Композиции и способы повышения растворимости ребаудиозида м

Композиции и способы повышения растворимости ребаудиозида м

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет в соответствии с §119 Патентного закона США раздела 35 на основании предварительной заявки на патент США №61/845817, поданной 12 июля 2003 года, и не предварительной заявки США на патент №14/046514, поданной 4 октября 2013 года. Содержание вышеупомянутых приоритетных документов тем самым полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к композициям, содержащим ребаудиозид М и ребаудиозид D с улучшенной водной растворимостью, а также к способам их получения. Композиции, представленные в данном документе, демонстрируют улучшенную водную растворимость по сравнению с известными формами и композициями. Настоящее изобретение относится также к подслащенным композициям, например напиткам, содержащим композиции с улучшенной растворимостью в воде, и помимо этого к способам получения таких подслащенных композиций.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Стевия является общераспространенным названием для Stevia rebaudiana (Бертони), многолетнего кустарника семейства Asteracae (сложноцветные), происходящего из Бразилии и Парагвая. Листья стевии, водный экстракт из этих листьев и очищенные стевиогликозиды, выделенные из стевии, были разработаны в качестве желаемых подсластителей, поскольку они являются как некалорийными, так и имеют естественное происхождение. Стевиогликозиды, выделенные из Stevia rebaudiana, включают стевиозид, ребаудиозид А, ребаудиозид С, дулькозид А, рубузозид, стевиолбиозид, ребаудиозид В, ребаудиозид D и ребаудиозид F.

Совсем недавно ребаудиозид M (также называемый как ребаудиозид X) (13-[(2-O-β-D-глюкопиранозил-3-O-β-D-глюкопиранозил-β-D-глюкопиранозил)окси]энт каур-16-ен-19-овой кислоты-[(2-O-β-D-глюкопиранозил-3-O-β-D-глюкопиранозил-β-D-глюкопиранозил) сложный эфир] был выделен из Stevia rebaudiana и характеризуется формулой:

Ребаудиозид М присутствует в незначительных количествах в Stevia rebaudiana, приблизительно 0,05%-0,5% по весу.

Концентрация по меньшей мере 0,3% (%вес./вес.) является применимой в составах сиропов и напитков. Однако кристаллический ребаудиозид М характеризуется низкой водной растворимостью и характеристиками растворимости в составах напитков. Например, некоторые кристаллические композиции, содержащие приблизительно 75-90% ребаудиозида М и приблизительно 25-10% ребаудиозида D по весу, не могут быть растворены при концентрации выше 0,1-0,15% (%вес./вес.) при комнатной температуре. Соответствующая аморфная композиция имеет высокую эффективную водную растворимость. Тем не менее, остается потребность в дополнительных композициях, содержащих ребаудиозид М, которые обладают улучшенной водной растворимостью. В частности, существует потребность в композициях, содержащих ребаудиозид М, которые обладают улучшенной водной растворимостью на протяжении длительных промежутков времени, и в способах получения таких композиций.

Сущность настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает неупорядоченную кристаллическую композицию, содержащую ребаудиозид М и ребаудиозид D. Относительные количества ребаудиозида М и ребаудиозида D в композиции могут составлять от приблизительно 50% до приблизительно 99% и от приблизительно 50% до приблизительно 1%, соответственно. В конкретном варианте осуществления ребаудиозид M присутствует от приблизительно 75% до приблизительно 90% по весу, и ребаудиозид D присутствует от приблизительно 5% до приблизительно 25% по весу в стевиол-гликозидной смеси.

Неупорядоченная кристаллическая композиция проявляет улучшенную водную растворимость по сравнению с кристаллическими формами данной композиции. В одном варианте осуществления неупорядоченная кристаллическая композиция имеет растворимость в воде приблизительно 0,3% (вес./вес.) или более. В другом варианте осуществления неупорядоченная кристаллическая композиция остается растворимой в течение более чем приблизительно 5 часов при растворении в воде в концентрации приблизительно 0,3%-0,5%. В еще одном варианте осуществления неупорядоченная кристаллическая композиция остается растворенной в воде при концентрации от приблизительно 0,3%-0,4% в течение 1 дня или дольше.

