ОН карбоксильной группы замещен другим заместителем. Таким образом, алканоильную группу можно представить формулой RC(=O)-, где R включает, однако этим не ограничиваясь, алкильную, аралкильную или арильную группу, которая, в свою очередь, может быть замещена одним или несколькими заместителями. Примеры алканоильных групп включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу и пивалоильную группу.

Термин "сульфонильная группа" относится к группе сульфоновой кислоты, в которой -ОН сульфонильной группы замещен другим заместителем. Например, заместителем может быть алкильная группа ("алкилсульфонильная группа"). Алкилсульфонильную группу можно представить формулой RS(O)₂-, где R обозначает алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями. Примеры алкилсульфонильных групп включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, пентилсульфонильную группу, изопентилсульфонильную группу, гексилсульфонильную группу и изогексилсульфонильную группу.

Термин "сульфинильная группа" относится к двухвалентной группе -S(=O).

Термин "оксо группа" относится к группе (=O), т.е. атом кислорода заместителя присоединен к другому атому посредством двойной связи.

Термин "галогенсодержащая группа" относится к группе, выбранной из атома хлора, атома фтора, атома брома и атома иода.

Алкил-, алкенил-, алкинил-, амино-, амидо-, карбоциклил- (в том числе циклоалкил, циклоалкенил и арил), гетероциклил- (в том числе гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил), сульфонил-, сульфинил- и азотсодержащая гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместитель может быть присоединен через атом углерода и/или гетероатом в алкил-, алкенил-, алкинил-, амино-, амидо-, карбоциклил-, гетероциклил- или азотсодержащей гетероциклильной группе. Термин "заместитель" (или "радикал") включает, однако этим не ограничиваясь, алкил, замещенный алкил, аралкил, замещенный аралкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, атом галогена, циано, амино, амидо, алкиламино, ариламино, карбоциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, нитро, тио, алканоил, гидроксил, арилоксил, алкоксил, алкилтио, арилтио, аралкилоксил, аралкилтио, карбоксил, алкоксикарбонил, оксо, алкилсульфонил и арилсульфонил. Если группа, например, алкильная группа, "необязательно замещена", то следует понимать, что указанная группа имеет один или несколько присоединенных заместителей (замещена) или не имеет никаких присоединенных заместителей (не замещена).

Для полноты, следует также отметить, что некоторые химические формулы, используемые в данном описании, определяют делокализованные системы. Это определение известно в данной области как определение ароматичности и может указывать на наличие, например, моно-, ди- или трициклической системы, которая содержит (4n+2) электронов, где n является целым числом. Другими словами, эти системы могут отображать ароматичность по Хюккелю.

В соответствии с любым из аспектов, соединения по настоящему изобретению могут обладать некоторыми стереохимическими особенностями. Например, соединения могут иметь хиральные центры и/или плоскости и/или оси симметрии. Таким образом, указанные соединения могут быть получены в виде отдельных стереоизомеров, отдельных диастереомеров, смесей стереоизомеров или в виде рацемических смесей. Стереоизомеры известны из данной области техники как молекулы, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но различаются пространственной ориентацией своих атомов и/или групп.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут обладать таутомерией. Следует понимать, что каждая таутомерная форма входит в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде пролекарства. Пролекарства трансформируются, как правило, в условиях in vivo из одной формы в активные формы препаратов, приведенных в данном описании. Например, пролекарство может быть образовано путем защиты группы -NH, к которой присоединен заместитель R³ со способной гидролизоваться группой, которая дает -NH при гидролизе.

В качестве альтернативы или дополнительно, любая группа -NH в соединении может быть защищена в виде физиологически гидролизуемого амида.

Кроме того, следует понимать, что элементы, указанные в данном описании, могут представлять собой обычный изотоп или быть изотопом, отличным от обычного изотопа. Например, атом водорода может представлять собой ¹H, ²H (дейтерий) или ³H (тритий).

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде их фармацевтически приемлемых солей или сокристаллов. Например, могут быть получены соединения, имеющие протонированные аминогруппы.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к ионным соединениям, образованным добавлением кислоты к основанию. Указанный термин относится к таким солям, которые считаются в данной области техники пригодными для использования в контакте с пациентом, например, в условиях in vivo, и фармацевтически приемлемые соли, как правило, выбираются благодаря их нетоксичным и не раздражающим свойствам.