Настоящее изобретение также относится к способам получения неупорядоченных кристаллических композиций с улучшенной водной растворимостью путем нагревания смеси ребаудиозида M, ребаудиозида D и растворителя, выдерживания смеси при повышенной температуре в течение определенного периода времени для обеспечения концентрированного раствора и последующего удаления растворителя из концентрированного раствора. Необязательно температура концентрированного раствора может быть уменьшена перед удалением растворителя.

В одном варианте осуществления ребаудиозид M и ребаудиозид D сочетают с растворителем в соотношении приблизительно 1:1 до приблизительно 1:30. Растворитель может быть удален способами, включающими без ограничения сушку распылением, вращательное испарение, лиофилизацию, сушку на лотке, испарение через полупроницаемую мембрану, осмос, обратный, осмос, жидкостное экстрагирование, абсорбцию и адсорбцию. В предпочтительном варианте осуществления растворитель удаляют путем сушки распылением.

Композиции, полученные с помощью этого способа, представляют собой неупорядоченный кристаллический материал или содержат его.

Настоящее изобретение также относится к высушенным распылением композициям с улучшенной растворимостью в воде, содержащим ребаудиозид М, ребаудиозид D и вещество, выбранное из стевиол-гликозидной смеси, ребаудиозида B, NSF-02 (гликозилированных стевиол-гликозидов) и их комбинации. Относительные количества ребаудиозида M и ребаудиозида D в композиции могут варьировать от приблизительно 50% до приблизительно 99% и от приблизительно 50% до приблизительно 1%, соответственно. В конкретном варианте осуществления ребаудиозид М присутствует от приблизительно 75% до приблизительно 90% по весу, и ребаудиозид D присутствует приблизительно от 5% до приблизительно 25% по весу в стевиол-гликозидной смеси.

В одном варианте осуществления вещество представляет собой стевиол-гликозидную смесь. Весовое отношение ребаудиозида М и ребаудиозида D к стевиол-гликозидной смеси может составлять от приблизительно 20:1 до приблизительно 5:1. В более конкретном варианте осуществления стевиол-гликозидная смесь представляет собой SG95RA50. Весовое отношение ребаудиозида М и ребаудиозида D к SG95RA50 может составлять от приблизительно 20:1 до приблизительно 5:1.

В еще одном варианте осуществления вещество представляет собой очищенный ребаудиозид В. Весовое отношение ребаудиозида М и ребаудиозида D к ребаудиозиду В может составлять от приблизительно 20:1 до приблизительно 5:1.

В другом варианте осуществления вещество представляет собой NSF-02. Весовое отношение ребаудиозида М и ребаудиозида D к NSF-02 варьирует в диапазоне от приблизительно 20:1 до приблизительно 5:1.

Высушенные распылением композиции проявляют улучшенную водную растворимость по сравнению с соответствующей композицией, которая не является высушенной распылением. В одном варианте осуществления высушенная распылением композиция имеет растворимость в воде, составляющую приблизительно 0,3% (вес./вес.) или более. В другом варианте осуществления высушенная распылением композиция остается растворимой в течение приблизительно 1 часа или дольше при растворении в воде при концентрации 0,3%. В еще одном варианте осуществления высушенная распылением композиция остается растворенной в воде при концентрации 0,3% в течение приблизительно 1 дня или дольше.

Настоящее изобретение также относится к способам получения высушенных распылением композиций с улучшенной водной растворимостью, включающих нагревание смеси, содержащей растворитель, ребаудиозид М, ребаудиозид D и вещество, выбранное из стевиол-гликозидной смеси, ребаудиозида B, NSF-02 или их комбинации; выдерживание смеси при температуре в течение периода времени для обеспечения концентрированного раствора; а также сушку распылением концентрированного раствора с обеспечением высушенной распылением композиции с улучшенной водной растворимостью.

В одном варианте осуществления ребаудиозид М, ребаудиозид D и стевиол-гликозидная смесь и/или ребаудиозид B, и/или NSF-02 могут быть объединены с растворителем в соотношении от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:30. В другом варианте осуществления смесь нагревают и выдерживают при температуре приблизительно 100°C. В еще одном варианте осуществления концентрированный раствор является высушенным распылением с помощью лабораторной распылительной сушилки, эксплуатируемой при температуре на входе 120-160°C и температуре на выходе 40-100°.

Настоящее изобретение также относится к композициям с улучшенной водной растворимостью, содержащим ребаудиозид М, ребаудиозид D и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, полимер, сапонин, углевод, полиол, консервант или их комбинацию, где водная растворимость указанной композиции улучшена и/или осаждение замедлено по сравнению с соответствующей композицией при отсутствии указанного по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, полимера, сапонина, углеводов, полиола, консерванта или их комбинации. Относительные количества ребаудиозида М и ребаудиозида D в композиции могут варьировать от приблизительно 50% до приблизительно 99% и от приблизительно 50% до приблизительно 1%, соответственно. В конкретном варианте осуществления ребаудиозид М присутствует от приблизительно 75% до приблизительно 90% по весу, и ребаудиозид D присутствует приблизительно от 5% до приблизительно 25% по весу в стевиол-гликозидной смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанные композиции получают путем сушки распылением.

Композиции по настоящему изобретению (в дальнейшем именуемые как "композиции с ребаудиозидом М") могут включать также дополнительные подсластители, функциональные ингредиенты и/или добавки.

Также предусмотрены подслащенные композиции, содержащие композицию с ребаудиозидом М по настоящему изобретению и подсластительную композицию. Подходящие подсластительные композиции включают фармацевтические композиции, съедобные гелевые смеси и композиции, зубные композиции, продукты питания, кондитерские изделия, приправы, жевательную резинку, зерновые композиции, хлебобулочные изделия, молочные продукты, столовые подсластительные композиции, напитки и питьевые продукты.

В конкретном варианте осуществления предусмотрен напиток, содержащий композицию с ребаудиозидом М по настоящему изобретению.

Кроме того, представлены способы улучшения водной растворимости и/или замедления осаждения в растворе, содержащем ребаудиозид М. В одном варианте осуществления перенасыщенная композиция с ребаудиозидом М может быть получена путем нагревания смеси композиции ребаудиозида М и воды с последующим охлаждением этой смеси.

Краткое описание графических материалов

ФИГ. 1: иллюстрирует ¹³C ЯМР спектр ребаудиозида М (150 МГц, C₅D₅N).

ФИГ. 2: иллюстрирует ¹H ЯМР спектр ребаудиозида М (600 МГц, C₅D₅N).

ФИГ. 3: иллюстрирует ¹H-¹H COSY спектр ребаудиозида М (600 МГц, C₅D₅N).

ФИГ. 4: иллюстрирует HMBC спектр ребаудиозида М (600 МГц, C₅D₅N).

ФИГ. 5: иллюстрирует рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) материала, полученного в примере 3. Данные XRPD получали с использованием излучения Cu-Kα (длина волны, используемая для расчета d-расстояний, составляла средневзвешенные длины волн Cu-Kα1 и Си-Kα2).

ФИГ. 6: иллюстрирует термограмму модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) материала, полученного в примере 3.

ФИГ. 7: иллюстрирует изотерму динамической сорбции/десорбции паров материала, полученного в примере 3.

Подробное описание настоящего изобретения

I. Неупорядоченные кристаллические композиции

Настоящее изобретение в целом относится к композициям с ребаудиозидом М с улучшенной водной растворимостью и способам их получения.

В одном варианте осуществления композиция с ребаудиозидом М является неупорядоченной кристаллической композицией, содержащей кристаллический ребаудиозид М и ребаудиозид D, или содержит ее.

В описанных в данном документе композициях ребаудиозид М и ребаудиозид D могут быть обеспечены независимо, т.е. в виде очищенных веществ или вместе, например, как часть той же стевиол-гликозидной смеси.

И ребаудиозид М, и ребаудиозид D могут быть определены количественно по их относительной доле в общей массе смеси стевиол-гликозидов. Содержание в процентах по весу ребаудиозида М в смеси стевиол-гликозидов может варьировать от приблизительно 50% до приблизительно 99%, как, например, от приблизительно 50% до приблизительно 99%, от приблизительно 60% до приблизительно 99%, от приблизительно 70% до приблизительно 99%, от приблизительно 75% до приблизительно 99%, от приблизительно 80% до приблизительно 99% или от приблизительно 85% до приблизительно 99%. В предпочтительном варианте осуществления содержание в процентах по весу ребаудиозида М в смеси стевиол-гликозидов составляет от приблизительно 75% до приблизительно 90%. В более конкретном варианте осуществления содержание в процентах по весу ребаудиозида М в смеси стевиол-гликозидов составляет от приблизительно 80% до приблизительно 85%.

Содержание в процентах по весу ребаудиозида D в смеси стевиол-гликозидов может варьировать от приблизительно 50% до приблизительно 1%, как, например, от приблизительно 40% до приблизительно 1%, от приблизительно 30% до приблизительно 1%, от приблизительно 25% до приблизительно 1%, от приблизительно 20% до приблизительно 1% или от приблизительно 15% до приблизительно 1%. В предпочтительном варианте осуществления содержание в процентах по весу ребаудиозида D в смеси стевиол-гликозидов составляет от приблизительно 25% до приблизительно 5%. В более конкретном варианте содержание в процентах по весу ребаудиозида D в смеси стевиол-гликозидов составляет от приблизительно 10% до приблизительно 15%.

Остальная часть композиции составлена из других (т.е. не ребаудиозида М и ребаудиозида D) стевиол-гликозидов. Соответственно, необязательно, чтобы содержание в процентах ребаудиозида М и ребаудиозида D при добавлении было равным 100%.

В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит ребаудиозид М и ребаудиозид D, где ребаудиозид М составляет от приблизительно 75% до приблизительно 90% по весу, и ребаудиозид D составляет от приблизительно 5% до приблизительно 25% по весу в стевиол-гликозидной смеси.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит ребаудиозид М и ребаудиозид D, где ребаудиозида М составляет от приблизительно 80% до приблизительно 85% по весу, и ребаудиозида D составляет от приблизительно 10% до приблизительно 15% по весу в стевиол-гликозидной смеси.

В более конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит ребаудиозид М и ребаудиозид D, где ребаудиозид М составляет приблизительно 84% по весу, и ребаудиозид D составляет приблизительно 12% по весу в стевиол-гликозидной смеси.

В контексте данного документа "неупорядоченный кристаллический" относится к материалу, который имеет дальний порядок и кристаллическую структуру, в отличие от материала в полностью аморфном состоянии, но не обладает всеми характеристиками типичных материалов, которые находятся в полностью кристаллическом состоянии. Например, неупорядоченный кристаллический материал может быть способным к двойному лучепреломлению (с указанием его кристалличности), однако отсутствуют множественные острые пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме (как это характерно для кристаллических материалов).

В контексте данного документа "аморфный" относится к состоянию, при котором в материале отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне. Как правило, такие материалы не дают характерные рентгеновские дифрактограммы, а скорее обнаруживают ореолы. В противоположность этому, кристаллический материал имеет правильную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную рентгеновскую дифрактограмму с определенными пиками. Среди прочих методик, наличие аморфного вещества может быть подтверждено наблюдением за отсутствием двулучепреломления при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

Неупорядоченный кристаллический материал может представлять собой мезофазный материал или содержать его. Мезофаза представляет собой состояние материи между жидкой и кристаллической фазами, характеризующееся частичной или полной утратой позиционного порядка в кристаллических твердых телах, с сохранением ориентационного порядка составных молекул. Мезофазы являются анизотропными и характеризуется двойным лучепреломлением, которое отсутствует в аморфных, твердых веществах или изотропных жидкостях, но присутствует почти во всех кристаллических твердых телах. Примерные типы мезофаз включают без ограничения нематические, смектические и столбчатые.

Для специалиста в данной области техники может оказаться затруднительным установить с помощью рентгеновской дифрактограммы, является ли материал полностью аморфным. Часто незначительные пики, указывающие на некоторую степень кристалличности, могут присутствовать, однако они скрыты в шуме рентгеновской дифрактограммы. Такие рентгенограммы соответствуют образцу, который является неупорядоченным. Например, материал, который является рентгеноаморфным для специалиста в данной области техники и показывает двойное лучепреломление, может быть обозначен неупорядоченным кристаллическим материалом. "Рентгеноаморфный" в контексте данного документа охватывает и четко определенный рентгеноаморфный материал, и материал, который является в основном рентгеноаморфным, однако имеет незначительные пики, которые не являются ни характерными, ни острыми. Рентгеноаморфные материалы проявляют рентгеновскую дифрактограмму, отличающуюся широкими гало и отсутствием характерных острых пиков (свойство кристалличности).

Соответственно, в одном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная композиция, содержащая кристаллический ребаудиозид М и ребаудиозид D.

В одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В другом варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В другом варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 7% до приблизительно 9% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 2% до приблизительно 8% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В еще одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 3% до приблизительно 6% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды в приблизительно 5% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 2% до приблизительно 8% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В еще одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 3% до приблизительно 6% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 84% ребаудиозида М до приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды в приблизительно 5% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 2% до приблизительно 8% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В другом варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 3% до приблизительно 6% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 84% ребаудиозида М до приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит приблизительно 8% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды в приблизительно 5% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В одном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В другом варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В одном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В еще одном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит приблизительно 8% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В одном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 2% до приблизительно 8% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В другом варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 3% до приблизительно 6% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и демонстрирует снижение веса за счет потери воды в приблизительно 5% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В еще одном варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 2% до приблизительно 8% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В другом варианте осуществления предусмотрена композиция, содержащая от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, которая является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 3% до приблизительно 6% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В более конкретном варианте осуществления предусмотрена неупорядоченная кристаллическая композиция, содержащая приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, которая проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит приблизительно 8% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды в приблизительно 5% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

Материал, представляющийся рентгеноаморфным специалисту в данной области, и показывающий двойное лучепреломление, может содержать некоторое количество неупорядоченного кристаллического материала. Например, материал, который является рентгеноаморфным и показывает двойное лучепреломление, может представлять собой смесь аморфного материала и неупорядоченного кристаллического материала. Соответственно, в одном варианте осуществления композиция содержит смесь из (i) аморфной композиции, содержащей ребаудиозид М и ребаудиозид D, и (ii) неупорядоченной композиции, содержащей кристаллический ребаудиозид М и ребаудиозид D. В конкретном варианте осуществления композиция, содержащая от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете. В более конкретном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете. В дополнительном конкретном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной и проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете.

В одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит от приблизительно 5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В более конкретном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 84% ребаудиозида М до приблизительно 12% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете и содержит приблизительно 8% воды при анализе по Карлу Фишеру.

В одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 75% до приблизительно 90% ребаудиозида М и от приблизительно 5% до приблизительно 25% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 2% до приблизительно 8% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 80% до приблизительно 85% ребаудиозида М и от приблизительно 10% до приблизительно 15% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 10% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды от приблизительно 3% до приблизительно 6% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В более конкретном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 84% ребаудиозида М и приблизительно 12% ребаудиозида D, является рентгеноаморфной, проявляет двойное лучепреломление при анализе с помощью микроскопии в поляризованном свете, содержит приблизительно 8% воды при анализе по Карлу Фишеру и демонстрирует снижение веса за счет потери воды в приблизительно 5% после уравновешивания при 5% относительной влажности.

В еще одном варианте осуществления предусмотрена аморфная композиция, содержащая кристаллический ребаудиозид М и ребаудиозид D. Аморфные материалы могут отличаться рядом способов, известных специалистам в данной области, как отмечалось выше.

Композиции по настоящему изобретению проявляют улучшенную водную растворимость. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет растворимость в воде приблизительно 0,3% (вес./вес.) или выше, как, например, от приблизительно 0,3% до приблизительно 5%. В более конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению имеет растворимость в воде от приблизительно 0,3% до приблизительно 4%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 2% или от приблизительно 0,3% до приблизительно 1%. Композиция по настоящему изобретению может иметь растворимость в воде приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1,0%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,4%, приблизительно 1,5%, приблизительно 1,6%, приблизительно 1,7%, приблизительно 1,8%, приблизительно 1,9% или приблизительно 2,0%.

В данной области существует ряд методик для определения водной растворимости. В одном из таких способов растворимость может быть определена с помощью добавления растворителя способом, в котором взвешенный образец обрабатывают аликвотами водного растворителя. Между добавлениями смесь обычно перемешивают вихревым способом и/или ультразвуком, чтобы облегчить растворение. Полное растворение испытуемого материала определяют путем визуального осмотра. Растворимость рассчитывают с учетом общего количества растворителя, используемого для обеспечения полного растворения.

Еще один способ определения растворимости предста